Revisión bibliográfica: efectos adversos de la inmunoterapia y avances terapéuticos
Autora principal: Cynthia Molés Gascón
Vol. XX; nº 05; 174
Literature review: adverse effects of immunotherapy and therapeutic advances
Fecha de recepción: 02/02/2025
Fecha de aceptación: 04/03/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 174
Autores
- Cynthia Molés Gascón. Graduada en enfermería. Servicio de Medicina Nuclear. (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España).
- María del Mar Garrido Merino. Graduada en enfermería. Consulta de Alergología. (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España).
- Julia Arias Pérez. Graduada en medicina. Servicio de Alergología. (Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España).
- Daniel Montero Bermejo. Graduado en enfermería. Servicio de cirugía vascular. (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España).
- María Muñoz Lapeña. Graduada en enfermería. (ESAD Sector 2, Zaragoza, España).
RESUMEN
En los últimos años la inmunoterapia ha experimentado un gran avance en el tratamiento de enfermedades oncológicas, desde la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario hasta la terapia celular adoptiva y las vacunas. Esta terapia tiene como finalidad estimular la capacidad del sistema inmunitario, y así identificar y evitar la proliferación de células neoplásicas.
A pesar de que la inmunoterapia ha mejorado de forma significativa el pronóstico y las tasas de supervivencia de estos pacientes, también ha conllevado la aparición de efectos adversos inmunomediados, provocando principalmente problemas dermatológicos, digestivos y endocrinos. La identificación precoz y la actuación por parte del equipo multidisciplinar será esencial para mejorar las complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Esta revisión bibliográfica pretende describir los tipos de inmunoterapia existentes, así como los efectos nocivos que conlleva su administración y las líneas de investigación que se están estudiando en la actualidad.
Palabras clave: inmunoterapia, efectos adversos, cáncer, toxicidad, avances terapéuticos.
ABSTRACT
In recent years, immunotherapy has seen great advances in the treatment of oncological diseases, from immune checkpoint blockade therapy to adoptive cell therapy and vaccines. This therapy aims to stimulate the immune system’s ability to identify and prevent the proliferation of neoplastic cells.
Although immunotherapy has significantly improved the prognosis and survival rates of these patients, it has also led to the development of immune-mediated adverse effects, mainly causing dermatological, digestive and endocrine problems. Early identification and action by the multidisciplinary team will be essential to improve complications and enhance patients’ quality of life.
This literature review aims to describe the existing types of immunotherapy, as well as the harmful effects of their administration and the lines of research that are currently being studied.
Keywords: Immunotherapy, adverse effects, cancer, toxicity, therapeutic advances.
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
- La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- El manuscrito es original y no contiene plagio.
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, provocando 10 millones de fallecimientos en 2022. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se registraron 20 millones de nuevos casos de cáncer en 2022 y se estiman más de 35 millones de casos en 2050, lo que supone un aumento del 77% de la carga de esta enfermedad (1,2).
En condiciones patológicas, los linfocitos T antitumorales adquieren un estado disfuncional durante la progresión del cáncer, por lo que no logran erradicar las células neoplásicas. La restauración de la funcionalidad de las células T específicas del tumor ha sido el foco de la inmunoterapia, la cual ha transformado la atención clínica de los pacientes oncológicos (10).
En las últimas décadas el tratamiento oncológico ha evolucionado de manera favorable gracias a los resultados prometedores de ensayos clínicos con fármacos inmunoactivos. Actualmente, la inmunoterapia se considera un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer, sin desplazar a las técnicas convencionales como la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía o la terapia dirigida (2,3).
La inmunoterapia tiene como objetivo la reactivación del sistema inmunitario del huésped para proporcionar inmunidad pasiva o activa contra los tumores malignos, permitiendo reconocer las células tumorales y activar mecanismos de defensa que destruyan o impidan su progresión (4,5).
Existen distintos tipos de inmunoterapia en función del mecanismo de acción: anticuerpos monoclonales, terapia celular adoptiva, inhibidores del punto de control autoinmune, vacunas y citoquinas.
