Queratopatías metabólicas: revisión
Autora principal: María José Vicente Altabás
Vol. XIX; nº 16; 623
Metabolic keratopathies: revision
Fecha de recepción: 07/07/2024
Fecha de aceptación: 19/08/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 623
AUTORES:
María José Vicente Altabás1,*, Silvia Crespo Aznárez2, Vanesa Alonso Ventura1, María Amparo Vicente Altabás3
1 Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza)
2 Hospital Reina Sofía (Tudela)
3Hospital de Alcañiz (Alcañiz)
RESUMEN:
Las queratopatías metabólicas son manifestaciones corneales de alteraciones metabólicas sistémicas. Existe un defecto enzimático en una vía metabólica que condiciona la producción y acúmulo de metabolitos tóxicos en determinados tejidos. Entre las principales manifestaciones corneales de la diabetes mellitus encontramos la presencia de queratitis puntiforme por ojo seco. Además estos pacientes tienen mayor tendencia a erosiones y úlceras corneales ante mínimos traumatismos e incluso espontáneamente. En cuanto a la enfermedad de Fabry, la manifestación más precoz observable es la queratopatía, que consiste en presencia de córnea verticillata. También son muy típicas las cataratas subcapsulares posteriores, tortuosidad vascular, lingangiectasias y microaneurismas en conjuntiva y retina. Como principal manifestación de las hiperlipoproteinemias vamos a encontrar el arco corneal, que está constituido por depósitos de colesterol y fosfolípidos entre las membranas de Bowman y Descemet, y cuya presencia en gente joven se relaciona con hipercolesterolemia. En relación a patologías por alteración en el metabolismo de los aminoácidos destacamos la cistinosis, en la que el acúmulo de cristales de cistina tiene lugar primero en epitelio, para después progresar hacia endotelio, afectando a todo el espesor corneal. En la hipercalcemia la manifestación más reseñable es la queratopatía en banda.
PALABRAS CLAVE: queratopatía metabólica, córnea, diabetes mellitus, hiperlipoproteinemia
ABSTRACT:
Metabolic keratopathies are corneal manifestations of systemic metabolic alterations. There is an enzymatic defect in a metabolic pathway that conditions the production and accumulation of toxic metabolites in certain tissues. Among the main corneal manifestations of diabetes mellitus we find the presence of punctate keratitis due to dry eye. Furthermore, these patients have a greater tendency to develop corneal erosions and ulcers with minimal trauma and even spontaneously. Regarding Fabry disease, the earliest observable manifestation is keratopathy, which consists of the presence of verticillata cornea. Posterior subcapsular cataracts, vascular tortuosity, lingangiectasias and microaneurysms in the conjunctiva and retina are also very typical. The main manifestation of hyperlipoproteinemia is the corneal arch, which is made up of deposits of cholesterol and phospholipids between Bowman’s and Descemet’s membranes, and whose presence in young people is related to hypercholesterolemia. In relation to pathologies due to alterations in the metabolism of amino acids, we highlight cystinosis, in which the accumulation of cystine crystals first takes place in the epithelium, and then progresses towards the endothelium, affecting the entire corneal thickness. In hypercalcemia the most notable manifestation is band keratopathy.
KEYWORDS: metabolic keratopathy, cornea, diabetes mellitus, hyperlipoproteinemia
DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
QUERATOPATÍAS METABÓLICAS: REVISIÓN
Las queratopatías metabólicas son manifestaciones corneales de alteraciones metabólicas sistémicas.
La mayor parte de estas patologías son de etiología genética y sobre todo se heredan con carácter autosómico recesivo. De forma genérica, podríamos considerar que genéticamente existe un defecto enzimático en una vía metabólica que condiciona la producción y acúmulo de metabolitos tóxicos en determinados tejidos. En este caso vamos a analizar las consecuencias de esos metabolitos a nivel corneal.
Comentaremos solamente las enfermedades más importantes dentro de cada grupo de alteraciones metabólicas. En el caso de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, vamos a incidir en la diabetes. En cuanto al metabolismo lipídico, la enfermedad de fabry y la hiperlipidemia. Dentro de las alteraciones proteicas (de aminoácidos), la cistinosis. Respecto a las alteraciones de nucleótidos, la gota, y en relación a alteraciones en metabolismo mineral, la enfermedad de Wilson y la hipercalcema.
