Mecanismos de resistencia:
La resistencia bacteriana, tanto natural como adquirida, se puede abordar desde el punto de vista molecular y bioquímico de tal forma que se pueden clasificar en tres mecanismos básicos: inactivación del antibiótico, alteración del sitio blanco del antibiótico y alteración de barreras de permeabilidad. Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir simultáneamente.4
- Inactivación del antibiótico por destrucción o modificación de la estructura química:
El fenotipo de resistencia antibiótica por destrucción o modificación de la estructura química es un proceso molecular caracterizado por la producción de enzimas que van a llevar a cabo esta función. Las enzimas que destruyen la estructura química más conocidas, son las beta-lactamasas, que se caracterizan por hidrolizar el núcleo beta-lactámico rompiendo el enlace amida, otra enzima es la eritromicina esterasa, que cataliza la hidrólisis del anillo de lactona del antibiótico. Entre las enzimas que se encargan de la modificación de la estructura podemos mencionar a la cloranfenicol acetiltransferasa y también a las enzimas que modifican a los aminoglucósidos, lincosamidas y estreptograminas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas).4
- Alteración del sitio blanco del antibiótico:
La resistencia bacteriana conferida por la alteración del sitio en donde actúa el antibiótico consiste en la modificación de algunos sitios específicos de la célula bacteriana como la pared celular, la membrana celular, la subunidad 50S o 30S ribosomales, entre otras. Por ejemplo, la modificación por mutación de los genes GyrA y GyrB, que codifican para las topoisomerasas II y IV respectivamente, ofrecen resistencia bacteriana a S. aureus, S. epidermidis, Pseudomona aeruginosa y E. coli frente a las quinolonas. En cuanto a las modificaciones a nivel ribosomal podemos mencionar los cambios que ocurren en las subunidades 30S y 50S los cuales son los sitios de acción de aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas y lincosamidas. Por ejemplo, la metilación del RNA ribosomal de la subunidad 50S confiere resistencia a S. aureus y S. epidermidis frente a tetraciclinas, cloranfenicol y macrólidos. La resistencia bacteriana contra gentamicina, tobramicina y amikacina consiste en una mutación de la subunidad ribosomal 30S.4
- Alteración en las barreras de permeabilidad:
Este mecanismo se debe a los cambios que se dan en los receptores bacterianos específicos para los antimicrobianos o por alteraciones estructurales en los componentes de envoltura de la célula bacteriana (membrana o pared celular) que influyen en la permeabilidad, así como a la pérdida de la capacidad de transporte activo a través de la membrana celular o la expresión de bombas de eflujo las cuales se activan en el momento en que el antibiótico se introduce a la célula bacteriana. La membrana celular de las bacterias gram negativas contiene un alto contenido de lípidos con respecto a las gram positivas, presenta una membrana externa con un 40% de lipopolisacárido, lo cual le proporciona una barrera efectiva contra la entrada de antibióticos, dependiendo de la composición química de estos. La internalización de compuestos hidrófilicos se lleva a cabo por canales denominados porinas, que se encuentran en la membrana interna, estos canales están llenos de agua por lo que la penetración de los antibacterianos en este caso dependerá del 15 tamaño de la molécula, hidrofobicidad y carga eléctrica.4
Causas:
Las principales causas de la aparición y aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos se enumeran a continuación:
- Uso inapropiado de los antibióticos en medicina humana y animal, en la agricultura y productos para el hogar, en prescripciones erradas para infecciones no bacterianas, adición y uso de antibióticos como estimulante del crecimiento de animales domésticos o incluso en los productos de limpieza que han ayudado a crear un reservorio de bacterias resistentes a los antibióticos.
- Las asociaciones farmacológicas erradas han perpetuado microorganismos resistentes a los medicamentos.
- Insuficiente compromiso nacional con una respuesta integral y coordinada al problema.
- Inexistencia o debilidad en los sistemas de vigilancia públicos e incapacidad de los sistemas para velar por el suministro ininterrumpido de medicamentos.
- Escaso conocimiento y participación de la población y presión ejercida por publicidad de industrias farmacéuticas con intereses propios.
