Síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatías (PFAPA): una revisión sistemática para el manejo adecuado en la práctica clínica
Autora principal: Dra. Valeria Rojas Chacón
Vol. XVIII; nº 11; 525
Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis (PFAPA) Syndrome: A Systematic Review for Proper Management in Clinical Practice
Fecha de recepción: 21/05/2023
Fecha de aceptación: 09/06/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 11 Primera quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 11; 525
Autores
Dra. Valeria Rojas Chacón, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-5237-9832
Dra. Mariel Jiménez Segura, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-3118-8154
Dra. María Laura Carvajal Solórzano, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-6159-7838
Dra. Sophia Delgado Villalobos, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2863-6054
Dr. Emmanuel Ramírez Pérez, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-9952-8153
Dra. Natalia Romero Morales, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-5221-7566
Dr. Carlos Valerio Rodríguez, ORCID ID: https://orcid.org/0009-0004-0261-4839
Médicos Generales, egresados de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED). Investigadores Independientes.
Resumen
El síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatías (PFAPA) es una enfermedad frecuente en niños que se caracteriza por presentar episodios recurrentes de fiebre alta, que pueden durar de 3 a 7 días y que se repiten cada 2-8 semanas, faringitis, aftas orales y adenopatías cervicales. La incidencia global es desconocida, ya que puede ser subdiagnosticado debido a su similitud con otras enfermedades más comunes. El diagnóstico se realiza a través de criterios clínicos ya que no existen pruebas de laboratorio o genéticas que puedan confirmarlo. Aunque no se conoce su etiología, se ha asociado con diversas mutaciones genéticas que pueden aumentar el riesgo de padecerlo. Aún no se dispone de un protocolo de manejo estandarizado para este síndrome, sin embargo, existen pautas terapéuticas establecidas para los episodios agudos y la prevención de nuevos ataques.
Palabras clave
«Fiebre recurrente», «desorden autoinflamatorio», «amigdalectomía», «síndrome de Marshall»,
Abstract
Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome (PFAPA) is a common disease in children characterized by recurrent episodes of high fever, that can last from 3 to 7 days and recur every 2-8 weeks, as well as pharyngitis, aphthous stomatitis, and cervical adenopathies. The global incidence of PFAPA is unknown since it can be underdiagnosed due to its similarity to other more common diseases. The diagnosis is based on clinical criteria as there are no laboratory or genetic tests available to confirm it. Although the etiology of PFAPA is unknown, it has been associated with various genetic mutations that may increase the risk of developing the syndrome. A standardized management protocol for this syndrome is not yet available. However, there are established therapeutic options for acute episodes and the prevention of new attacks.
Keywords
“Recurrent fever”, “autoinflammatory disorder”, “tonsillectomy”, “Marshall’s syndrome”,
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
El síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopatías (PFAPA) fue descrito por primera vez por Marshall en 1987, considerado el síndrome de fiebre periódica más común en niños en áreas sin alta prevalencia de Fiebre Mediterránea. (1,2) La incidencia global tanto en adultos como en niños es desconocida, al ser un síndrome subdiagnosticado al ser fácilmente confundido con otros diagnósticos más comunes así como poco conocido por profesionales en la salud. (1,2,3) A pesar de ser un síndrome vinculado en su mayoría con la edad pediátrica, esto no excluye su presentación en la adultez. (1,2,3) La etiología aún es desconocida pero recientemente se asocia a múltiples mutaciones que pueden contribuir al riesgo de padecerlo, sin embargo, no se ha confirmado que estas mutaciones jueguen un papel relevante en la patogénesis de este síndrome. (1,2,4)
El Síndrome de PFAPA es un desorden autoinflamatorio que se caracteriza por períodos de fiebre alta que duran de 3 a 7 días y se repiten cada 2-8 semanas, la presencia de al menos 1 síntoma cardinal como faringitis, aftas orales o adenopatías predominantemente cervicales y menos frecuente síntomas constitucionales como malestar general, mialgias, artralgias, cefalea, náuseas y dolor abdominal. (1,2,3,4,5) Los pacientes se encuentran asintomáticos entre los episodios con un crecimiento y desarrollo normal. (1,2,3,6) El diagnóstico es principalmente clínico y de exclusión ya que no existen laboratorios o estudios genéticos que lo confirmen, sin embargo, existen criterios diagnósticos en constante actualización con el objetivo de aumentar la sensibilidad y especificidad de los mismos. (1,2,3,4) Se han desarrollado planes de tratamiento con el fin de aliviar síntomas durante el episodio agudo así como prevención de nuevos ataques o disminuir el número de estos, los cuales serán una base para la creación de guías clínicas que puedan definir un curso de manejo estandarizado en estos pacientes.(1,2,4,6,9)
El objetivo de esta revisión sistemática es abordar en detalle el síndrome de PFAPA con la bibliografía más actualizada y así tener un mayor alcance en profesionales de la salud para su adecuado reconocimiento y manejo individualizado basado en evidencia.
