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Sarcoma de Ewing Óseo. Revisión bibliográfica

Sarcoma de Ewing Óseo. Revisión bibliográfica

Autor principal: Robert Antonio Niles Guevara

Vol. XIX; nº 15; 574

Ewing’s Sarcoma of the Bone. Literary review

Fecha de recepción: 16/07/2024

Fecha de aceptación: 07/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 574 

Autores:

Dr. Robert Antonio Niles Guevara

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-5947-0797

Dra. Nicole Tracy Jaikel

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0008-0678-5044

Dr. Daniel Capón Sancho

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0004-7892-6222

Dr. Juan Diego Martínez Rodríguez

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0003-6824-6197

Dra. Pía Nicole Robert Barahona

Doctora en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0009-0734-2613

Dr. Sergio Pacheco Pino

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0000-0585-7220

Dra. Nazareth Pérez Quesada

Doctor en Medicina General y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0003-4891-4717

Resumen

            El Sarcoma de Ewing se refiere a la familia de tumores malignos que afectan al hueso y tejidos blandos. El sarcoma de Ewing óseo se da principalmente en huesos planos del esqueleto axial y en las diáfisis de huesos largos. Son un grupo de tumores de baja incidencia, sin embargo es más prevalente en en niños y adolescentes, y es el segundo tumor primario maligno de hueso más frecuente en edad pediátrica. El diagnóstico del Sarcoma de Ewing se hace mediante imágenes radiológicas y biopsia del tumor primario. Las radiografías son útiles en el manejo inicial, sin embargo se requiere de métodos de imagen tridimensionales para la visualización de la destrucción ósea y del compromiso de tejidos blandos. El tratamiento incluye resección local del tumor primario, radioterapia o ambos dependiendo del sitio donde se localice. Se ha demostrado que la quimioterapia es fundamental para aumentar la tasa de supervivencia de estos pacientes. El pronóstico depende del sitio dónde esté localizado el tumor primario y de la presencia o no de metástasis al momento del diagnóstico.

Palabras clave:

Sarcoma, malignidad, tumor óseo, tumores pediátricos, lesión lítica

Abstract

            Ewing’s Sarcoma refers to the malignant tumor family that affects the bone and soft tissues. Bone Ewing Sarcoma primarily affects flat bones in the axial skeleton and diaphysis of long bones. It is a group of tumors of low incidence, but it is more prevalent in children and teenagers, and it is the second most frequent malignant primary bone tumor in pediatric age.  Diagnosis of Ewing’s Sarcoma is made by radiologic imaging and primary tumor biopsy. Radiography is useful in initial management, but tridimensional radiologic imaging is necessary to visualize bone destruction and soft tissue compromise. Treatment of Ewing’s Sarcoma is based on surgical resection of the primary tumor, radiotherapy or both depending on where it is located. It has been proven that chemotherapy is important to increase survival rates in patients with Ewing’s Sarcoma. The Prognosis of this pathology depends on the anatomic site and the presence of metastasis at diagnosis.

Keywords:

Sarcoma, malignant, bone tumor, pediatric tumors, lytic lesion

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo maligno más frecuente en pacientes pediátricos, después del osteosarcoma.1,2,3 Inicialmente fue descrito en 1866 por Lücke, sin embargo se hace realmente conocido en 1921 cuando James Ewing lo describe como un mieloma endotelial. En 1939 se redefine como una neoplasia distinta al osteosarcoma.2 Por otro lado, en 1918 Arthur Stout describió un tumor de tejidos blandos de células redondas indiferenciadas que forman rosetas, a este tumor se le dio el nombre de tumor primitivo neuroectodérmico.2 En 1979 Askin describió un tumor de tejidos blandos localizado en la pared toracopulmonar en adolescentes y se le conoce como tumor de Askin.2 Se ha visto que estas tres entidades comúnmente comparten la misma translocación por lo que ahora se conocen como Familia de Tumores de Ewing.2 Son tumores poco frecuentes y altamente agresivos que se pueden presentar como tumores primarios óseos indiferenciados (Sarcoma de Ewing óseo) y menos frecuentemente como tumores de tejidos blandos (Sarcoma de Ewing extraóseo). Por lo general, estos tumores hacen metástasis y en 15 a 25% de los casos la metástasis está presente al momento del diagnóstico.2 Cabe recalcar que no existe un consenso en el estadiaje del tumor, por lo que se clasifica como local o metastásico.