- Escasez de medios de diagnóstico para que el profesional de la salud pueda tomar mejores decisiones a la hora de recetar un antibiótico.
- Deficiencias en investigación y desarrollo de nuevos antibióticos.5
Bacterias resistentes en la actualidad:
En un informe publicado por la OMS en octubre del pasado año, se señalan algunas bacterias que presentan mayor resistencia en la actualidad, cuyo tratamiento es cada día más difícil. Estos patógenos se muestran a continuación:
- La resistencia de Klebsiella pneumoniae al tratamiento utilizado como último recurso (los antibióticos carbapenémicos) se ha propagado a todas las regiones del mundo. pneumoniaees una importante causa de infecciones nosocomiales, como la neumonía, la sepsis o las infecciones de los recién nacidos y los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos. Debido a la resistencia, en algunos países los antibióticos carbapenémicos ya no son eficaces en más de la mitad de los pacientes con infecciones por K. pneumoniae.6
- La resistencia de Escherichia colia una de las clases de medicamentos más utilizadas en el tratamiento de las infecciones urinarias (las fluoroquinolonas) está muy generalizada. En muchas partes del mundo hay países en los que este tratamiento es ineficaz en más de la mitad de los pacientes.6
- Neisseria gonorrhoeae: Al menos 10 países (Australia, Austria, Canadá, Eslovenia, Francia, Japón, Noruega, Sudáfrica, Suecia y Reino Unido) han confirmado casos en los que ha fracasado el tratamiento de la gonorrea con el último recurso frente a esta enfermedad: las cefalosporinas de tercera generación. Para hacer frente a la aparición de resistencia, la OMS ha actualizado recientemente las directrices sobre el tratamiento de la gonorrea. Las nuevas directrices ya no recomiendan las quinolonas debido a la generalización de una gran resistencia a ellas.6
- La resistencia a los fármacos de primera línea para el tratamiento de las infecciones por Staphlylococcus aureus(causa frecuente de infecciones graves en los centros sanitarios y en la comunidad) es generalizada. Se calcula que los pacientes con infecciones por aureus resistente a la meticilina tienen una probabilidad de morir un 64% mayor que los pacientes con infecciones no resistentes.6
- Enterobacteriáceas: La colistina es el último recurso para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales por enterobacteriáceas resistentes a los antibióticos carbapenémicos. Recientemente se ha detectado resistencia a la colistina en varios países y regiones, y ello hace que las infecciones por estas bacterias dejen de ser tratables.6
- Mycobacterium tuberculosis: En 2014 hubo unos 480 000 nuevos casos de tuberculosis multirresistente (TB-MR), es decir resistente a los dos antituberculosos más potentes, y solo se detectaron y notificaron aproximadamente un 25% de ellos (123 000). La TB-MR requiere tratamientos mucho más prolongados y menos eficaces, en comparación con la tuberculosis no resistente. En 2014, solo la mitad de los casos mundiales de TB-MR fueron tratados con éxito. Se calcula que en 2014 un 3,3% de los casos de tuberculosis fueron multirresistentes. La cifra se eleva al 20% en casos ya tratados con anterioridad. En 105 países se ha identificado la existencia de tuberculosis ultrarresistente, es decir, resistente al menos a cuatro de los principales fármacos antituberculosos. La cifra estimada de casos de TB-MR que son ultrarresistentes es del 9,7%.6
Estrategias contra la resistencia:
- En primer lugar, es fundamental abordar la resistencia a los antibióticos como un problema global, tanto por los ámbitos profesionales que se ven involucrados, como los nichos ecológicos que se ven afectados, como también por su dispersión mundial. Por ello, se requiere un abordaje multidisciplinar del problema, a escala internacional, que implique a: los responsables del uso de los antibióticos en medicina y veterinaria, las autoridades sanitarias, los científicos, la industria farmacéutica y los propios pacientes. En los últimos años, y por primera vez, se han sentado en la misma mesa profesionales del sector médico, farmacéutico y veterinario, junto con los científicos y autoridades sanitarias para abordar el problema de forma conjunta, para buscar las causas y, sobre todo, vías de avance para evitar su propagación. Por otro lado, cada vez es más claro que en el tema de la resistencia bacteriana a los antibióticos no existen barreras, ni de especie, ni de nicho, ni geográficas, por lo que el abordaje debe ser a nivel mundial.7