Tipos de inmunoterapia
- Los anticuerpos monoclonales se adhieren a receptores específicos localizados en las células neoplásicas inhibiendo su crecimiento o bien marcan dichas células para facilitar la destrucción por parte del sistema inmunitario.
- La terapia celular adoptiva es un tipo de inmunoterapia pasiva que aísla las células T con respuesta antitumoral e infunde linfocitos T en pacientes para estimular y expandir la inmunidad de las células T específicas de antígeno.
La más conocida es la terapia de células CAR-T, la cual involucra células T modificadas genéticamente que atacan células patológicas específicas.
La inmunoterapia de células CAR-T ha logrado importantes avances con respecto a las neoplasias hematológicas malignas como es el caso de la leucemia linfoblástica aguda, el linfoma difuso de células B grandes y el mieloma.
- Los fármacos inhibidores del punto de control autoinmune (ICIs) actúan bloqueando las moléculas inhibidoras de los linfocitos T, por lo tanto, estos linfocitos no se inactivan, y potencian la respuesta inmune frente a neoplasias. Este mecanismo de acción ha supuesto mejores tasas de respuesta, así como remisiones completas en pacientes con tumores metastásicos y en aquellos con esperanzas de vida no superiores a un año.
En la actualidad han sido aprobados por la FDA algunos ICIs, como el ipilimumab y el nivolumab
- Las citoquinas son proteínas que controlan la actividad de las células inmunitarias, evitando la proliferación de las células neoplásicas. En la actualidad, este tratamiento es menos utilizado tras la aparición de ICIs.
- Las vacunas pretenden prevenir la aparición de la enfermedad o bien detener y/o reducir la propagación de las células neoplásicas presentes después del tratamiento, actuando en los antígenos específicos del tumor para proporcionar enfoques terapéuticos más precisos. Existen principalmente tres tipos de vacunas para tratar enfermedades oncológicas como son las vacunas celulares, peptídicas y ácidos nucleicos (2,3,5).
En la actualidad no todas las enfermedades oncológicas pueden tratarse con inmunoterapia. Entre las que han demostrado mejores resultados se incluyen el melanoma, el cáncer pulmonar, renal, vesical, digestivo y hepático, además de los que afectan a la cabeza y cuello, algunos tumores ginecológicos como el cáncer de cérvix y los linfomas (6).
Entre las ventajas de la inmunoterapia destaca la especificidad del tratamiento, la manifestación de efectos adversos leves con respecto a las terapias convencionales y el desarrollo de memoria inmunológica que ayuda a reconocer las células neoplásicas en caso de recidivas, lo que permite prevenir o ralentizar su propagación. Además, se puede utilizar como terapia de primera línea y en combinación con otros tratamientos. Por otro lado, presenta desventajas como son la prolongación del tratamiento y la respuesta parcial, el elevado coste y la autoinmunidad derivada del estado hiperactivo del sistema inmune (2).
Efectos adversos
Aunque la inmunoterapia ha mejorado de forma significativa el pronóstico de los pacientes oncológicos y las tasas de supervivencia, su uso también ha provocado la aparición de efectos adversos. El conocimiento de estos fenómenos de toxicidad es esencial para el personal sanitario ya que la identificación precoz y el manejo multidisciplinar pueden modificar el curso de eventos potencialmente desfavorables y mejorar la calidad de vida de los pacientes (7).
Entre los eventos adversos inmunomediados más frecuentes destaca la toxicidad dermatológica, digestiva y endocrina.
Los fenómenos cutáneos pueden ocurrir hasta en un 71,5% de los pacientes tratados con ICI, siendo los más habituales el prurito, comúnmente en tronco y cuero cabelludo y las erupciones cutáneas, incluyendo el exantema maculo-papular, eczema o dermatitis que afectan principalmente al tronco y se extienden hacia a las extremidades.
La toxicidad gastrointestinal más frecuente es la colitis, siendo el síntoma más común la diarrea, seguido de dolor abdominal, sangrado rectal y presencia de moco en las heces. También puede producirse hepatitis, la cual generalmente es asintomática. La mediana de tiempo de aparición de estas alteraciones digestivas es de 6 semanas (3,7).