Metodología

El presente artículo fue realizado mediante la revisión bibliográfica de artículos de diferentes revistas tales como New England Journal of Medicine, Clinical Journal of Medicine y Pathology International. Además se utilizaron guías de manejo del National Comprehensive Cancer Network, el libro Abeloff’s Clinical Onchology y bases de datos como UpToDate y PubMed. La recopilación de información es tanto en inglés como en español, con antigüedad de 10 años como máximo. Los términos y palabras utilizadas para la investigación fueron: “Sarcoma de Ewing”, “Etiología”, “Epidemiología” “Tratamiento” y “Diagnóstico”. Para la elaboración del artículo, únicamente se utilizaron artículos de revisión bibliográfica y guías de manejo, por lo que se excluyeron reportes de casos clínicos.

Epidemiología

El Sarcoma de Ewing representa el segundo tumor maligno primario de hueso más común en niños con una incidencia en Estados Unidos de tres en un millón. El pico de incidencia es en la segunda década de vida siendo más del 50% de los casos diagnosticados entre los 10-20 años. Menos de un 23% de los pacientes son menores de 10 años y la incidencia disminuye drásticamente en pacientes mayores de 20 años. El sarcoma de Ewing tiene cierto predominio por la población masculina con un 61% de la población diagnosticada, siendo casi exclusivamente caucásica representando un 92% de los casos.2

Con respecto a la localización del tumor primario, el Sarcoma de Ewing tiene predilección por la diáfisis de los huesos largos y la pelvis.  La ubicación más común son las extremidades en el 46% de los casos, siendo de estas más común el miembro inferior. A éstos les sigue la pelvis con un 25%, 22% en el tronco incluyendo las costillas o la columna, y 6% siendo tumores extraóseos.4

Etiología

            El sarcoma de Ewing se caracteriza por  ser un tumor translocación positivo, la cual resulta en la fusión de la porción del gen EWSR1 en el cromosoma 22 con genes de la familia de factores de transcripción ETS. La translocación más frecuente se da con el gen FLI1 en el cromosoma 11, formando t(11;22)(q24;q12) hasta en el 85% de los casos.1 El gen EWSR1 se encarga de codificar una proteína con diversas funciones en procesos celulares como expresión genética y procesamiento de ARN. La fusión EWSR1::FLI1 es una oncoproteína que funciona como una factor de transcripción aberrante necesario para mantener la patogenia oncológica de las líneas celulares del tumor.1,5,6 Otras fusiones menos frecuentes incluyen  el gen EWSR1 con el gen ERG y el gen FUS con el gen ERG.1 Para la detección de estas fusiones se utiliza la hibridación de fluorescencia in situ (FISH), transcripción reversa de la reacción en cadena de la polimerasa. Al utilizar el método de detección FISH se han reportado más falsos negativos en la fusión EWSR1::ERG que en la EWSR1::FLI1.5

Presentación clínica y diagnóstico

El sarcoma de Ewing generalmente se presenta como dolor y/o edema localizado de semanas o meses de evolución. El dolor es de características progresivas, que empeora en las  noches o con el ejercicio.1 Muchas veces se presenta una masa de tejido blando, sobre el foco primario óseo, hiperémica, eritematosa y dolorosa a la palpación, la cual en muchos casos se confunde con un proceso infeccioso enlenteciendo el diagnóstico. Los tumores que están localizados cerca de la articulación pueden causar disminución de la movilidad de la misma. Hay tumores que pueden presentar sintomatología muy específica como por ejemplo sarcoma de Ewing de la pared torácica se manifiesta inicialmente con dificultad respiratoria. En los casos donde el sarcoma presenta infiltración del canal medular puede presentar desde deficiencia neurológica hasta paraplejia. Los síntomas constitucionales sólo están presentes en 10 a 20% de los pacientes en el momento del diagnóstico.7

El principal objetivo de la evaluación inicial es establecer el diagnóstico, valorar la extensión de la enfermedad local y determinar si hay sitios de metástasis. Dentro de está generalmente incluye radiografías simples de dos planos de la zona afectada. En la radiografía se pueden observar lesiones permeables destructivas, con márgenes poco definidos que por lo general asocian una masa en tejidos blandos. La lesión se describe como un patrón apolillado, que corresponde a lesiones destructivas finas que confluyen con el tiempo. En los huesos largos estas lesiones suelen presentarse en diáfisis o en la región metáfisis-diáfisis. El sarcoma de Ewing presenta reacción perióstica tipo capas de cebolla y el desprendimiento que se conoce como triángulo de Codman . En la radiografía simple el sarcoma de Ewing se puede confundir con procesos infecciosos y otros tipos de tumores, por lo que no se recomienda utilizar únicamente la radiografía como método diagnóstico y se debe usar otros estudios de imagen como tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética.1,7,8

Para el estudio del tumor primario se necesitan imágenes tridimensionales por lo que se debe realizar TAC y RM.9 El TAC es útil en la evaluación de la destrucción ósea y es necesario para valorar metástasis en pulmón, sin embargo para la evaluación de tejidos blandos y la extensión intramedular del tumor, es necesario la realización de resonancia magnética.

La tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza para valorar la necrosis tumoral inducida por la quimioterapia antes y después de la quimioterapia neoadyuvante. Se utiliza también para valorar recurrencia local y metástasis.9

En el caso de que se sospeche un tumor maligno óseo siempre se debe de realizar una biopsia, siendo la biopsia excisional abierta el método de elección, para así obtener suficiente tejido tumoral para pruebas histológicas, inmunohistoquímicas y genéticas.1,9 La vía de acceso para la toma de biopsia debe de ser adecuadamente planeada para así evitar articulaciones y estructuras neurovasculares críticas. Se debe de alcanzar una adecuada hemostasia, si es necesario colocar cemento óseo de relleno para así evitar la diseminación de células tumorales vía el hematoma.

Al valorar histológicamente el tumor, en su presentación clásica tiene proliferación de células pequeñas azules, con núcleos redondos u ovalados y áreas finas de cromatina.5 En sus presentaciones no clásicas puede tener un patrón de tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) que incluye rosetas de Homer Wright, esto hace que se pueda confundir con tumores neuroendocrinos.5 Estos tumores expresan CD99, sin embargo es un marcador poco específico para esta patología.5,6

Diagnósticos diferenciales

            Desde la perspectiva de los diagnósticos diferenciales, se evalúa a través del enfoque de un dolor óseo persistente en niños y adolescentes por lo que se deben de considerar condiciones tanto benignas como malignas. El principal diagnóstico diferencial benigno es la osteomielitis aguda o subaguda dado que estos pacientes también presentan fiebre, elevación de la velocidad de eritrosedimentación (VES) y puede manifestarse como una masa de tejido blando en otros estudios de imagen.8 Además, se deben de considerar tumores benignos óseos que se manifiestan como lesiones líticas en la radiografía simple, como el tumor de células gigantes óseo y el granuloma eosinofílico. Este último muchas veces presenta una lesión destructiva, diafisiaria, localizada en huesos largos y pelvis, sin embargo se tiende a presentar en pacientes de menor edad y no asocia masa de tejido blando.10

            Dentro de los diagnósticos diferenciales principales van a estar otros tumores malignos comunes en la infancia, como sería el osteosarcoma, el linfoma óseo primario, el sarcoma pleomórfico óseo indiferenciado de alto grado, la leucemia aguda y metástasis de un tumores no óseos, particularmente neuroblastoma. El osteosarcoma es el principal tumor maligno óseo más común y también se presenta como una lesión lítica en los estudios de imagen, no obstante el tumor primario generalmente se localiza en la metáfisis y tiende a presentar una matriz amorfa calcificada.7 El linfoma primario en hueso generalmente afecta a pacientes mayores y tiende a presentar menos destrucción ósea. Mientras que los pacientes con neuroblastoma suelen ser menores, su media de presentación es a los 22 meses.10 Dependiendo de la localización del tumor se pueden tomar en cuenta otros diagnósticos diferenciales como necrosis ósea aséptica, enfermedad de Legg-Calves-Perthes y epifisiolisis de la cabeza femoral y otras formas de enfermedad reumática.11

Manejo

Una vez conocida la extensión de la enfermedad, se debe llevar a cabo una conferencia interdisciplinaria con oncología pediátrica, ortopedia, patología, radiología y oncología radiológica para así definir el tratamiento específico de cada paciente. Es imperativo evitar la resección tumoral antes de que termine la quimioterapia prequirúrgica, para poder así realizar una valoración histológica del comportamiento del tumor primario hacia la quimioterapia, dado que este es un factor pronóstico para la tasa de supervivencia del paciente.

El objetivo principal de la resección quirúrgica es la extirpación del tumor primario con márgenes libres, siempre tomando en cuenta el resultado funcional y cosmético. Por lo general se intenta realizar una resección donde se conserve el miembro sin embargo se toman en cuenta el riesgo de una re operación y los aspectos funcionales.

