Revisión sobre la infertilidad por anovulación y su manejo inicial
Autora principal: Carmen Bellido Bel
Vol. XIX; nº 23; 968
Review on infertility due to anovulation and its initial management
Fecha de recepción: 31/10/2024
Fecha de aceptación: 28/11/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 23; 968
Autores:
Carmen Bellido Bel, Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Centro actual de trabajo: Hospital Ernest Lluch Martín, Calatayud, España.
Eugenia Valle Vidal, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Cristina Lagen Coscojuela, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Rasha Isabel Pérez Ajami, Médico especialista en Pediatría, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Elena Delgado Blanco, Médico especialista en Cirugía General y del Aparato Digestivo, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Teresa Bellido Bel, Médico especialista en Psiquiatría, Centro actual de trabajo: Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
Resumen: Una de las causas frecuentes de infertilidad es la anovulación. Ésta suele asociarse a oligoamenorrea y por lo general, existe en el contexto de patologías sistémicas como puede ser el síndrome de ovarios poliquísticos, afectación del eje hipotálamo-hipofisario u otras alteraciones endocrinas. Existen diferentes enfoques terapéuticos con el objetivo de resolver el problema inicial, así como inducir la ovulación para conseguir embarazo. Dado que el síndrome de ovario poliquístico es la causa más frecuente de infertilidad por anovulación, los tratamientos orales más frecuentemente pautados consisten en citrato de clomifeno o letrozol. Otros tratamientos orales útiles pueden ser los agonistas dopaminérgicos en caso de que el origen de la anovulación sea por hiperprolactinemia.
Palabras clave: anovulación, síndrome de ovario poliquístico, estimulación ovulación.
Abstract: One of the common causes of infertility is anovulation. This is usually associated with oligoamenorrhea and generally exists in the context of systemic pathologies such as polycystic ovary syndrome, involvement of the hypothalamic-pituitary axis or other endocrine alterations. There are different therapeutic approaches with the aim of solving the initial problem, as well as inducing ovulation to achieve pregnancy. Since polycystic ovary syndrome is the most common cause of infertility due to anovulation, the most frequently prescribed oral treatments consist of clomiphene citrate or letrozole. Other useful oral treatments may be dopamine agonists in case the origin of anovulation is due to hyperprolactinemia.
Keywords: anovulation, polycystic ovary syndrome, ovulation stimulation.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
En el 18 al 25 por ciento de las parejas que presentan infertilidad se pueden identificar trastornos ovulatorios [1]. La mayoría de estas mujeres tienen oligoamenorrea, definida arbitrariamente como una menstruación que ocurre en intervalos de 35 días a seis meses. Si bien la ovulación puede ocurrir ocasionalmente, la concepción espontánea es poco probable.
El abordaje clínico de la inducción de la ovulación requiere comprender las causas de la anovulación. El diagnóstico adecuado de las afecciones subyacentes no solo puede ser relevante para el tratamiento de la infertilidad, sino que también puede tener implicaciones generales para la salud (como la salud ósea, la salud y el bienestar cerebral, la salud sexual y la salud cardiometabólica a largo plazo).
Sintomatología
Los cuatro trastornos ovulatorios más comunes incluyen el síndrome de ovario poliquístico (SOP), el hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), la insuficiencia ovárica primaria (IOP) y la hiperprolactinemia. La mayoría de los expertos se han alejado de la terminología de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que asigna a las mujeres a tres categorías de anovulación:
- Clase 1 de la OMS: anovulación hipogonadal hipogonadotrópica (amenorrea hipotalámica [AH]).
- Clase 2 de la OMS: anovulación normogonadotrópica normoestrogénica (casi todas las mujeres en esta categoría tienen síndrome de ovario poliquístico [SOP]), cuando se utilizan los criterios de Rotterdam para el diagnóstico de SOP [2]. Siendo ésta es la causa más común de anovulación.
- Clase 3 de la OMS: anovulación hipoestrogénica hipergonadotrópica (insuficiencia ovárica primaria.
La hiperprolactinemia no tenía una categoría separada de la OMS. El uso de las concentraciones séricas de la hormona antimülleriana (AMH) puede ayudar a definir con más precisión las distintas categorías de pacientes. Los niveles de AMH aumentan en el síndrome de ovario poliquístico y disminuyen en las clases 1 y 3 de la OMS.