La diabetes mellitus (DM) representa la alteración más frecuente en el metabolismo de los carbohidratos. Actualmente hay unos 450 millones de personas que la padecen, y se estima que para 2045 sean casi 700 millones1.
En la DM tipo 1 existe un déficit en la producción de insulina, y en la DM tipo 2 existe una resistencia de los tejidos a su acción. De cualquier modo, el desenlace final es un estado de hiperglucemia, y ésta va a ser la responsable de los daños generados en diferentes órganos entre los que se encuentra el ojo.
La DM produce alteraciones corneales tanto a nivel funcional como estructural. En torno a un 50% de los pacientes que la sufren tienen queratopatía diabética1.
Entre las principales manifestaciones encontramos la presencia de queratitis puntiforme por ojo seco. Además estos pacientes tienen mayor tendencia a erosiones y úlceras corneales ante mínimos traumatismos e incluso espontáneamente. La resolución también es más lenta, y se postula que este retraso en la reepitelización se debe a una adhesión anormal del epitelio a la membrana basal. Así mismo, tienen mayor propensión a infecciones, neovascularización y leucomas, afectando a la visión. Estos pacientes suelen presentar grosores corneales aumentados entre otros motivos por edema estromal debido a la disfunción epitelial y endotelial2.
Por otro lado, sabemos que la córnea está ricamente inervada y que la sensibilidad corneal interviene también en el estímulo para reepitelizar. En los pacientes diabéticos, al igual que existe neuropatía periférica (como en el caso del pie diabético) también hay pérdida de fibras nerviosas corneales reduciendo la sensibilidad corneal contribuyendo a la queratopatía.
En cuanto a las alteraciones en el metabolismo lipídico desarrollaremos en primer lugar la enfermedad de Fabry. Se trata de una enfermedad lisosomal en la que hay un déficit de alfa galactosidasa A por una mutación en el gen GLA, y esto condiciona un acúmulo de glicoesfingolípidos (concretamente Gb3) en los lisosomas de diferentes tejidos como el renal, neurológico o cardiovascular, y también el epitelio corneal. Es una enfermedad rara y ligada al X, en la que la manifestación más precoz observable es la queratopatía, que consiste en presencia de córnea verticillata. También son muy típicas las cataratas subcapsulares posteriores, tortuosidad vascular, lingangiectasias y microaneurismas en conjuntiva y retina2.
Es importante recordar que la presencia de córnea verticillata no es un signo exclusivo de la enfermedad de Fabry, también lo podemos encontrar por acúmulo de amiodarona u otras sustancias3, pero su hallazgo sobre todo en la infancia o adolescencia puede permitir diagnosticar esta patología antes de que genere daño irreversible en otros órganos. El tratamiento enzimático sustitutivo es capaz de eliminar o reducir el G3b de varios tejidos, entre los que se encuentra la córnea, de modo que retrasa la progresión e incluso hay una regresión de la afectación.
Continuando con las alteraciones en el metabolismo lipídico, vamos a comentar brevemente las hiperlipoproteinemias. Existen diferentes tipos de lipoproteínas (LDL, HDL, VLDL, IDL…) con composición variable de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y proteínas. Si existe un defecto en su vía metabólica, estas moléculas se pueden acumular, y como principal manifestación a nivel corneal vamos a encontrar la aparición del arco corneal, que está constituido por depósitos de colesterol y fosfolípidos entre las membranas de Bowman y Descemet. Se trata de una opacidad corneal periférica blanco-grisácea separada del limbo por una estrecha banda de córnea clara. Sabemos que fisiológicamente puede aparecer en torno a los 60 años bilateralmente, denominándose arco senil y no tiene relación con las dislipemias. Sin embargo, su presencia en gente joven, aunque no es patognomónica, se relaciona con hipercolesterolemia. Su presencia en menores de 50 años es un índice de riesgo cardiovascular importante, ya que suele coexistir con ateromas coronarios y es indicativo de alto riesgo de enfermedad coronaria. Suele comenzar en la región superior, avanza hacia inferior y después trata de completar la circunferencia corneal. Es importante establecer un diagnóstico diferencial con la distrofia cristalina de Schnyder, de transmisión autosómica dominante, que se manifiesta en la segunda década de la vida y además del arco corneal tiene finos cristales de fosfolípidos y colesterol en el tercio anterior del estroma, sin alteraciones sistémicas. Cuando el arco corneal es unilateral se asocia a enfermedad de arteria carótida o hipotonía ocular, pero es una situación muy poco frecuente4.