Métodos
Para llevar a cabo la presente revisión sistemática, se realizó una exhaustiva búsqueda en bases de datos electrónicas como PubMed, Cochrane, Google Scholar, Elsevier y BMJ Case Reports. Se utilizó una estrategia de búsqueda avanzada en inglés y español, con diferentes combinaciones de los términos «fiebre periódica», «adenopatía», «faringitis», «estomatitis aftosa», “síndrome” y “PFAPA”. Se incluyeron revisiones sistemáticas, estudios retrospectivos, estudios prospectivos y reportes de casos publicados en los últimos cinco años (2018-2023). Se excluyó toda bibliografía publicada antes de este período.
Resultados
Se identificaron 947 artículos de los cuales 12 cumplieron con los criterios de inclusión: 6 revisiones sistemáticas, 1 estudio prospectivo, 3 estudios retrospectivos, 1 reporte de caso y 1 estudio controlado randomizado.
Epidemiología
El síndrome de PFAPA es el síndrome de fiebre periódica más común en niños no mediterráneos sin predilección por grupos étnicos particulares. (1,2) La incidencia global es desconocida, sin embargo, un único estudio realizado en Noruega presentó una incidencia de 2,3 por cada 10.000 niños de hasta 5 años de edad. (1,2) Este dato epidemiológico puede ser mayor al ser una patología subdiagnosticada por su presentación clínica similar a enfermedades infecciosas del tracto respiratorio superior, enfermedades autoinflamatorias (enfermedad de Behcet) y neutropenia cíclica. (1,2) PFAPA ocurre en ambos sexos con predominio en hombres de 55-65% en niños y, de acuerdo a un estudio retrospectivo realizado en Italia, esta inclinación por el sexo masculino se mantiene en los adultos. (1,2,4,6,7)
La enfermedad suele aparecer a los 5 años de edad y, por lo general, se trata de una afección que se resuelve espontáneamente en un período de 3 a 6 años después del primer episodio (1,2,4,6). Cabe destacar que se han reportado casos persistentes que comienzan en la niñez y continúan hasta la adolescencia, y en algunos adultos se plantea si se trata de episodios nuevos o una recaída posterior a la remisión en la infancia (1, 2, 4, 6,7).