Las causas hipotalámicas del hipogonadismo hipogonadotrópico incluyen la amenorrea hipotalámica funcional y la deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Múltiples factores pueden contribuir a esta patogenia, incluidos los trastornos alimentarios (como la anorexia nerviosa), el ejercicio y el estrés. Las mujeres de este grupo, que representa entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres anovulatorias, suelen tener amenorrea (aunque se puede observar una variedad de disfunción menstrual) [3].
Los hallazgos bioquímicos incluyen concentraciones séricas bajas de estradiol y concentraciones séricas bajas o normales bajas de la hormona folículo estimulante (FSH) debido a una presunta disminución de la secreción hipotalámica de GnRH. En estas circunstancias, los niveles de AMH son bajos o normales. Se debe intentar revertir los factores del estilo de vida que contribuyen a la anovulación (bajo peso, ejercicio excesivo, básicamente cualquier condición que lleve a una deficiencia de energía) antes de considerar la inducción de la ovulación con medicamentos.
Aunque es poco común, el hipogonadismo hipogonadotrópico que se presenta como amenorrea primaria puede deberse a una deficiencia congénita completa de GnRH. Este síndrome se denomina hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático o, si está asociado con anosmia, síndrome de Kallmann.
Muchas enfermedades infiltrantes y tumores del hipotálamo y la hipófisis también pueden dar lugar a hipogonadismo hipogonadotrópico (debido a una disminución de la liberación de GnRH o deficiencia de gonadotropina).
Las mujeres con SOP constituyen el grupo más grande de mujeres anovulatorias que se encuentran en la práctica clínica (70 a 85 por ciento de los casos). Los niveles séricos de estradiol y FSH son normales, mientras que las concentraciones de hormona luteinizante (LH) pueden ser normales o elevadas [4]. Los criterios para el diagnóstico se han denominado «criterios de Rotterdam».
En las mujeres con obesidad y SOP, se debe intentar la pérdida de peso, que puede restablecer la ovulación espontánea en muchas mujeres, antes de considerar el tratamiento con agentes de inducción de la ovulación. Además, las mujeres con SOP deben someterse a pruebas de detección de intolerancia a la glucosa antes de comenzar la inducción de la ovulación debido al riesgo asociado de complicaciones del embarazo [5], resultados perinatales subóptimos y salud cardiometabólica infantil afectada.
Existen opiniones diferentes con respecto al uso de la inducción de la ovulación frente a las tecnologías de reproducción asistida (TRA) para el tratamiento de mujeres infértiles con SOP. Las razones teóricas para utilizar la fertilización in vitro (FIV) como terapia de primera línea incluyen la capacidad de congelar todos los embriones y realizar la transferencia de un solo embrión, reduciendo así las principales complicaciones del tratamiento de la infertilidad: embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).
La insuficiencia ovárica primaria (IOP), anteriormente denominada insuficiencia ovárica prematura y definida como la menopausia antes de los 40 años, ocurre en solo el 1 por ciento de todas las mujeres, pero representa del 5 al 10 por ciento de los casos de anovulación. En la mayoría de los casos, la reserva folicular se agota debido a una pérdida acelerada de folículos de origen desconocido [6]. Se han propuesto muchas estrategias, incluida la supresión previa al tratamiento con estrógenos exógenos, agonistas de GnRH o andrógenos, con el objetivo de mejorar los resultados de la inducción de la ovulación, pero ninguna ha tenido éxito. Un enfoque experimental con beneficios aún inciertos incluye la activación in vitro (IVA) del tejido ovárico/ovocitos de la propia paciente [7]. La única opción eficaz es la FIV con ovocitos de donante.
Las mujeres con IOP tienen otros problemas de salud importantes relacionados con su deficiencia de estrógenos, incluido un mayor riesgo de osteoporosis y enfermedad cardiovascular si no se reemplaza el estrógeno.
La hiperprolactinemia representa entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres con anovulación. Estas mujeres son anovulatorias porque la hiperprolactinemia inhibe la secreción de gonadotropina, presumiblemente al inhibir la GnRH. La mayoría tiene oligomenorrea o amenorrea. Las concentraciones séricas de gonadotropina suelen ser normales o estar disminuidas.