Previo a la resección quirúrgica suele realizarse un ciclo de quimioterapia neoadyuvante por un mínimo de nueve  semanas,  para disminuir el tamaño del tumor. El régimen de terapia neoadyuvante de primera línea es vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida alternando con ifosfamida y etopósida (VDC/IE). Luego de la resección quirúrgica del tumor primario se continúa con quimioterapia adyuvante con el mismo régimen. La radioterapia se utiliza cuando los márgenes son positivos y en tumores pélvicos se puede considerar aunque la resección quirúrgica tenga márgenes negativos. Ver anexo 1 para información sobre regímenes de quimioterapia.11

Pronóstico

            El factor pronóstico más importante va a ser la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico. El tumor puede hacer metástasis en cuestión de semanas a meses en ausencia de terapia efectiva. Los factores clínicos asociados con metástasis al momento del diagnóstico son niveles altos de DHL, presencia de fiebre, un intervalo de menos de 3 meses entre los síntomas y el diagnóstico y cualquier paciente mayor a 12 años. Los sitios más comunes de metástasis al momento del diagnóstico son en pulmón, hueso o médula ósea. Pacientes que presentan enfermedad no metastásica tienen un 70% de tasa de supervivencia a 5 años mientras que pacientes con enfermedad metastásica tienden a tener un 30%. Otro factor de influencia va a ser la localización de la metástasis dado que en pacientes con sólo enfermedad pulmonar generalmente tienen una tasa de supervivencia de 30% a 5 años, por el contrario los pacientes con afectación de médula ósea sólo presentan una tasa de supervivencia del 10%.2

            La localización del tumor primario también está relacionado a la supervivencia a largo plazo, pacientes con tumores debajo del codo y debajo de la línea media de la pierna tienen una tasa de supervivencia del 80% sin embargo los tumores localizados en la pelvis generalmente es menor de un 50%, dado que estos tumores generalmente crecen más antes del diagnóstico. Otro factor pronóstico de importancia es la edad del paciente, dado que la mayoría de los estudios concluyen que pacientes jóvenes tienden a tener una tasa de supervivencia más alta que los pacientes mayores. 2

Conclusión

El sarcoma de Ewing es una patología poco frecuente y altamente agresiva con un pronóstico reservado en muchos casos. Es una patología que se puede confundir fácilmente con procesos benignos y con otros tumores malignos, por lo que se requieren distintos estudios de imagen y biopsia para su diagnóstico. Muchos pacientes presentan metástasis al momento del diagnóstico y esto es un factor importante en el pronóstico de la patología, es importante un manejo multidisciplinario e integral para su manejo.

Referencias

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  2. Moore, DD., & Haydon, RC. (2014). Ewing’s sarcoma of bone. Orthopaedic Oncology, 93–115. doi:10.1007/978-3-319-07323-1_5
  3. Van Mater D, Wagner L. Management of recurrent Ewing sarcoma: challenges and approaches. Onco Targets Ther [Internet]. 2019 Mar 27 [citado 2024 Jul 13];12:2279–88. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6441548/
  4. Hornicek FJ, Bahrami A, Baldini EH. UpToDate. UpToDate; 2022 [citado 2024 Jul 13]. Epidemiology, pathology, and molecular genetics of Ewing sarcoma. Available from: https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-molecular-genetics-of-ewing-sarcoma?search=ewing%20sarcoma%20epidemiology&source=search_result&selectedTitle=1%7E74&usage_type=default&display_rank=1
  5. Yoshida A. Ewing and Ewing‐like sarcomas: A morphological guide through genetically‐defined entities. Pathology International [Internet]. 2023 Jan [citado 2024 Jul 15];73(1):12–26. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pin.13293
  6. Riggi N, Suvà ML, Stamenkovic I. Ewing’s Sarcoma. Longo DL, editor. N Engl J Med [Internet]. 2021 [cited 2024 Jul 13];384(2):154–64. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2028910
  7. Hornicek FJ, Baldini EH. UpToDate. UpToDate; 2023 [citado 2024 Jul 16]. Clinical presentation, staging, and prognostic factors of Ewing sarcoma. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-staging-and-prognostic-factors-of-ewing-sarcoma?search=ewing%20sarcoma%20presentation&source=search_result&selectedTitle=1%7E150&usage_type=default&display_rank=1
  8. Villalta Fallas JC. Revista médica de Costa Rica y Centroamérica. Sarcoma de Ewing [Internet]. 2015;XXI(617):695–704. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/revmedcoscen/rmc-2015/rmc154c.pdf#page=1&zoom=auto,-78,771
  9. Zöllner SK, Amatruda JF, Bauer S, Collaud S, De Álava E, DuBois SG, et al. Ewing sarcoma—diagnosis, treatment, clinical challenges and future perspectives. JCM [Internet]. 2021 [citado 2024 Jul 16];10(8):1685. Disponible en: https://www.mdpi.com/2077-0383/10/8/1685
  10. Gaillard F. Radiopaedia. Radiopaedia; 2024 [citado 2024 Jul 16]. Ewing sarcoma. Disponible: https://radiopaedia.org/articles/ewing-sarcoma
  11. NCCN guidelines Version 2.2024 bone cancer. National Comprehensive Cancer Network; 2024. Disponible en  www.nccn.org