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Reacciones adversas a la quimioterapia contra cáncer de testículo de células germinales: una revisión de la literatura

Reacciones adversas a la quimioterapia contra cáncer de testículo de células germinales: una revisión de la literatura

Autor principal: Roy Arturo Rodríguez Bolaños

Vol. XIX; nº 16; 663

Adverse reactions to chemotherapy for germ cell testicular cancer: a review of the literature

Fecha de recepción: 02/08/2024

Fecha de aceptación: 23/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 663

Autor: Roy Arturo Rodríguez Bolaños1

  1. Investigador independiente, Alajuela,  Costa  ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-2433-7850.

Resumen: El cáncer testicular es una malignidad rara en población adulta, con una sobrevida general a 5 años del 95%, en parte debido a su extensa sensibilidad ante agentes quimioterapéuticos como el cisplatino, etopósido y bleomicina. Estos agentes se han utilizado prácticamente sin cambios por décadas lo que permite la detección de efectos adversos medicamentosos. Esta revisión pretende recopilar esos efectos adversos tanto a corto como a largo plazo con el objetivo de relacionarlos a su presentación clínica en los pacientes, mecanismo de toxicidad, y probables medidas de mitigación según cada uno de estos fármacos, lo que potencialmente podría ayudarle al clínico en la detección y tratamiento de estas reacciones.

En cuanto al cisplatino es frecuente encontrar como efecto adverso la nefrotoxicidad con reducciones en la tasa de filtración glomerular postratamiento, alteraciones hidroelectrolíticas entre las que destaca el SIADH, así como síndrome metabólico, ototoxicidad, neurotoxicidad y el desarrollo de neoplasias malignas secundarias, en particular de origen hematológico.  Por otro lado, la bleomicina genera como efectos adversos en particular toxicidad pulmonar y dermatológica. Con respecto al etopósido se evidenció el hallazgo de toxicidad hematológica principalmente.

Palabras clave: Cáncer testicular, Bleomicina, Etopósido, Cisplatino, Reacciones Adversas Relacionados con Medicamentos. Fuente: DeCS/MeSH.

Abstract: Testicular cancer is a rare malignancy in the adult population, with an overall 5-year survival rate of 95%, partly due to its extensive sensitivity to chemotherapeutic agents such as cisplatin, etoposide, and bleomycin. These agents have been used for the treatment of testicular cancer virtually unchanged for decades, allowing the detection of adverse drug reactions. This review aims to compile these adverse side effects, for both short and long-term, with the aim of relating them to their clinical presentation in patients, mechanism of toxicity, and probable mitigation measures according to each of these drugs, which could potentially help the clinician in the detection and treatment of these reactions.

Regarding cisplatin, nephrotoxicity is frequently found as an adverse effect with reductions in the glomerular filtration rate after treatment, hydro electrolytic alterations, among which SIADH stands out, as well as metabolic syndrome, ototoxicity, neurotoxicity, and the development of secondary malignancies, particularly of hematological origin. On the other hand, bleomycin generates particularly pulmonary and dermatological toxicity. Regarding etoposide, the finding of hematological toxicity was mainly evident.

Keywords: Testicular cancer, Bleomycin, Etoposide, Cisplatin, Drug-related adverse reactions. Source: DeCS/MeSH.

Abreviaturas:

51Cr-EDTA:

ADH: hormona antidiurética

AUA: Asociación americana de urología

BEP: Bleomicina, etopósido y cisplatino

BMI: índice de masa corporal

CKD-EPI:

DNA: Ácido desoxirribonucleico.

FDA: Administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos de América.

FRS: Escala de riesgo cardiovascular de Framingham

GFR: Tasa de filtración glomerular.

HMGB1:

NIH: Institutos nacionales de salud de los Estados Unidos de América

ROS: Especies reactivas de oxígeno.

SEER: Programa de vigilancia epidemiológica y resultados finales

SIADH: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

TGCT: cáncer de testículo de células germinales

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS       

El autor de este manuscrito declara que han participado por completo en su elaboración y no tiene conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. No se han utilizado imágenes ni gráficos. Se han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN   

El cáncer testicular es una malignidad rara, representando el 1% de las neoplasias en población adulta y el 5% de los tumores urológicos, para una incidencia de 2 por cada 100 000 personas a nivel mundial (1). Sin embargo, es la neoplasia más común en hombres jóvenes de entre 15 y 40 años, con una sobrevida general a 5 años del 95%, según los datos del sistema SEER del NIH (2). Esta gran sobrevida, mediada en parte por la extensa sensibilidad del cáncer testicular a los agentes quimioterapéuticos como el cisplatino, permite a estos pacientes -quienes de otra manera hubieran sucumbido a su enfermedad- tener solo pequeñas reducciones en la esperanza de vida y por tanto, experimentar complicaciones relacionadas al tratamiento incluidas las neoplasias malignas secundarias, enfermedad cardiovascular, ototoxicidad, neurotoxicidad, infertilidad, entre otras condiciones, que han emergido como una problemática crítica en este cohorte de sobrevivientes (3–5).