La presencia de hiperprolactinemia siempre debe confirmarse mediante varias mediciones de prolactina sérica. Se debe realizar una resonancia magnética craneal a cualquier mujer con hiperprolactinemia en la que la causa no sea obvia (p. ej., tratamiento con fármacos neurolépticos, hipotiroidismo primario).
Objetivos terapéuticos
Los objetivos generales de la inducción de la ovulación en mujeres con infertilidad anovulatoria son:
- Inducir el desarrollo monofolicular en lugar del multifolicular y la posterior monoovulación y, en última instancia, un embarazo único y el nacimiento de un recién nacido sano. Centrarse en los resultados acumulativos durante un período de tiempo determinado, en lugar de los resultados por ciclo.
- Comenzar con la opción de tratamiento menos invasiva, más simple y más económica; las opciones posteriores deben depender de la respuesta ovárica (ovulación y número de folículos).
- Maximizar la tasa de embarazos únicos, minimizar las tasas de gestación múltiple.
- Minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en mujeres que se someten a terapia con gonadotropinas, en particular aquellas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), que tienen un riesgo mayor. Esto podría significar cancelar el ciclo y abstenerse de tener relaciones sexuales en caso de desarrollo de múltiples folículos.
El método de inducción de la ovulación seleccionado por el médico debe basarse en la causa subyacente de la anovulación y la eficacia, los costes, los riesgos, la carga para el paciente y las complicaciones potenciales asociadas con cada método según se apliquen a la mujer en particular.
Las mujeres con trastornos ovulatorios deben someterse a estrategias de inducción de la ovulación convencionales antes de considerar las tecnologías de reproducción asistida (TRA) porque las tasas de éxito son buenas y, si son monitorizadas por un médico experimentado, las tasas de complicaciones son bajas [8].
La inducción de la ovulación debe diferenciarse de la estimulación del desarrollo de múltiples folículos en mujeres ovulatorias (actualmente denominada estimulación ovárica), como se hace con las técnicas de concepción asistida, porque la población de pacientes, los objetivos del tratamiento y el resultado clínico son claramente diferentes.
El síndrome de ovario poliquístico representa un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de hiperestimulación ovárica después de la estimulación ovárica con gonadotropinas en cualquier entorno.
Al igual que cualquier pareja que planifique la fertilidad, las parejas que estén considerando la inducción de la ovulación deben primero recibir asesoramiento previo a la concepción. El cuidado previo a la concepción es un término amplio que se refiere al proceso de identificar los riesgos sociales, conductuales, ambientales y biomédicos para la fertilidad de una mujer y el resultado del embarazo y luego reducir estos riesgos mediante educación, asesoramiento e intervención adecuada. Además de una historia clínica y un examen físico, la evaluación previa a la concepción incluye una evaluación de la inmunidad a la rubéola y una evaluación de laboratorio adicional basada en los factores de riesgo individuales y las pautas locales.
Además, se realizan pruebas de portadores genéticos según los antecedentes médicos de la mujer o la pareja o los antecedentes familiares de enfermedades hereditarias.
Las concentraciones séricas de la hormona antimülleriana (AMH) parecen ser un indicador temprano y confiable de la disminución de la función ovárica. La AMH se expresa en los folículos preantrales y antrales tempranos pequeños (<8 mm), y las concentraciones séricas reflejan el tamaño del conjunto de folículos primordiales y pueden ser el mejor marcador bioquímico de la función ovárica en una variedad de situaciones clínicas. La AMH se ha utilizado como un predictor de la respuesta ovárica a la estimulación para el éxito de la fertilización in vitro (FIV); Los niveles bajos se correlacionan con una reserva ovárica reducida, mientras que los niveles altos se correlacionan con una respuesta vigorosa a la estimulación ovárica y un mayor riesgo de SHO. La AMH también puede ser un predictor del éxito de la inducción de la ovulación, pero no ha sido bien validada en este contexto.
