Abordaje integral del mieloma múltiple

Abordaje integral del mieloma múltiple

RESUMEN: El mieloma múltiple (MM) es un tipo de cáncer de la sangre que afecta a las células plasmáticas, un tipo de glóbulo blanco que se localiza preferentemente en la médula ósea. Está catalogado dentro de las gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas producen inmunoglobulinas (Ig), o anticuerpos que circulan por la sangre con el objetivo de defender al individuo, atacando toda materia extraña que entre en el organismo.

AUTORES:

Francisco Berni Mohedano – Graduado en enfermería.

Lucia Regla Mange – Diplomada en Fisioterapia y Graduada en Enfermería, Enfermera en Hospital Univesitario Miguel Servet, Zaragoza.

David Muñoz Miguel – Diplomado en Fisioterapia, Fisioterapeuta en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

Alba Soriano Ariño – Graduada en enfermería.

Nerea Yus Valencia – Graduada en enfermería.

PALABRAS CLAVE: “Mieloma”,  “Células Plasmáticas”, “Trasplante autólogo”, “Quimioterapia”.

INTRODUCCIÓN:

El mieloma múltiple es un cáncer que comienza en las células del plasma, un tipo de glóbulos blancos. Estas células forman parte del sistema inmunitario, que ayuda a proteger el cuerpo contra los gérmenes y otras sustancias malignas. Con el paso del tiempo, las células del mieloma se acumulan en la médula ósea y en las partes sólidas del hueso.

No se conoce la causa exacta del mieloma múltiple, pero es más común en las personas de edad avanzada y en afroamericanos, se trata del segundo de las neoplasias hematológicas en incidencia (más de 120.000 casos en el mundo al año), y el primero en mortalidad, con una supervivencia que no pasa del 10% o el 15%.

El pronóstico de los pacientes afectados de mieloma múltiple varía sustancialmente en función de la edad del paciente, del estadio en la detección de la enfermedad, del estado general del paciente, de la presencia de determinadas alteraciones citogenéticas, de si presentan insuficiencia renal grave y, sobretodo, de si responden al tratamiento.

Antes de utilizarse la quimioterapia, el promedio de supervivencia era de unos 7 meses, pero con la introducción de esta, el pronóstico mejoró significativamente, dándose un promedio de supervivencia de 3 a 5 años. Esta posibilidad aumentó considerablemente con la instrucción del trasplante de médula ósea autogénico o autólogo en el arsenal terapéutico del mieloma. Aunque más de la mitad de los pacientes pueden alcanzar la remisión completa tras someterse a un tratamiento de quimioterapia, con o sin trasplante, las recaídas al cabo de uno o dos años son frecuentes y los sucesivos tratamientos ofrecen periodos de remisión cada vez más cortos.

En la actualidad el empleo de nuevos agentes como bortezomib, lenalinomida o talidomida en los esquemas de tratamiento de primera línea o de rescate ha permitido aumentar considerablemente la duración de las respuestas.

DESARROLLO

Definición: Es una enfermedad neoplásica caracterizada por la infiltración de células linfoides B idiotípicas (células plasmáticas) clonales en el microambiente medular y/o en tejido linfoide u otros tejidos blandos.

Tipos: Podemos calificar el mieloma en dos tipos:

• Mieloma Múltiple Quiescente en el que el componente monoclonal es mayor de 3 g/dl y encontramos entre un 10% y un 60% de células plasmáticas en la médula ósea pero no se evidencia daño orgánico relacionado con el mieloma, es decir, es asintomático, no presenciamos daño osteolítico, insuficiencia renal, hipercalcemia y/o anemia. Los pacientes con MMq deben ser monitorizados de forma indefinida hasta la progresión o fallecimiento por otra causa, además no deben recibir tratamiento quimioterápico, fuera del contexto de un ensayo clínico.
• Mieloma Múltiple Sintomático en el que encontramos más de un 10% de células plasmáticas en médula ósea o biopsia confirmatoria de plasmocitoma óseo o extramedular y cualquiera de los siguientes eventos:

Daño Orgánico Atribuible al Mieloma (CRAB):

• Hipercalcemia: Ca sérico >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) del límite superior de la normalidad o >2.75 mmol/L (>11 mg/dL).
• Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 mL/min o creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL).
• Anemia: descenso de Hb >20 g/L por debajo del límite inferiorde la normalidad o Hb <100 g/L.
• Lesiones óseas: uno o más lesiones osteolíticas por Rx convencional, TAC o TAC-PET