Los tumores de células germinales comprenden el 95% de los tumores malignos de origen testicular y son categorizados en dos subtipos histológicos principales: seminoma y no seminoma (6), siendo el seminoma el más frecuente (7). El tratamiento actual incluida la orquiectomía, radioterapia y quimioterapia basada en platino genera una reducción significativa de la calidad de vida de estos pacientes, por lo que resulta importante el desarrollo de alternativas seguras para el tratamiento de estos tumores: una de las que se han considerado prometedoras es el uso de inmunoterapia, debido al alto grado de infiltración linfocítica en los seminomas; sin embargo los estudios clínicos realizados con inhibidores del punto de control fueron finalizados prematuramente por falta de eficacia clínica (8).

Según las últimas guías de la Asociación Americana de Urología (AUA), el tratamiento para el seminoma estadio I incluye la orquiectomía y seguimiento, con la radioterapia y quimioterapia con carboplatino como alternativa menos preferida; mientras que para los estadios IIA y IIB se prefiere la quimioterapia con 3 ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) o 4 de etopósido y cisplatino si hay contraindicación para la bleomicina (9). Por otro lado, para los tumores no seminomatosos o mixtos, un ciclo de BEP podría ser una alternativa al seguimiento o la linfadenectomía incluso desde estadios IA y IB, hasta cuatro ciclos de quimioterapia apropiada según estadio y riesgo (9).

Las modalidades de tratamiento han permanecido prácticamente sin cambios a través de los años -los primeros datos sobre el esquema quimioterapéutico actual data de mediados de los años ochenta- por tanto, se cuenta con un largo tiempo de seguimiento y la posibilidad de expandir el conocimiento sobre la sobrevida a largo plazo de los pacientes con tumores de células germinales testiculares (10).

Debido a lo anterior, la presente revisión pretende recopilar los efectos adversos derivados de los agentes quimioterapéuticos más utilizados en el tratamiento del TGCT y agruparlos según el fármaco que lo causa, específicamente: cisplatino, etopósido y bleomicina.

MÉTODOS Y MATERIALES

Se realizó una revisión de la literatura sobre los efectos adversos a corto y largo plazo de los agentes quimioterapéuticos cisplatino, etopósido y bleomicina; utilizados en el tratamiento del TGCT, con el objetivo de relacionar el efecto adverso medicamentoso con su presentación clínica en los pacientes, mecanismo de toxicidad, y potenciales medidas de mitigación según cada uno de estos fármacos.

Para esto se realizó una búsqueda mediante palabras clave en diferentes bases de datos durante los meses de setiembre y diciembre de 2023. Se   incluyeron   reportes   de   casos, cohortes, estudios de casos y controles, estudios transversales, revisiones sistemáticas y    metaanálisis, en idioma inglés o español, publicados entre los años 2018 y 2023, que contienen las palabras clave: Seminoma, Cáncer testicular, Bleomicina, Etopósido, Cisplatino, ototoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hipomagnesemia, hiponatremia, SIADH, síndrome metabólico, dermatitis flagelada; y que resultaron relevantes para el objetivo de esta revisión, se excluyeron artículos en idiomas diferentes al inglés o español, piezas de opinión, o artículos relacionados a otras histologías de cáncer de testículo (que no sean tumores de células germinales); se incluyeron artículos relacionados a la farmacología de cada uno de los agentes quimioterapéuticos aunque describieran sus mecanismos en neoplasias distintas a las de células germinales testiculares. Las bases de datos utilizadas fueron Google Scholar, PubMed, ClinicalKey, ScienceDirect, SciELO, Nature Reviews Urology, OVID y Springer.