El enfoque para la inducción de la ovulación depende de la población de pacientes; los diferentes enfoques se analizan aquí:
- Amenorrea hipotalámica funcional (AHF): las mujeres con AHF presentan hipoestrogenismo y, por lo tanto, es poco probable que respondan al citrato de clomifeno, un antiestrógeno. Sin embargo, debido a que el citrato de clomifeno es fácil de administrar, puede parecer razonable administrar un ciclo de clomifeno antes de iniciar la terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o gonadotropina en forma pulsátil. Para aquellas que ovulan, se puede continuar con el citrato de clomifeno. Para aquellas que no ovulan, sugerimos la GnRH pulsátil como terapia de primera línea en los países donde está disponible. Si la GnRH pulsátil no está disponible, se debe iniciar la terapia con gonadotropina, con hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) (estas mujeres no responden a la FSH sola).
- Síndrome de ovario poliquístico (SOP): el abordaje para las mujeres con SOP comienza con ejercicio y pérdida de peso, si está indicado, seguido de la inducción de la ovulación. Siempre se debe intentar la pérdida de peso en mujeres con sobrepeso u obesidad porque la ovulación se puede restaurar con una cantidad moderada de pérdida de peso. En el caso de las mujeres con obesidad e infertilidad que tienen más de 40 años de edad, los médicos deben equilibrar los beneficios para la salud de la pérdida de peso frente a la pérdida del potencial de fertilidad que podría producirse debido a un retraso en el inicio de la inducción de la ovulación. El potencial de fertilidad disminuye rápidamente después de los 40 años de edad. El tratamiento con letrozol, que produce tasas de nacimientos vivos más altas que el citrato de clomifeno en mujeres con SOP (especialmente aquellas con obesidad), se considera actualmente un tratamiento de primera línea. Sin embargo, la inducción de la ovulación es un uso no aprobado del letrozol, por lo que algunas mujeres prefieren utilizar citrato de clomifeno y, en algunos países, el letrozol no está disponible.
- Insuficiencia ovárica primaria (IOP): todas las estrategias de inducción de la ovulación para mujeres con IOP no dan resultado y sugerimos no utilizarlas. A las mujeres con IOP se les debe ofrecer la opción de la FIV con ovocitos de donantes como una forma exitosa de cumplir su deseo de tener hijos.
- El tratamiento de elección para mujeres anovulatorias con hiperprolactinemia son los agonistas de la dopamina.
Tratamiento oral
El letrozol, un inhibidor de la aromatasa, bloquea la conversión de testosterona y androstenediona en estradiol y estrona, respectivamente (a diferencia del clomifeno, que bloquea la acción del estrógeno), lo que reduce la retroalimentación estrogénica negativa en la hipófisis y, por lo tanto, aumenta la producción de hormona folículo estimulante (FSH). A diferencia del citrato de clomifeno, el letrozol parece no tener los efectos adversos sobre el moco endometrial y cervical atribuidos al citrato de clomifeno [9].
Para las mujeres oligoovulatorias con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que se someten a una inducción de la ovulación, se sugiere letrozol como terapia de primera línea sobre el citrato de clomifeno, independientemente del índice de masa corporal (IMC) de la paciente. Antes de comenzar con letrozol, el médico debe analizar que este uso del fármaco no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y que existe una alternativa disponible (citrato de clomifeno). Esta recomendación es coherente con las pautas actuales del Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología (ACOG) para la elección de agentes de inducción de la ovulación en mujeres con SOP [10].
En 1958, se descubrió que el antiestrógeno no esteroide MER-25 inducía la menstruación en una mujer amenorreica que recibía el fármaco como tratamiento experimental para el cáncer de endometrio [23]. Al año siguiente, 43 mujeres anovulatorias a las que se les administró otro antiestrógeno, el citrato de clomifeno, también ovularon. El clomifeno, al igual que el tamoxifeno y el raloxifeno, pertenece a la categoría de compuestos conocidos como moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM). Estos fármacos son inhibidores competitivos de la unión del estrógeno a los receptores de estrógeno y tienen una actividad agonista y antagonista mixta, según el tejido diana. Si bien podrían usarse para la inducción de la ovulación, el tamoxifeno y el raloxifeno son menos eficaces que el clomifeno, por lo que no se suelen utilizar para este fin.