En relación a patologías por alteración en el metabolismo de los aminoácidos, vamos a referirnos brevemente de la cistinosis y a la amiloidosis.
La cistinosis es una patología considerada rara, con herencia autosómica recesiva. Se produce debido a una mutación en el gen CTNS que se trata del gen que codifica la cistinosina, que es una proteína que se encuentra en la membrana de los lisosomas y que se encarga de controlar el paso de la cistina, de manera que se produce un acúmulo intralisosomal de cisitina. Esto fundamentalmente afecta al ojo y al riñón. Al ser un aminoácido que se encuentra en los alimentos más comunes (ej. Lechuga), no puede retirarse de la dieta. Los primeros síntomas aparecen en la infancia siendo niños con dificultades de crecimiento, sed excesiva y rechazo de alimentos. Tienen acidosis y aminoaciduria5. A nivel corneal vemos el acúmulo de cristales de cistina primero en epitelio, para después progresar hacia endotelio, afectando a todo el espesor corneal. Son frecuentes las úlceras de repetición, que pueden llegar a inducir neovascularización. En casos avanzados se realiza queratoplastia penetrante a pesar de que el injerto será invadido de nuevo por los cristales6.
La amiloidosis produce afectación corneal variable en sus distintas formas, localizadas y generalizadas. En las amiloidosis localizadas se producen distintos cuadros englobados en el término amiloidosis corneal primaria, como las distrofias reticulares tipo I de Biber-Haab-Dimmer o los tipos II y III. La afectación corneal en las amiloidosis sistémicas es rara y varía en función del subtipo. En la amiloidosis heredofamiliar tipo I se produce xeroftalmía por alteración de la glándula lagrimal, asociando una queratitis neuroparalítica con úlceras, neovascularización e incluso perforaciones de la córnea mientras que en la forma heredofamiliar tipo IV puede aparecer distrofia reticular de tipo II, comenzando a aparecer en la tercera década de la vida1,8,9,
En cuanto a alteraciones en el metabolismo de los nucleótidos, tanto de purinas como de pirimidinas, el trastorno más frecuente es la gota en la que existe un acúmulo de ácido úrico bien por aumento en la producción por diferentes alteraciones enzimáticas entre la que es más conocida es la hiperactividad de la enzima fosforribosil-pirofosfato sintetasa, o porque se reduzca la eliminación vía renal. De cualquier forma la consecuencia final es que existe un acúmulo de cristales de ácido úrico. Los principales lugares donde se acumulan estos cristales son en las articulaciones (especialmente en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo del pie), riñón (produciendo cálculos renales e insuficiencia renal) y en el ojo1. En cuanto a las manifestaciones oculares cabe destacar la queratopatía cristalina, la queratopatía en banda, la aparición de escleritis o epiescleritis, y la presencia de vasos conjuntivales dilatados y tortuosos. Los cristales de ácido úrico se depositan en el núcleo de las células epiteliales y en el estroma superficial, apareciendo como cristales finos y tipo aguja. A veces en estos pacientes el ojo se puede inflamar de forma aguda, y es lo que se llama el ojo caliente de la gota1.
Pasando a tratar las alteraciones minerales, encontramos como principal representante a la enfermedad de Wilson que se trata de un trastorno genético autosómico recesivo en el que existe una mutación en el gen ATP7B que codifica una proteína que se encarga de transportar al cobre desde los hepatocitos hasta la bilis para su eliminación. Al existir este problema en la proteína, el cobre no se elimina adecuadamente y se acumula en el organismo depositándose fundamentalmente en tejido nervioso (generando síntomas como temblores, dificultad de coordinación), hígado (pudiendo producir insuficiencia hepática, cirrosis) y en el ojo. La manifestación ocular más frecuente es la presencia del anillo corneal de Kayser-Fleisher. Se trata de una decoloración marronácea de la membrana de Descemet próxima al limbo. En ocasiones es la primera manifestación de la enfermedad. En prácticamente todos los casos que tiene afectación neurológica está presente, y entre un 70-90% de los que tienen afectación hepática también aparece. Típicamente surge inicialmente en los polos superior e inferior del limbo corneal y se extiende posteriormente en forma central. La densidad del anillo se correlaciona con la duración de los síntomas y su desaparición refleja en general una buena respuesta terapéutica a los fármacos quelantes o al trasplante hepático. El anillo desaparece en forma inversa a como se formó, es decir, desaparece primero centralmente y finalmente lo hacen los polos superior e inferior2.