RESULTADOS

  1. Cisplatino

El cis-diaminodicloroplatino, sintetizado por primera vez en 1844, recibió su aprobación por la FDA para el uso clínico como agente quimioterapéutico bajo el nombre de cisplatino, el cual sería utilizado para el tratamiento de varios tipos de tumores sólidos (11,12).  Tras la inyección intravenosa del fármaco, entre el 68% y 98% de éste se une a proteínas plasmáticas, en especial la albúmina, a través de residuos de histidina y metionina (13). El cisplatino se activa mediante hidrólisis, donde los iones de cloro son desplazados por moléculas de agua (14). Fuera de las células (debido a las altas concentraciones de iones cloruro), el cisplatino no es susceptible a la hidrólisis, sin embargo, tras su internalización (presumiblemente mediante difusión pasiva y transportadores de cobre, aniones o cationes orgánicos), sufre la hidrólisis en productos altamente reactivos, capaces de reaccionar más rápidamente con blancos celulares (11,13). La formación de aductos con el DNA puede precipitar la unión de la proteína HMGB1, impidiendo la replicación del DNA y generando un arresto del ciclo celular, mientras que la reparación exitosa de estos aductos y un aumento en la remoción del fármaco generan resistencia al cisplatino (11,15). Cuando el DNA no puede ser reparado, el gen supresor de tumores p53 induce la apoptosis por medio de la inhibición del Bcl2 y la activación de caspasas (14).

  • Nefrotoxicidad

El cisplatino se excreta principalmente por vía renal, los niveles del fármaco en las células epiteliales tubulares podría ser hasta cinco veces mayor que los niveles alcanzados en sangre (16). El mecanismo principal de nefrotoxicidad se debe a la habilidad del cisplatino de alterar el balance redox en las células mediante la depleción de enzimas antioxidantes endógenas como la superóxido dismutasa, el glutatión y catalasa; así como el compromiso de la respiración mitocondrial, lo que lleva a una formación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), que induce una cascada de eventos, culminando con la muerte celular (17,18).

En un estudio que incluyó 433 pacientes con TGCT con una GFR previo al inicio de tratamiento mayor a 90mL/min/1.73m2 medida por aclaramiento del radiotrazador 51Cr-EDTA, se les administraron 3 o 4 ciclos de BEP, en la mayoría a dosis estándar. De estos pacientes, el 26,8% sufrieron una reducción del 20% o más en la GFR posterior al tratamiento (19).

En un estudio longitudinal que comparó la función renal postratamiento a largo plazo de 1273 sobrevivientes de cáncer testicular (50% seminoma, 50% no seminoma) sometidos a quimioterapia basada en cisplatino con la población general, usando la ecuación de CKD-EPI, encontró que existe una reducción leve pero persistente de la función renal asociada al tipo e intensidad de tratamiento, en especial aquellos que recibieron dosis acumuladas de cisplatino mayores a 850mg o su combinación con radioterapia (20).

  • Alteraciones hidroelectrolíticas

El tratamiento con cisplatino puede causar hiponatremia a través del SIADH, relacionado tanto a mayor secreción, como a una mayor sensibilidad a la ADH. Las náuseas y vómitos como efectos adversos de este fármaco pueden generar un estímulo para la secreción de ADH; así mismo la nefropatía perdedora de sal causada por cisplatino ha sido reportada como una causa rara de hiponatremia en estos pacientes (21–23). Ambas condiciones llevan a una hiponatremia hipotónica con osmolalidad urinaria >100mOsm/kg y un sodio urinario >40mmol/L, sin embargo, desde un punto de vista fisiopatológico, ambas difieren entre sí (24).

El cisplatino causa hipomagnesemia de manera dependiente de dosis, afectando hasta al 90% de los pacientes en quienes no se tomaron medidas preventivas (25). La hipomagnesemia inducida por platino puede persistir por hasta 6 años después del tratamiento, y es atribuido principalmente a las pérdidas renales de este ion. También, el cisplatino puede conducir a pérdidas gastrointestinales de magnesio debido a que los vómitos, diarrea y anorexia son complicaciones comunes de la terapia con este fármaco (26).

Los niveles de sodio, calcio, magnesio y potasio se han propuesto como predictores del daño renal inducido por cisplatino, donde niveles bajos de estos electrolitos estuvieron presentes antes de desarrollar una disfunción renal grave (27). También se ha reportado que suplementar electrolitos (cloruro de potasio, gluconato de calcio y sulfato de magnesio) reduce el riesgo de nefrotoxicidad después de la quimioterapia con platino (28).

  • Síndrome metabólico

El síndrome metabólico es altamente prevalente en pacientes sobrevivientes de cáncer testicular (13-39%), y se cree que está orquestado principalmente por la quimioterapia basada en cisplatino y el hipogonadismo como causas primarias, más que un estilo de vida sedentario y exceso de ingesta calórica. El tratamiento basado en cisplatino también aumenta la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular en sobrevivientes de cáncer testicular. Se ha postulado que el cisplatino circulante puede explicar estos cambios (29). Por ejemplo, no se encontraron diferencias en hipertensión entre pacientes con cáncer testicular tratados con orquiectomía sola y aquellos tratados con quimioterapia basada en platino, sin embargo, una década después los que recibieron quimioterapia fueron más propensos a sufrir de hipertensión (30).