- Es necesario llevar a cabo programas de vigilancia de la resistencia a los antibióticos en bacterias de origen humano y animal e incluso ambiental y, asimismo, controlar la diseminación de clones bacterianos epidémicos que puedan propagarse en diferentes nichos y que puedan tener implicaciones en salud pública. El uso de las nuevas tecnologías de epidemiología molecular serán de gran utilidad en este campo. Por otro lado, extremar las medidas de higiene en todos los ámbitos es un aspecto de enorme importancia para evitar la propagación de bacterias resistentes.7
- Es fundamental el diseño de políticas adecuadas de uso prudente de antibióticos tanto en medicina humana como en veterinaria. Uso prudente no significa sólo reducción en el consumo de antibióticos, sino también prevención en el mal uso o sobreuso de los mismos y un buen diagnóstico de las infecciones para poder adoptar las terapias más adecuadas. El uso prudente de un antibiótico es especialmente útil cuando los niveles de resistencia al mismo son todavía bajos ya que, cuando se incrementan en exceso, es complicada su reversión.7
- Llevar a cabo programas de concienciación a todos los niveles (sector sanitario, pacientes, etc.) sobre el problema de la resistencia a los antibióticos y las implicaciones de su mal uso. En este sentido, en la UE se ha declarado el día 18 de noviembre como el día europeo para el uso prudente de los antimicrobianos. Algunos países de todos los continentes se están sumando a esta iniciativa con la idea de poderlo convertir en el día mundial de concienciación del problema.7
- Promover la investigación en diversos campos. En primer lugar en el desarrollo de nuevos antibióticos, especialmente enfocados a las bacterias gramnegativas multirresistentes que están suponiendo un verdadero problema clínico y frente a las cuales hay, actualmente, escasas alternativas terapéuticas. El uso de las nuevas tecnologías de la metagenómica y la biología estructural y la utilización de una estrategia eco-evo serán claves en la búsqueda de nuevos fármacos y nuevas dianas terapéuticas. Es importante, asimismo, la investigación en nuevos tratamientos “no antibióticos”, mediante el uso de probióticos, péptidos antimicrobianos, o fagos, entre otros. Por otro lado, es fundamental la investigación en nuevas estrategias de tratamiento y dosificaciones de antibióticos en humanos y en animales, que minimicen la selección de resistencia y en programas de control de la infección para evitar la propagación de clones bacterianos multiresistentes en el ámbito humano y animal. El avance en otros aspectos como las vacunas, especialmente en veterinaria, puede contribuir asimismo a reducir el uso de estos fármacos.7
PANORAMA EN LATINOAMÉRICA
La resistencia bacteriana a los antibióticos es uno de los problemas de salud pública más preocupantes en el mundo. Sin embargo, en América Latina, tal como en países depauperados de otras regiones, ha llegado a convertirse en una de las grandes amenazas.5 A continuación se muestran los patógenos que manifiestan mayor resistencia en la actualidad:
Escherichia coli:
