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Síndrome de Gilbert

Síndrome de Gilbert

RESUMEN

El síndrome de Gilbert (SG) se define como una elevación discreta de los niveles de bilirrubina sérica no conjugada en ausencia de hemólisis o enfermedad hepática y es la principal causa de hiperbilirrubinemia en población general. Fue descrito por A. Gilbert como una “ictericia simple familiar” y luego por Meulengracht como “icterus intermittens juvenilis”, aludiendo a su carácter benigno y fluctuante. Tradicionalmente el diagnóstico de SG se considera una condición benigna sin relevancia clínica. Diferentes estudios han reportado prevalencias poblacionales de SG entre 2,4% hasta 7%

Autores:

María José Álvarez Padilla, DUE Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba.

Isabel Ortiz Ramírez, DUE Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba.

Eva María Castro Rizos, DUE Hospital Universitario Reina Sofía  de Córdoba.

 

PALABRA CLAVE

Síndrome de Gilbert; Hiperbilirrubinemia; Bilirrubina conjugada; Uridina difosfato glucuronil transferasa (UGT); Ictericia familiar benigna.

ETIOLOGÍA

El síndrome de Gilbert aparece debido a una poca capacidad de recepción de la bilirrubina no conjugada por parte de las células hepáticas – enzima uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT)-, impidiendo su debida conjugación en el hígado. Esto ocasiona que los niveles del pigmento se eleven por encima de los estándares y se acumulen en los tejidos que conforman el cuerpo humano; como ya se mencionó, en un síntoma denominado como ictericia.

La alteración en las capacidades enzimáticas del hígado tiene origen en causas genéticas, que se transmiten de padres e hijos. Es por ello que la principal causa del síndrome de Gilbert es hereditaria. Sin embargo, aún no se ha aclarado si se trata de una situación autosómica dominante, o autosómica recesiva.

Los estudios han demostrado que este gen presenta una mutación en la región promotora, que afecta considerablemente la producción de la enzima, dificultando así su función.

La disfunción del gen UGTA1 ligada al síndrome de Gilbert puede afectar el funcionamiento de otras enzimas del hígado. Un ejemplo de ello es evidente, en el caso del paracetamol, el cual no es metabolizado por la UGT. Sin embargo sí es procesado por otras enzimas que se ven afectadas por la alteración del gen, impidiendo su debido procesamiento. Es por ello que para los pacientes que padecen el síndrome, este medicamento puede resultar tóxico.

FISIOPATOLOGÍA

Para comprender este síndrome es necesario recordar el metabolismo de la bilirrubina. Esta biomolécula se forma cuando los eritrocitos desaparecen del aparato circulatorio, por su extrema fragilidad, cuando han alcanzado la plenitud de su vida (aproximadamente 120 días). Su membrana celular se rompe y la hemoglobina liberada es fagocitada por los macrófagos tisulares del organismo, sobre todo los macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea.

En esta degradación de la hemoglobina, se separan, por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo.

La hemooxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, rompiendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina, además de hierro libre (se oxida el Fe2+ a Fe3+) y CO (monóxido de carbono). La biliverdina es posteriormente reducida por la enzima biliverdina reductasa que nos dará la bilirrubina. Durante las horas o los días siguientes los macrófagos liberan el hierro de la hemoglobina que será transportado por la transferrina hasta la médula ósea (para formar nuevos hematíes), o almacenado en el hígado y otros tejidos en forma de ferritina para situaciones de necesidad.

Los macrófagos de los tejidos transforman la porfirina de la hemoglobina en bilirrubina que viaja unida a la albúmina sérica (bilirrubina indirecta o no conjugada) por el torrente sanguíneo hasta llegar al hígado, donde se separan, y la bilirrubina donde se une al Ac. Glucurónico (Bilirrubina directa o conjugada) y es acumulada en vesícula biliar desde donde se secreta por la bilis (por eso el color amarillo-verdoso de la bilis) y se degrada.

La concentración plasmática de bilirrubina no conjugada viene determinada por: la velocidad con que la bilirrubina recién producida penetra en el plasma, y la velocidad con que es captada por el hígado. En función de una u otra situación se clasifica a los pacientes en aquellos con una tasa elevada de producción de bilirrubina, como ocurre por ejemplo en la hemólisis; aquellos con una reducción en la depuración de bilirrubina, como por ejemplo en el síndrome de Gilbert, y finalmente aquellos en los que intervienen los dos mecanismos. Se han descrito tres trastornos hereditarios familiares caracterizados por diferentes grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. El más frecuente de estos trastornos es el síndrome de Gilbert, cuya prevalencia se estima entre el 3-8%.