Se ha observado en cohortes de pacientes con TGCT en tratamiento con quimioterapia basada en cisplatino un aumento significativo de la grasa corporal, grasa visceral, y el BMI, así como una disminución de la masa muscular (31).  En un estudio transversal que incluyó 195 sobrevivientes de TGCT se encontró una prevalencia de síndrome metabólico del 35.9% entre los participantes, donde aquellos con mayor actividad física tuvieron menos alteraciones metabólicas respecto a los más sedentarios, mientras que comparados contra controles sanos, no hubo una diferencia en el nivel de actividad física habitual de los participantes (32). Niveles mayores de actividad física se han asociado a un FRS menor en pacientes sobrevivientes de TGCT, estos hallazgos indican que la educación y los programas de actividad física supervisada estructurados podrían traer beneficios a la salud de estos pacientes (33).

  • Ototoxicidad

La ototoxicidad asociada al cisplatino, con una incidencia reportada de 22 al 70%, se manifiesta usualmente como una pérdida neurosensorial irreversible, progresiva, bilateral, de alta frecuencia y con tinitus. Éste último puede ocurrir con o sin la pérdida de audición y puede ser permanente o transitorio (34,35). La prevalencia de ototoxicidad se ha asociado con la dosis acumulada de cisplatino y la edad al diagnóstico, por ejemplo, por cada 100mg/m2 de aumento en la dosis de cisplatino, se ha identificado una disminución de 3,2dB en el umbral auditivo ajustado por edad, sin embargo, hay una considerable variabilidad interindividual (10,36).

Uno de los principales mecanismos de la ototoxicidad inducida por cisplatino es la inducción de ROS, los cuales, en exceso, comprometen el sistema antioxidante intracelular, lo que contribuye a la apoptosis de las células ciliadas internas, células del ganglio espiral, células de soporte y en la estría terminal (35).

El tiosulfato de sodio es un agente prometedor para la protección contra la ototoxicidad inducida por cisplatino y ha demostrado una menor incidencia de pérdida de audición en pacientes pediátricos tratados con este fármaco, sin generar interferencia en su eficacia antitumoral (37). Otros fármacos se han evaluado por sus potenciales efectos protectores, sin embargo, a la fecha reportan solo beneficios mínimos o hallazgos contradictorios en estudios clínicos (38).

  • Neurotoxicidad

La neuropatía periférica inducida por cisplatino es de tipo sensorial, simétrica, con una distribución en guante y calcetín que podría también extenderse a los codos y rodillas (38). La incidencia de neuropatía sintomática crónica en pacientes sobrevivientes de cáncer testicular ronda el 13 al 50% en estudios publicados (39). Se han identificado varios predictores clínicos y genéticos, sin embargo, todavía no es posible prevenir o tratar adecuadamente a los pacientes con neuropatía periférica inducida por cisplatino (40).

  • Neoplasias malignas secundarias

Se ha demostrado un aumento de 1.7 a 3.5 veces el riesgo de neoplasias hematológicas o neoplasias sólidas secundarias no germinales en pacientes sobrevivientes de cáncer de testículo, asociado a tratamiento con quimioterapia o con radioterapia, pero no así con cirugía sola. La acumulación de platino podría ser una explicación fisiopatológica para el aumento en el riesgo de estas neoplasias secundarias (41), un mecanismo propuesto en la carcinogénesis y resistencia del cisplatino es la selección de células con deficiencias en la reparación de los apareamientos erróneos del DNA, lo que lleva a inestabilidad genómica (42).

Se ha evidenciado también un aumento en las neoplasias malignas secundarias del tracto urinario, por ejemplo, pacientes con TGCT tratados con quimioterapia y cirugía, experimentaron un aumento en el riesgo de cáncer de vejiga y riñón en comparación con la población general (43).

  1. Bleomicina

La bleomicina es un antibiótico glucopéptido usado para el tratamiento del cáncer de testículo, cuello uterino y linfoma. Causa un arresto del ciclo celular induciendo rupturas en el DNA y creando radicales libres, lo que lleva a inflamación, necrosis y apoptosis (44).

La bleomicina se inactiva en la mayoría de los tejidos por la enzima bleomicina hidrolasa. Sus efectos adversos son más frecuentemente observados a nivel pulmonar y cutáneo, debido a las bajas concentraciones de dicha enzima, lo que lleva a la acumulación del fármaco (45).