Etiopatogenia y genética
La etiopatogenia de PFAPA sigue siendo desconocida, aunque debido a las investigaciones actuales, ahora se considera un trastorno genético complejo en el que múltiples mutaciones o variantes contribuyen al riesgo de un individuo para desarrollarlo. (1,2,3) El efecto acumulativo de estas mutaciones, junto con los factores ambientales, es lo que finalmente determina si un individuo desarrolla una enfermedad específica. (1,2,3) Las bases genéticas aún se discuten ya que múltiples razones las desfavorecen como síntomas no específicos, superposición de otras enfermedades pediátricas, resolución de las manifestaciones antes de la edad adulta y penetración incompleta en algunas familias. (3) No obstante, antecedentes heredofamiliares positivos en pacientes con PFAPA apoyan la predisposición genética. (3,8)
En pacientes con PFAPA, se han encontrado variantes genéticas que se superponen entre loci de riesgo para la enfermedad de Behcet y estomatitis aftosa recurrente, por lo que son conocidos como trastornos del espectro Behcet. (1) Además, el tipo de HLA es un factor de alto riesgo que podría determinar el fenotipo de las enfermedades reumatológicas y PFAPA, esta última con HLA únicos que no se han encontrado en otras patologías autoinflamatorias. (1) Debido a sus similitudes, los estudios se orientan a los genes que contribuyen a los trastornos autoinflamatorios como el gen MEFV (fiebre mediterránea familiar), gen TNFRSF1A (síndrome periódico asociado al receptor de TNF o TRAPS), gen MVK (síndrome de hiper IgD o HIDS) y gen NLRP3 (síndrome periódico asociado a criopirina o CAPS). (1,3,6) En un estudio con 14 familias, ninguno de los genes involucrados en síndromes autoinflamatorios tuvo relevancia individual en PFAPA, lo que sugiere que es heredado como una enfermedad mendeliana con alta heterogeneidad o como un rasgo complejo o poligénico. (3,6)
El aumento de los reactantes de fase aguda como la velocidad de eritrosedimentación (VES), la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide sérico A (SAA) sugiere a una respuesta inflamatoria aguda durante los ataques de PFAPA, mientras que la linfopenia, la neutrofilia y la monocitosis junto con niveles elevados de proteínas S100 (S100A8/9 y S100A12) indican la participación de la inmunidad innata y adaptativa en la patogénesis de la enfermedad. (1,2,6,8) Cabe destacar, que la procalcitonina no se eleva, en comparación con las infecciones bacterianas. (2,6) Adicionalmente, el aumento de los niveles de quimiocinas en suero para las células T activadas y las citocinas proinflamatorias (como IL-6 e IL-18) confirman una respuesta inflamatoria TH1 durante los ataques de PFAPA. (2,3,6) A pesar de que los reactantes de fase aguda y fórmula blanca se normalizan entre las crisis, se ha demostrado que las citoquinas fluctúan en la fase afebril de la enfermedad, lo que indica que la enfermedad sigue siendo activa a nivel celular entre los ataques agudos (periodo asintomático). (2)
Diversos autores consideran las amígdalas palatinas como el sitio principal de desregulación autoinmune o el desencadenante de la enfermedad, teoría que surge debido a la remisión de la enfermedad posterior a la amigdalectomía. (1,2,3,6) Histológicamente, las amígdalas de pacientes con PFAPA no muestran diferencias significativas en comparación con muestras de amigdalectomías realizadas por otras razones. (2,3) Sin embargo, la distribución de linfocitos T y B así como la producción de citoquinas proinflamatorias parecen ser diferentes. (6)
A pesar de que no se ha vinculado, mediante pruebas microbiológicas de muestras de tejido linfoide, la participación de virus o bacterias, se propone la interacción huésped-microbioma como un desencadenante de la fiebre y producción de citoquinas. (6) Sin embargo, se encontraron biopelículas inespecíficas de Candida albicans (con más frecuencia) y Staphylococcus aureus en muestras de amígdalas extraídas de pacientes con PFAPA en comparación con los controles. (6)
De acuerdo con Renko et al, PFAPA se asoció con factores de riesgo similares a las infecciones comunes de la infancia como la falta de lactancia materna, el tabaquismo materno, antecedentes de infecciones respiratorias y uso de antibióticos. (6) Además, en 2 revisiones sistemáticas, se observó que la deficiencia de vitamina D es más común en pacientes PFAPA en comparación con los controles, así como disminución de los síntomas con la suplementación con vitamina D. (6,8) Esta vitamina desempeña un papel crucial en la regulación de la inmunidad innata y adaptativa, especialmente en la modulación de los linfocitos T. (6,8) Se ha propuesto que la deficiencia de esta vitamina podría provocar ataques de PFAPA en pacientes con disfunción de células T. (8)
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
El síndrome de PFAPA se caracteriza principalmente por la periodicidad de los ataques agudos, los cuales se acompañan de fiebre que oscila entre los 39 y 40 °C, y se repiten cada 2 a 8 semanas. (1,2,4,6) Además, se presentan síntomas como faringitis, aftas orales y adenopatías cervicales predominantes (1,2,4,6). Se estima que hasta un 60% de los pacientes experimentan síntomas adicionales que incluyen fatiga, cefalea, dolor abdominal e irritabilidad (1,4). Es importante destacar que los signos y síntomas pueden variar entre pacientes adultos y pediátricos, siendo más comunes en adultos las artralgias, mialgias y cefaleas, así como periodos de recurrencias más variables y menos autolimitados.(1,2,4).