Un estudio colombiano, publicado en el año 2012, donde se analizaron 5226 urocultivos, la Escherichia coli mostró resistencia elevada para ampicilina (54,7 %), amoxicilina (50,0 %), trimetoprim-sulfametoxazol (43,8 %) y cefalotina (42,8 %).8 En Perú en el año 2013, con una muestra de 111 niños, la resistencia antibiótica para la E. coli fue: ampicilina 80,6%, cefalotina 59%, amoxicilina/clavulánico 55,4%, trimetoprim-sulfametoxazol 51,6%, ácido nalidíxico 51%, cefalexina 40%, cefotaxima 31%, cefuroxima 29,8%, ceftriaxona 28,6%, ceftazidima 27,3%, norfloxacino 21,2% y ciprofloxacina 21,1%.9 Un informe presentado en Ecuador en el año 2014 expone que a nivel comunitario la resistencia de Escherichia coli a ampicilina y tetraciclina es un 71%, y a nivel hospitalario existe hasta un 77% de resistencia a ampicilina.5 En Chile en el año 2014, con un total de 1768 urocultivos analizados, la Escherichia coli presentó 44,8% de resistencia a ampicilina; 36% a cefalosporinas de primera generación; 2,2% a cefalosporinas de segunda generación y 2,5% a cefalosporinas de tercera generación; 2,5% a quinolonas; 3,5% a nitrofurantoína; 5,7% a aminoglucósidos y 8,3% a cotrimoxazol.10
Klebsiella pneumoniae:
En una investigación realizada en Cuba en el año 2012 se estudiaron todas las cepas de Klebsiella pneumoniae aisladas de pacientes críticos hospitalizados, donde resultó que la K. pneumoniae multidrogo-resistente fue aislada en 29 pacientes, 51,7 % de ellas a partir de muestras de sangre y 89,6 %, en unidades de cuidados intensivos. Se obtuvieron elevados porcentajes de resistencia a cefalosporinas (47,5 %) y, en general, a todos los betalactámicos con excepción de la piperacilina/tazobactam (36,1 %).11 En un estudio del año 2016 en Ecuador, con 177 casos de Klebsiella pneumoniae, 84 (47,5%) resultaron ser resistentes productoras de β-lactamasas, y todas estas (100%) mostraron resistencia a amoxicilina-ác. clavulánico, ampicilina, ampicilina-sulbactam, aztreonam, cefazolina, cefepima y ceftriaxona.12 En Brasil, también en el año 2016, las cepas aisladas de Klebsiella mostraron altas tasas de resistencia a cefepima (94%), ceftazidima (96%), ertapenem (61%), imipenem (54%) meropenem (43%) y ciprofloxacina (69%).13 En el año 2017 un estudio epidemiológico multicéntrico en hospitales mexicanos, con un total de 563 sujetos, resaltó la resistencia de la Klebsiella pneumoniae a cefalosporinas de tercera generación (13%).14
Staphylococcus aureus:
En un estudio realizado en Venezuela en el año 2013, donde se procesaron 117 cultivos positivos para Staphylococcus aureus, la frecuencia de resistencia para meticilina fue de 24,79%, principalmente en infecciones de piel y tejidos blandos (65,52%). La resistencia frente a otras familias de antibióticos como eritromicina y aminoglucósidos fue 48,28%, mientras que para fluoroquinolonas fue de 31,03%.15 En Cuba en el 2015 se realizó un estudio que incluyó 79 cepas de Staphylococcus aureus, donde el 50,6 % fue resistente a meticilina.16 En Panamá, también en el año 2015, la prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina osciló entre un 25 a 35%.17 Un trabajo publicado en el año 2017 analizó 2486 pacientes con infección por Staphylococcus aureus atendidos en los últimos 12 años en Argentina, donde se encontró que la meticilino-resistencia aumentó del 28 al 78% en pacientes pediátricos; mientras que en adultos se mantuvo alrededor del 50%.18
Pseudomona aeruginosa:
Un estudio realizado en Colombia en el año 2013 mostró que en las unidades de cuidados intensivos (UCI) la P. aeruginosa mostró una resistencia global a aztreonam (31,8%), cefepime (23,9%), ceftazidima (24,8%), imipenem (22,5%), meropenem (20,3%) y piperacilina/tazobactam (22,3%). Las tasas de resistencia aumentaron para piperacilina/tazobactam, cefepime e imipenem; se mantuvo sin cambios para meropenem y disminuyó para los aminoglucósidos, quinolonas y ceftazidima. Resistencia a uno, dos y tres o más familias de antimicrobianos se encontró en 17%, 12,5% y 32,1%, respectivamente. En las salas de hospitalización la resistencia fue ligeramente inferior, pero usualmente mayor a 10%.19 En Ecuador en el año 2015 todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa aisladas e identificadas (100%) resultaron resistentes a ampicilina y ampicilina-sulbactam, mientras que el 33,33% del total aisladas fueron multiresistentes a seis antibióticos diferentes: ampicilina, ampicilina-sulbactam, amikacina, ceftazidima, cefepime y ciprofloxacina.20 En México en el año 2016, con una muestra de 1290 cultivos de P. aeruginosa, se encontró multirresistencia en el 22,09% de las cepas.21