El citrato de clomifeno ha sido el agente más utilizado para la inducción de la ovulación durante más de 50 años. La mayoría de las mujeres con SOP, pero no todas, ovulan en respuesta al citrato de clomifeno. Sin embargo, el clomifeno ya no se considera un tratamiento de primera línea para las mujeres con SOP.
Entre el 60 y el 85 por ciento de las mujeres anovulatorias, generalmente con SOP, ovulan en respuesta al citrato de clomifeno. De las que ovulan, aproximadamente el 50 por ciento lo hacen con una dosis de 50 mg diarios durante cinco días, a menudo entre el 3 y el 7 por ciento del ciclo. Las gestaciones gemelares y trillizos se producen en aproximadamente el 7 y el 9 por ciento y el 0,3 por ciento, respectivamente, de los embarazos inducidos con clomifeno. La incidencia de abortos espontáneos y defectos congénitos parece ser similar a la de los embarazos espontáneos, y la tasa de embarazo ectópico probablemente no aumenta. El riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es inferior al 1 por ciento.
Se ha demostrado que la corrección de la hiperinsulinemia con metformina tiene un efecto beneficioso en mujeres anovulatorias con SOP, ya que aumenta la ciclicidad menstrual y mejora la ovulación espontánea. Sin embargo, no parece mejorar las tasas de nacimientos vivos cuando se administra sola o en combinación con citrato de clomifeno.
Un agonista de la dopamina es el tratamiento de elección para las mujeres con anovulación hiperprolactinémica que buscan el embarazo. En las mujeres con un adenoma lactótropo, por ejemplo, se produce una marcada reducción de la concentración sérica de prolactina en el plazo de dos a tres semanas. La bromocriptina todavía se utiliza a veces para restablecer la ovulación en mujeres con hiperprolactinemia. Sin embargo, los fármacos que se unen más específicamente a los receptores de dopamina D2 en las células lactotropas, como la cabergolina, se asocian con menos efectos secundarios. La seguridad fetal de la bromocriptina está mejor establecida que la de la cabergolina, pero la cabergolina también parece ser segura. Las mujeres que están especialmente preocupadas por la posibilidad de defectos congénitos suelen elegir la bromocriptina, y las mujeres que están más preocupadas por las náuseas que provoca la bromocriptina suelen elegir la cabergolina. El tratamiento debe suspenderse una vez que se haya diagnosticado el embarazo porque no se ha establecido bien la seguridad de su uso continuo. Durante el embarazo, si un macroadenoma aumenta de tamaño lo suficiente como para causar deterioro del campo visual, se puede reanudar el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Sin embargo, esto es poco común, ya que se aconseja a las mujeres con macroadenomas que eviten el embarazo hasta que se administren los agonistas dopaminérgicos.
Conclusiones
El abordaje multidisciplinar de las pacientes con anovulación crónica ayuda a su correcta clasificación lo cual permite orientar adecuadamente el tratamiento precisado. En este texto se exponen los tratamientos orales iniciales y por este motivo, de fácil aplicación en cualquier consulta de ginecología.
Bibliografía
- Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, et al. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 291:1693.
- Daan NM, Louwers YV, Koster MP, et al. Cardiovascular and metabolic profiles amongst different polycystic ovary syndrome phenotypes: who is really at risk? Fertil Steril 2014; 102:1444.
- De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, et al. High frequency of luteal phase deficiency and anovulation in recreational women runners: blunted elevation in follicle-stimulating hormone observed during luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:4220.
- Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv 2002; 57:755.
- de Wilde MA, Veltman-Verhulst SM, Goverde AJ, et al. Preconception predictors of gestational diabetes: a multicentre prospective cohort study on the predominant complication of pregnancy in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2014; 29:1327.
- De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet 2010; 376:911.
- Kawamura K, Ishizuka B, Hsueh AJW. Drug-free in-vitro activation of follicles for infertility treatment in poor ovarian response patients with decreased ovarian reserve. Reprod Biomed Online 2020; 40:245.
- Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, et al. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod 2003; 18:2357.
- Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 2001; 75:305.
- ACOG Committee Opinion No. 738: Aromatase Inhibitors in Gynecologic Practice. Obstet Gynecol 2018; 131:1.