La fiebre es típicamente resistente a antibióticos y antipiréticos, a pesar de que los pacientes aparentan buen estado general, la calidad de vida es afectada con respecto a personas sanas por la recurrencia de los síntomas en pocas semanas. (1,2,6) Después de la fiebre, el segundo síntoma más común corresponde a la faringitis que puede ser eritematosa o exudativa hasta en el 90% de los casos. (1,2,5,6) Las adenopatías por lo general son cervicales (75%), con un aumento de tamaño, bilaterales y <5 cm. (1,2,5,6) En cuanto a las aftas orales, suelen ser de un tamaño <1 cm, redondas, poco profundas, dolorosas y con márgenes eritematosos bien definidos localizados en superficies no masticatorias de la boca. (1,2,5,6)
Para mayor certeza diagnóstica, se deben documentar al menos 5-6 episodios agudos, así como asegurar un crecimiento y desarrollo sin alteraciones, ya que esto ayuda a descartar infecciones o malignidades (1,2,6,8). En general, los pacientes con PFAPA permanecen sin síntomas entre las crisis, aunque pueden experimentar aftas orales o faringitis durante esta fase (1,2,4,5,6). La periodicidad de las crisis es más notable en las etapas iniciales de la enfermedad, ya que a medida que el paciente crece, los ataques tienden a ser menos intensos y ocurren con intervalos más prolongados (2).
Desde la primera descripción del síndrome de PFAPA, por Marshall en 1987, el diagnóstico se basa principalmente en criterios clínicos que han sido modificados desde los primeros establecidos por Marshall en 1999. (1,2,6,7) En la tabla 1 se exponen los diferentes criterios diagnósticos propuestos hasta el momento. (1,2,6,) Los criterios de Vanoni et al presentan diagnósticos de exclusión en más detalle por lo que para ciertos autores puede parecer muy restrictiva para su aplicación en la práctica clínica. (2) Además, los criterios de Vanoni y Marshall excluyen a los pacientes con inicio de síntomas en la niñez tardía, adolescencia y edad adulta. (2) Sin embargo, en el 2017 Cantarini et al proponen criterios diagnósticos para personas con inicio tardío de PFAPA (≥16 años de edad). (2)
Es relevante señalar que la determinación de realizar pruebas genéticas en casos de sospecha de otros síndromes febriles autoinflamatorios se fundamenta en un enfoque clínico individualizado. (2,3,6) Además, existen ciertos factores que favorecen el diagnóstico de PFAPA, como la presencia de resultados negativos en estudios microbiológicos de muestras faríngeas, resistencia a antibióticos, resolución abrupta de los síntomas después de 1 a 2 dosis de corticosteroides, antecedentes familiares positivos de fiebre y faringitis recurrente, y la ausencia de infecciones en familiares durante la fase aguda de la enfermedad (1,2,6,7)
Tratamiento
En la actualidad, no existe un consenso para el abordaje del síndrome de PFAPA, sin embargo, se han propuesto enfoques médicos y quirúrgicos, con el objetivo de aliviar los síntomas durante el ataque agudo y prevenir la recurrencia de nuevos episodios. (1,2,4,5,6,7)
Los antipiréticos presentan respuesta parcial para reducir la fiebre, siendo los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) más efectivos que el acetaminofén. (1,2,6) Ambos tratamientos reducen la fiebre, pero no logran normalizar la temperatura ni acortan la duración del episodio. (1,2,4,9) La mayoría de los pacientes no responde favorablemente a los antibióticos, aunque en algunos casos se ha informado una disminución de los síntomas. (1,2) Sin embargo, esta mejoría podría estar relacionada con la naturaleza autolimitada de la enfermedad, que coincide con el inicio del tratamiento con antibióticos. (2) De acuerdo con 3 revisiones sistemáticas, los glucocorticoides reducen la duración del episodio en el 95% de las pacientes con PFAPA, una sola dosis