Desde la comunicación original de Gilbert en 19075, ha ido en aumento la frecuencia con que se identifica este trastorno, benigno pero crónico, caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada persistente, que debemos tener presente en el diagnóstico diferencial de la ictericia y ante el hallazgo analítico casual de hiperbilirrubinemia indirecta. Este síndrome se caracteriza por una hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales del resto de las pruebas hepáticas e histología hepática normal, además de un ligero incremento del pigmento lipofuscina en algunos pacientes.

Las concentraciones de bilirrubina sérica suelen ser menores de 3 mg/dl, aunque son frecuentes valores más elevados o también más bajos. La diferencia entre los casos leves de síndrome de Gilbert y un estado normal con frecuencia son difíciles de determinar. La concentración de bilirrubina puede fluctuar mucho en un mismo individuo, y al menos el 25% de los pacientes presenta valores temporalmente normales durante un seguimiento prolongado. Los valores más elevados se observan en situaciones de estrés, fatiga, consumo de alcohol, reducción de la ingesta calórica y enfermedades intercurrentes, mientras que los más bajos se producen con el aumento de la ingesta calórica o la administración de inductores enzimáticos

SINTOMATOLOGÍA

Los individuos con síndrome de Gilbert, presentan tres síntomas principales: fatiga, ictericia y niveles altos de bilirrubina total (siendo más elevada la no conjugada). Los valores normales de bilirrubina se encuentran entre 2-4 mg/dL.   Sin embargo, estos no representan un obstáculo que dificulte la vida de quienes lo padecen, debido al carácter benigno de la enfermedad.

La ictericia se produce cuando los niveles de bilirrubina no conjugada exceden los 2,5 mg/dL, un valor muy superior a los estándares. Consiste en una coloración amarilla en la piel, los ojos y mucosas del cuerpo debido a la acumulación de este pigmento en los tejidos del cuerpo. Esta aparece normalmente después de episodios de estrés, fatiga, o por consumo de alcohol y medicamentos como el paracetamol.

DIAGNÓSTICO

Este trastorno, por la ictericia que origina, puede confundirse también con enfermedades hepatobiliares adquiridas. Desde un punto de vista práctico, el síndrome de Gilbert se diagnostica al demostrar hiperbilirrubinemia no conjugada leve en pacientes con examen físico normal y pruebas de laboratorio de la función hepática normales sin datos bioquímicos o clínicos de hemólisis. Por otro lado, no requiere de biopsia hepática para demostrar que la estructura celular es normal, y algunos investigadores han encontrado que es útil una respuesta hiperbilirrubinémica exagerada al ayuno, la administración de rifampicina o de ácido nicotínico, aunque estas pruebas no son lo suficientemente sensibles ni lo bastante específicas como para justificar su uso sistemático. El ayuno aumenta las concentraciones en plasma de la bilirrubina no conjugada, sobre todo por disminución de la depuración hepática de bilirrubina; este efecto es muy notable en pacientes con síndrome de Gilbert, aunque aún queda por determinar totalmente el mecanismo de la disminución de la depuración hepática de bilirrubina por esta causa.

Resumiendo, el diagnóstico de este trastorno, benigno pero no infrecuente, se realiza por los datos clínicos y de laboratorio, la respuesta al ayuno y a la rifampicina, y la exclusión. El síndrome debe sospecharse ante un paciente con hiperbilirrubinemia no conjugada de poca intensidad sin síntomas generales, sin hemólisis demostrable en analítica ni clínicamente, con resultados normales de función hepática y con una biopsia hepática (que por lo general no es necesaria) normal.

TRATAMIENTO

Este síndrome no requiere tratamiento, simplemente evitar los medicamentos y sustancias más hepatotóxicas como medida de prevención, como el caso del paracetamol, y el irinotecán,  (que se utiliza para algunos tipos de cáncer), atazanavir e indinavir (usados en el VIH) , gemfibrozil y combinaciones de éste con las estatinas (usadas para bajar el colesterol), se convierte en tóxico para las personas con este síndrome.

Una buena alimentación, evitar situaciones de stress y unos buenos hábitos de sueño pueden ayudar.

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