  • Toxicidad pulmonar

El daño endotelial de los vasos de pequeño calibre en el pulmón juega un rol importante en el desarrollo de la toxicidad pulmonar inducida por bleomicina, este fármaco se une al DNA, generando daño directamente e indirectamente a través de la formación de ROS (46). Esta condición se presenta clínicamente de manera inespecífica y subaguda con tos no productiva, disnea e incomodidad torácica, asociado a una mortalidad de entre 1 y 3% (47,48).

Una mayor edad, GFR reducida, y un BMI <22kg/m2 se han observado como factores de riesgo para el desarrollo de la lesión pulmonar inducida por bleomicina, probablemente por una reducción en la habilidad de reparar el tejido pulmonar dañado, un compromiso de la excreción renal del fármaco y una sobredosis relativa de bleomicina en pacientes con BMI bajo (49).

El estándar de tratamiento farmacológico incluye el uso de agentes antifibróticos como la pirfenidona y nintedanib. Otras opciones de tratamiento incluye la terapia con oxígeno, rehabilitación pulmonar y el trasplante pulmonar para casos avanzados (44).

  • Toxicidad dermatológica

El fenómeno de Raynaud, gangrena digital, la hiperqueratosis, descamación palmoplantar, estomatitis, ulceración bucal, alopecia, onicolisis, onicomadesis y alteraciones pigmentarias son algunas de las manifestaciones dermatológicas de la toxicidad por bleomicina (50,51). Dentro de los cambios pigmentarios y con una incidencia de 8 a 22% de los pacientes tratados con bleomicina, se encuentra la dermatitis flagelada, que presenta lesiones cutáneas eritematosas, lineales y pruriginosas, con posterior hiperpigmentación de apariencia característica semejante a latigazos (51,52). El tratamiento principal para la dermatitis flagelada es descontinuar la bleomicina de ser posible y el manejo sintomático con bilastina o desoximetasona (53).

  1. Etopósido

El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina que muestra actividad antitumoral, usado como tratamiento de un amplio espectro de neoplasias (54). Este fármaco inhibe la DNA topoisomerasa II causando errores de la síntesis del DNA y división celular, principalmente durante las fases S y G2 del ciclo celular (55).

  • Toxicidad hematológica

El etopósido puede generar leucemias secundarias al tratamiento, en especial la leucemia mieloide aguda, pero su baja incidencia no cambia la relación riesgo-beneficio de los esquemas quimioterapéuticos basados en etopósido para los carcinomas de células germinales (56).

CONCLUSIONES

El cáncer de testículo de células germinales ha sido históricamente tratado mediante el uso de quimioterapia sistémica con bleomicina, etopósido y cisplatino, entre otras medidas y/o fármacos adicionales desde su uso inicial en los años ochenta, lo que permite observar los efectos terapéuticos y también los efectos adversos a corto y largo plazo derivados de su uso. El cisplatino debido en particular a su forma de excreción y su concentración predominante en las células epiteliales renales, se ha asociado a nefrotoxicidad, desórdenes hidroelectrolíticos como el SIADH y la hipomagnesemia, así como trastornos de otros electrolitos, que al suplementarlos podrían reducir el riesgo de nefrotoxicidad después de la quimioterapia con platino.

El síndrome metabólico, neurotoxicidad, ototoxicidad y el desarrollo de neoplasias malignas secundarias también se han asociado al uso de cisplatino como efectos adversos a largo plazo de su uso.

Con respecto a la bleomicina se evidenció su asociación con el desarrollo de daño endotelial de los vasos de pequeño calibre en el pulmón en particular por su mecanismo de acción generando daño al DNA de manera directa e indirecta, usándose antifibróticos, terapia con oxígeno y rehabilitación pulmonar como medidas terapéuticas. También se encontraron manifestaciones dermatológicas diversas que no tienen un tratamiento específico más que descontinuar el fármaco.

Por último, el uso de etopósido que también puede asociarse a toxicidad hematológica, cursa particularmente con el desarrollo de leucemias mieloides.

Cabe aclarar que la frecuente asociación de estos fármacos entre sí dentro del esquema quimioterapéutico impide discernir adecuadamente cuál de estos es el causante del desarrollo de efectos adversos específicos, por lo que para el clínico resulta importante tomarlos todos en cuenta y valorar adecuadamente el efecto adverso en caso de requerir suspenderlos, siempre tomando en consideración la relación riesgo-beneficio de hacerlo.

FINANCIAMIENTO

Este trabajo fue financiado por la Universidad de Costa Rica, a través del Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información (SIBDI), usado para acceder a las bases de datos Clinicalkey, ScienceDirect, Nature Reviews Urology y Springer.

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