Por otro lado, la toxicidad tiroidea suele presentarse en forma de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Lo más habitual es que el hipertiroidismo sea transitorio y se presente previo al hipotiroidismo, cuya afectación es la más frecuente y suele ser permanente. La mayoría de los casos no refieren síntomas, siendo detectados por controles analíticos.
Otros efectos adversos descritos con el uso de ICI incluyen la neumonitis aguda intersticial, que aparece con síntomas no específicos como disnea, tos seca y en menor frecuencia fiebre y dolor torácico. Se estima que ocurre entre el 1-4 % de los pacientes, aumentando en los últimos años la incidencia hasta un 19% en aquellos con cáncer de pulmón (8).
La incidencia de eventos adversos graves suele ser baja, sin embargo, su aparición genera implicaciones clínicas importantes. La infusión de CAR-T se ha asociado con diversas toxicidades como el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) y la sepsis (3,7,8).
Aunque la mayoría de efectos nocivos para la salud son reversibles es importante la detección precoz y un tratamiento adecuado para minimizar la gravedad de la toxicidad. La inmunosupresión con corticosteroides sistémicos se ha convertido en el tratamiento primario para los EA moderados a graves, mientras que los inmunomoduladores en escalada se reservan para el tratamiento de segunda línea cuando el tratamiento con corticoides no consigue mejoría clínica en 48-72h. Se utilizan distintos fármacos en función de la toxicidad y el estado del paciente como son la ciclofosfamida, infliximab, rituximab, micofenolato, tacrólimus, tocilizumab o vedolizumab.
Sin embargo, el uso continuo de glucocorticoides es controvertido debido a la inhibición de la regresión tumoral inmunomediada. Diversos estudios retrospectivos han demostrado que el uso basal de corticosteroides al comienzo de la ICI podría asociarse con peores resultados de supervivencia en varias enfermedades oncológicas, por lo que cuando sea posible clínicamente se deben evitar dosis altas de esteroides (3,9).
Nuevas líneas terapéuticas
No todos los pacientes responden a la inmunoterapia, por ello es fundamental profundizar sobre nuevos métodos que potencien la respuesta inmune del propio paciente frente a las células neoplásicas. Actualmente existen algunas estrategias farmacológicas como son:
La liberación antigénica: la viroterapia consiste en modificar genéticamente virus oncolíticos para que sean capaces de infectar células neoplásicas, replicar su material genético, liberar proteínas tóxicas para el tumor y así destruirlas. En la actualidad se utiliza el virus de la familia herpes (T-VEC) en el tratamiento del melanoma (2).
La presentación de antígenos tumorales: las células presentadoras de antígenos pretenden unirse a diferentes antígenos tumorales, transportarlos a distintos órganos linfoides y así presentarlos a diferentes poblaciones linfocitarias.
Priming y activación: cuando tiene lugar la sinapsis inmune entre las células presentadoras de antígenos y los linfocitos, provoca que estos sean capaces de reconocer los antígenos tumorales y llevar a cabo un ataque antitumoral. Actualmente se cuenta con diversas formulaciones como las variantes de la interleuquina 2 (IL-2) o la interleuquina 12 (IL-12).
El tráfico de linfocitos: se requiere que los linfocitos se distribuyan por el organismo para alcanzar las células tumorales. En la actualidad se estudian diferentes fármacos que actúan sobre los receptores de la quimioquina.
Infiltraciones de linfocitos en el tumor: es necesaria la interacción de los linfocitos con integrinas endoteliales. Hoy en día se estudian la eficacia de moléculas como LFA1, VLA-4 o ICAM-1, además de fármacos antiangiogénicos.
Reconocimiento de células tumorales: consiste en modificar los receptores de células T para que se produzca un reconocimiento eficaz por parte del sistema inmune.
Destrucción de células tumorales: es fundamental la activación linfocitaria capaz de provocar toxicidad en dichas células. Se están investigando el bloqueo de proteínas como LAG3 o TIM3 (3).
METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica exhaustiva centrándose en artículos con fecha de publicación en los dos últimos años y se han consultado diferentes bases de datos como Pubmed, Dialnet, Google académico y Scielo. Además, también se ha obtenido información de web oficiales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y guías realizadas por la Sociedad Española de Enfermería Oncológica (SEEO) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).