• Uno o más de estos marcadores (incluso en ausencia de CRAB):
  • CP clonales en MO ≥60%
  • FLC ratio cadena alterada / cadena no-alterada ≥100 (además, la FLC de la cadena alterada debe ser ≥100 mg/L)

Manifestaciones clínicas:

El dolor óseo es el síntoma más típico y frecuente. Aparece en el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnóstico, generalmente en la columna vertebral, pero también en el esternón, las costillas o la zona proximal de las extremidades. Su origen son lesiones óseas que, por radiología, suelen corresponder a típicas imágenes osteolíticas en «sacabocados» sin esclerosis periférica, pero también pueden manifestarse como osteoporosis grave o fracturas patológicas.

Las osteólisis son incluso más frecuentes que el dolor, pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay lesiones microscópicas que, aun siendo invisibles en la radiografía convencional, pueden dar imágenes visibles por resonancia magnética (RM). Se localizan sobre todo en huesos con gran cantidad de médula ósea, es decir, por orden de frecuencia: cráneo, columna vertebral, costillas, pelvis y epífisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesiones hay que buscarlo en un desequilibrio entre resorción y formación óseas.

La hipercalcemia está presente en un tercio de los pacientes en el momento del diagnóstico y un 30% adicional la desarrolla durante la evolución de la enfermedad. Las fracturas patológicas más frecuentes aparecen en la columna vertebral y pueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunque en estos casos suele haber un plasmocitoma asociado.

Otra manifestación clínica clásica del mieloma es la anemia. Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada (aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemia grave (< 8 g/dl). Como en tantas enfermedades neoplásicas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos más importantes son 2: a) reducción de la concentración de eritropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible existencia de lesión renal asociada, y b) presencia del ligando de Fas en la superficie de las células plasmáticas, que, al activar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apoptosis.

La insuficiencia renal aparece en un 25-30% de los pacientes, aunque las series más recientes describen una frecuencia menor. Su origen es multifactorial, si bien la causa más descrita es la eliminación renal de cadenas ligeras de Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en los túbulos se denomina histológicamente «riñón de mieloma». Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidratación, infecciones urinarias de repetición, hiperviscosidad, amiloidosis e infiltración tumoral. Suele ser una IR crónica, pero también puede manifestarse como IR aguda (más raramente como síndrome de Fanconi adquirido o síndrome nefrótico).                            

Tratamiento:

Al abordar el tratamiento del mieloma múltiple, lo primero que hay que considerar es qué pacientes deben tratarse, ya que aquellos con GMSI, mieloma múltiple asintomático y mieloma múltiple sin respuesta o que no progresa pueden permanecer estables durante muchos años sin requerir tratamiento. Una vez que se considera que el paciente es sintomático, hay que decidir el tratamiento óptimo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de soporte. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben considerarse desde 2 puntos de vista: los que podrían recibir quimioterapia en dosis altas con rescate con células progenitoras (trasplante), y los que por edad o enfermedades asociadas no son candidatos a esta estrategia.

• Tratamiento de primera línea en pacientes candidatos a trasplante autólogo (Inducción, mantenimiento y consolidación):

Inducción a la remisión. En pacientes jóvenes, el mejor tratamiento de inducción es aquel que consiga la mayor tasa de remisiones sin toxicidad para las células progenitoras. Esto ha hecho que el uso de alquilantes especialmente el melfalán se haya limitado al máximo en este período. Con esquemas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametasona), C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfolán y prednisolona), DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido) o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida, melfalán, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina, dexametasona), que carecen de melfalán o llevan dosis bajas, se consiguen tasas de remisión en torno al 70-80% (un 20% de respuestas completas).

Con el fin de aumentar aún más la eficacia, se están ensayando esquemas basados en nuevos fármacos, tales como talidomida y dexametasona (Thal/Dex); talidomida, ciclofosfamida y dexametasona (ThaCyDex); lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex), o bortezomib y dexametasona (Vel/Dex). Con estos esquemas se obtienen tasas de remisión de alrededor del 90%, con respuestas completas o casi completas en el 6-38%, sin lesionar las células progenitoras, hecho que facilita la recolección de progenitores y el trasplante. No obstante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del tratamiento debe considerarse todavía experimental, ya que también hay datos que avalan una posible utilización tardía