Dentro de las alteraciones minerales vamos a comentar también la hipercalcemia. Las causas de hipercalcemia (niveles anormalmente elevados de calcio en sangre) son muy numerosas, aunque las más frecuentes son la deficiencia de vitamina D, el hipoparatiroidismo y los defectos del receptor-sensor del calcio. Las manifestaciones son múltiples y las más comunes son las digestivas entre las que destacan el estreñimiento y la anorexia…. En orden de frecuencia le siguen las manifestaciones renales (poliuria, nicturia, nefrolitiasis y, en caso de larga evolución, insuficiencia renal), síntomas neuromusculares (hipotonía muscular y astenia), cardiovasculares (hipertensión arterial, palpitaciones, arritmia y en el electrocardiograma, onda T ancha e intervalo QT corto, y oculares. En cuanto a las manifestaciones corneal la más reseñable es la queratopatía cálcica en banda, en la que encontramos depósitos de calcio dispuestos como su propio nombre indica en banda centrocorneal, que disminuye la agudeza visual, y tiende a generar úlceras de repetición y dolor. En muchas ocasiones la queratopatía en banda puede ser el primer signo a partir del cual se pueden sospechar patologías como hiperparatiroidismo, tumores como mielomas7…
A modo resumen, caber remarcar que en cuanto a alteraciones de los carbohidratos la patología más frecuente es la diabetes mellitus, y que sobre todo se caracteriza por edema, erosiones de repetición con reepitelización lenta y más infecciones.
En relación a alteraciones en el metabolismo lipídico resaltamos la enfermedad de Fabry donde destaca la córnea verticillata y la tortuosidad vascular, y la hiperlipoproteinemia con el arco corneal que es importante recordar que cuando aparece de forma unilateral en jóvenes es indicador de patología vascular ateromatosa mientras que fisiológicamente puede aparecer en torno a los 60 años bilateralmente, denominándose arco senil y no tiene relación con las dislipemias.
En cuanto a la cistinosis, sobre todo es importante recordar el depósito de cristales de cistina en córnea, al igual que en la gota el depósito de cristales de ácido úrico.
Y en relación al metabolismo mineral, cabe resaltar que en la enfermedad de Wilson es característico el anillo de Kayser-Fleischer que consiste en la decoloración marronácea de la membrana de Descemet próxima al limbo y que en ocasiones es la primera manifestación de la enfermedad. Y en la hipercalcemia señalar la importancia de la queratopatía en banda.
BIBLIOGRAFIA
- Zarranz-Ventura J, De Nova E, Moreno Montañes J. Corneal manifestations in systemic diseases. An Sist Sanit Navar. 2008;31(Supl. 3): 155-170.
- Gillan WDH. Corneal manifestations of selected systemic diseases: a review. Afr Vision Eye Health.2015;74(1),Art 287.
- Fraunfelder FW. Corneal toxicity from topical ocular and systemic medications. Cornea. 2006 Dec;25(10):1133-8.
- Crispin S. Ocular lipid deposition and hyperlipoproteinaemia. Prog Retin Eye Res.2002 Mar;21(2):169-224.
- Priyanka, Bhatt GC, Kumar A, Takkar B. Crystalline keratopathy in nephropathic cystinosis. Sudan J Paediatr. 2019;19(2):169–170.
- Gahl WA, Kuehl EM, Iwata F, Lindblad A, Kaiser-Kupfer MI. Corneal crystals in nephropathic cystinosis: natural history and treatment with cysteamine eyedrops. Mol Genet Metab. 2000 Sep-Oct;71(1-2):100-20.
- BM, Tu E. Confocal microscopy in multiple myeloma crystalline keratopathy.Cornea.2002 Aug;21(6):619-20.
- Suesskind D, Auw-Haedrich C, Schorderet DF, Munier FL, Loeffler KU. Keratoepithelin in secondary corneal amyloidosis.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.2006 Jun;244(6):725-31.
- Araki-Sasaki K, Osakabe Y, Fukuoka H, Ideta R, HiranoK. Findings of secondary corneal amyloidosis with ultrahigh-resolution optical coherence tomography. Clinical Ophthalmology 2014;8:2115–2119.