de prednisona a 1-2 mg/kg genera una cesación de la fiebre en horas en el 80-95% de los casos, por lo general los otros síntomas responden de manera más lenta al tratamiento. (1,2,5,6,9) También resultan eficaces dosis más bajas de prednisona (0.5 mg/kg) y betametasona a 0.1-0.2 mg/kg y solo pocos pacientes requieren una segunda dosis 8 a 12 horas después. (1,2,6,9) Como se mencionó anteriormente, en la práctica clínica se utiliza la respuesta a glucocorticoides como parte del proceso diagnóstico. (2,6) A pesar de su adecuada respuesta, algunos autores han observado un aumento en la frecuencia de ataques a largo plazo con el uso constante de glucocorticoides en los ataques agudos. (2)
La cimetidina fue uno de los primeros medicamentos utilizados para la profilaxis de PFAPA, en la que se ha reportado eficacia para disminuir la severidad y frecuencia de lo brotes en 25-43% de los pacientes con una dosis de 10-20 mg/kg dos veces al día. (1,2,10) Estudios sugieren que no es tan efectiva como el tratamiento quirúrgico y aún no se ha estudiado en grandes cohortes. (1,2,10) La colchicina fue propuesta como tratamiento para la prevención de nuevos ataques debido a su similitud con otras enfermedades autoinflamatorias como Fiebre Mediterránea Familiar. (1,2,10) Un estudio en Turquía reportó que la respuesta a la colchicina fue mayor en pacientes con la variante MEFV que en aquellos con que no la presentan, sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado realizado en Irán se concluyó que no existe diferencia significativa entre ambos grupos. (10)
De acuerdo con el tratamiento quirúrgico, solo se han realizado 2 ensayos clínicos aleatorizados que investigan la eficacia de la amigdalectomía con o sin adenoidectomía. (1,2,11) Existe evidencia moderada sobre la eficacia de la cirugía con respecto a grupos control en cuanto a prevención de recurrencias, una disminución en la gravedad de los síntomas y la inducción de la remisión de la enfermedad. (1,2,5,11) Según la revisión sistemática de Cochrane, no está claro el beneficio adicional de la adenoidectomía sobre la amigdalectomía sola. (6,11) Además, se han observado recaídas incluso años posterior a la cirugía, especialmente síntomas como aftas orales y adenopatías cervicales sin fiebre. (1,2,11) En adultos, la amigdalectomía también corresponde a una opción de tratamiento aceptado dado que es menos probable que la enfermedad sea limitada. (1,2,11)
Actualmente, se encuentran en estudios preliminares tratamientos experimentales como el uso de vitamina D, anakinra (antagonista de IL-1R) y probióticos orales de la cepa K12 de Streptococcus salivarus, cuyo nivel de evidencia aún es baja. (6,12) En el año 2015, Buongiorno et al realizó un estudio clínico con Pidotimod a dosis de 200 mg diarios por 20 días en al 6 a 36 meses, en el cual se demostró una eficacia considerable de este medicamento con respecto al grupo control. (12) Por otro lado, en el 2020, Manti et al tomaron en consideración la evidencia que indica que dosis más altas de Pidotimod están asociadas con una mayor eficacia en la respuesta inmune. (12) En este estudio, se administró una dosis de 400 mg de Pidotimod dos veces al día, en niños con PFAPA entre los 3 y 8 años, con o sin la combinación de betametasona, según criterio clínico, durante un período de 3 meses. (12) Los resultados de este estudio revelaron que el Pidotimod condujo a una reducción en la frecuencia de fiebres, el número de episodios de faringitis y las aftas orales, en comparación con los pacientes que solo recibieron betametasona. (12) Estos hallazgos podrían contribuir a una disminución en el uso de corticosteroides para controlar los ataques agudos, prevenir nuevos episodios y así reducir los efectos secundarios asociados con dichos medicamentos. (12) Sin embargo, el estudio no evaluó la eficacia a largo plazo del Pidotimod, lo que sugiere la necesidad de investigaciones adicionales para comprender sus efectos a largo plazo. (12)