CONCLUSIONES
En los últimos años la inmunoterapia ha supuesto un enfoque prometedor en el tratamiento de las personas con enfermedades oncológicas. Esta terapia proporciona su acción antineoplásica gracias a la activación de la respuesta inmune de los pacientes con cáncer.
Sin embargo, continúa siendo un desafío aumentar la efectividad, especificidad y seguridad de la inmunoterapia, ya que no está exenta de efectos nocivos. En la práctica asistencial es fundamental que el equipo multidisciplinar se centre en prevenir las toxicidades inmunomediadas, identificarlas precozmente y establecer un plan terapéutico lo antes posible para minimizar las complicaciones y de esta manera incrementar la calidad de vida de los pacientes oncológicos (2,3).
BIBLIOGRAFÍA
- Organización mundial de la Salud (OMS). Crece la carga mundial de cáncer en medio de una creciente necesidad de servicios [Internet]. 2024 [revisado 1 febrero 2024, consultado 16 octubre 2024]. Disponible en: https://www.who.int/es/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing–amidst-mounting-need-for-services
- Naranjo-Vela TK, Rosero-Freire DA. Inmunoterapia en el cáncer. Rev Peru Cienc Salud [Internet]. 2023 [revisado 15 octubre 2023, consultado 16 octubre de 2024]; 5(3):2707-6946. Disponible en: https://doi.org/10.37711/rpcs.2023.5.3.420
- Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Sociedad Española de Enfermería Oncológica (SEEO). Guía para enfermeras sobre el manejo de pacientes en tratamiento oncológico con inmunoterapia [Internet]. 2023 [revisado noviembre 2023, consultado 16 octubre 2024]. Disponible en: https://seeo.org/wp-content/uploads/2023/11/Guia-para-enfermeria-SEOM.pdf
- Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), Sociedad Española de Enfermería Oncológica (SEEO). Qué es la inmunoterapia [Internet]. 2022 [revisado diciembre 2022, consultado 18 octubre 2024]. Disponible en: https://seom.org/images/Guia_pacientes_inmunoterapia_2022.pdf
- Rui R, Zhou L, He S. Cancer immunotherapies: advances and bottlenecks. Front Immunol [Internet]. 2023 [revisado agosto 2023, consultado 18 octubre 2024];14:1212476. Disponible en: 3389/fimmu.2023.1212476
- Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Qué es, en qué casos funciona y cómo avanzará la inmunoterapia del cáncer [Internet]. 2024 [revisado 18 octubre 2024, consultado 22 octubre 2024]. Disponible en: https://www.cnio.es/noticias/que-es-en-que-casos-funciona-y-como-mejorara-la-inmunoterapia-del-cancer/
- Nieto Estrada VH, Molano Franco D, Martínez del Valle A, Giménez-Esparza Vich C. Manejo en cuidado crítico de la toxicidad severa relacionada con la inmunoterapia en cáncer. Medicina [Internet]. 2023 [revisado 31 diciembre 2023, consultado 18 octubre de 2024]; 45(4):641–655. Disponible en: https://doi.org/10.56050/01205498.2307
- Rozas C.F, Pinochet F.V, Azócar B.C. Toxicidad sistémica y pulmonar por inmunoterapia. Revisión narrativa a propósito de un caso. Rev chil enferm. Respir [Internet]. 2023 [revisado diciembre 2023, consultado 18 octubre de 2024]; 39(4):301–310. Disponible en: https://doi.org/10.4067/s0717-73482023000400301
- Goodman RS, Johnson DB, Balko, JM. Corticosteroids and cancer immunotherapy. Clin Cancer Res [Internet]. 2023 [revisado 14 julio 2023, consultado 18 octubre de 2024]; 29(14):2580–2587. Disponible en: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-3181
- Oliveira G, Wu CJ. Dynamics and specificities of T cells in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer [Internet]. 2023 [revisado mayo 2023, consultado 18 octubre de 2024]; 23(5):295-316. Disponible en: 1038/s41568-023-00560-y