Discusión
El síndrome de PFAPA, descrito hace más de 30 años, es una enfermedad autolimitada que presenta dificultades en su diagnóstico debido a su similitud con otras enfermedades autoinflamatorias y las infecciones del tracto respiratorio superior. (1,2,4,5,6,8) Aunque se considera una enfermedad benigna, tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes debido a la recurrencia de los ataques y los síntomas asociados. (1,2,4) Si bien el síndrome es más común en la infancia, también puede presentarse en adultos como una manifestación inicial o una recaída. (1,2,4,6) Las características clínicas difieren según la edad: en los niños predominan los síntomas clásicos como fiebre recurrente, faringitis, estomatitis aftosa y adenopatías, mientras que en los adultos la presentación clínica suele consistir en síntomas constitucionales como malestar general, mialgias, artralgias y cefaleas, los cuales tienden a ser más persistentes y la periodicidad no es tan pronunciada. (2,4,6)
La etiopatogenia del síndrome de PFAPA aún no se conoce completamente, y no se ha identificado un gen específico asociado con esta enfermedad, a pesar de que muchos pacientes tienen antecedentes familiares positivos. (1,2,3,6) Además, se sugiere que existen factores ambientales desencadenantes que llevan a la manifestación de la enfermedad en pacientes susceptibles. (1,2,3,6,8) Debido a la falta de comprensión de esta enfermedad, el diagnóstico se basa en criterios clínicos y de exclusión, y a lo largo de los años se han desarrollado criterios diagnósticos en constante evolución para mejorar tanto la sensibilidad como la especificidad. (1,2,4,5,6) Las pruebas de laboratorio generalmente se utilizan de manera complementaria para descartar otras enfermedades. (1,2,4,6)
El tratamiento establecido para el síndrome de PFAPA tiene como objetivo aliviar los síntomas agudos y reducir la frecuencia de los episodios. Sin embargo, la respuesta clínica puede variar ampliamente entre los pacientes. (1,2,4,6,8,9,10,11) Es importante destacar que se necesitan estudios clínicos actualizados con muestras adecuadas que proporcionen evidencia de alta calidad y comparen la eficacia de los diferentes tratamientos entre sí. Esto permitiría establecer pautas clínicas estandarizadas para el manejo adecuado de estos pacientes. (1,2,4,6,8,9,10,11) Además, la falta de una etiología clara y bases genéticas demostradas dificulta la existencia de un tratamiento óptimo. (1,2,4,6,8) Por lo tanto, la elección del tratamiento debe ser individualizada, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios de cada medicamento o enfoque quirúrgico, las comorbilidades del paciente, las preferencias tanto del paciente como de los padres en el caso de pacientes pediátricos, y la respuesta a tratamientos anteriores. (1,2,4,6,8,9,10,11)
La incidencia global del síndrome de PFAPA es desconocida, principalmente debido al subdiagnóstico y al desconocimiento de esta enfermedad por parte de los profesionales de la salud. (1,2,6) El objetivo de este artículo es revisar la literatura más reciente con el fin de destacarlo como un diagnóstico diferencial importante en enfermedades inflamatorias, y resaltar la necesidad de realizar nuevos ensayos clínicos aleatorizados que permitan comprender con mayor precisión la epidemiología, fisiopatología y manejo óptimo de esta enfermedad.
Conflictos de interés
No existe algún conflicto de interés por declarar.
Financiamiento
Los autores no recibieron financiamiento alguno por o para realizar este artículo.
Ver anexo
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