Consolidación (trasplante autólogo): Trasplante con progenitores hematopoyéticos autólogos. El trasplante autólogo es hoy por hoy el tratamiento de elección del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindicación. Esta afirmación se basa en 2 estudios en los que el trasplante autólogo con dosis altas de melfalán se tradujo en una mayor calidad de las respuestas y mejor supervivencia que la quimioterapia estándar. Sin embargo, hay hasta 3 estudios, incluidos el español y el americano, en los que no se ha observado esta superioridad. En cualquier caso, en lo que sí parece haber acuerdo es en que el trasplante mejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmente duplicando el porcentaje de respuesta completa, que subiría hasta el 30-40%, y medias de supervivencia de aproximadamente 5 años. Por ello, la clave probablemente está en el diseño de tratamientos de consolidación/mantenimiento que prolonguen la duración de las respuestas. Con respecto al régimen de acondicionamiento, el estándar es 200 mg/m2 de melfalán, ya que otros regímenes de acondicionamiento (melfalán y busulfán, melfalán e irradiación corporal total, etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado más tóxicos.

Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuando el componente monoclonal ha desaparecido o permanece estable, el tratamiento combinado con quimioterapia no aporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estrategias inmunomoduladoras, donde los nuevos fármacos tienen más posibilidades. El uso de la Talidomida en un estudio reciente de pacientes de muy mal pronóstico tratados con doble trasplante, el mantenimiento con este fármaco mejoró la supervivencia a los 4 años en un 10%, elevándola hasta un 87%, cifra muy superior a las que hasta ahora teníamos como referencia.

• Tratamiento de primera línea en pacientes excluidos de trasplante autólogo.

Inducción a la remisión. Nuevamente intentaremos utilizar un tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayor tasa de remisiones. La consideración de tratamiento de referencia que tenía el esquema melfalán y prednisona (MP; 9 mg/m²/día de melfalán y 60 mg/m²/día de prednisona, durante 4 días) empieza a tambalearse. Está claro que es más eficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasona sola) o menos tóxico (melfalán y dexametasona), y la poliquimioterapia no ha demostrado ser claramente superior. Sin embargo, la introducción de nuevos fármacos ha mejorado los resultados del esquema MP. En un estudio reciente, el uso de MP y talidomida mejoró la tasa de respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sin evento (el 54 frente al 27% a los 2 años) y, al parecer, la supervivencia global (un 80% a 3 los años) respecto a la utilización de MP solo. Un grupo francés presentó en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2006 resultados semejantes con el mismo esquema, que fue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfalán (100 mg/m²), seguidas de trasplante de progenitores hematopoyéticos. Utilizando talidomida y dexametasona con doxorubicina convencional o doxorubicina liposómica pegilada (PegLD) se ha llegado a describir hasta un 88% de respuestas (un 34% completas y un 24% casi completas).

El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos fármacos que se han combinado en pacientes de nuevo diagnóstico con más de 65 años. El grupo español ha publicado un 88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un 11% de respuestas casi completas) con la combinación de MP y bortezomib. Estos resultados no tienen precedentes en estos pacientes, ya que sólo se obtenían con dosis altas de quimioterapia, de las que generalmente estaban excluidos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado, que ya está en marcha.

Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que sólo hay un estudio en pacientes de nuevo diagnóstico, que incluye tanto a candidatos como a excluidos para trasplante. No obstante, los resultados son excelentes, ya que la asociación con dexametasona proporciona una tasa de respuestas del 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% de muy buena respuesta. Hay otras combinaciones prometedoras, como la asociación con MP o con PegLD, aunque todavía quedan algunos años para conocer con exactitud la verdadera utilidad de estos fármacos en la primera línea de tratamiento.

Pronóstico

A pesar de que tradicionalmente se ha considerado al mieloma múltiple una enfermedad incurable, el tratamiento con altas dosis de quimioterapia seguidas de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos consigue, en aquellos supervivientes en los que se alcanza un remisión completa, tasas de supervivencia global a los 12 años del 35%, con obtención de una meseta en las recaídas más allá de los 10 años. Es probable que una gran parte de estos pacientes hayan alcanzado la curación de su enfermedad, aunque únicamente un seguimiento a muy largo plazo de estos pacientes aportará la respuesta definitiva. La revolución que han supuesto los nuevos fármacos para el tratamiento del Mieloma Múltiple puede ayudar a mejorar la supervivencia anteriormente mencionadas, como también puede hacerlo el uso del trasplante alogénico en casos seleccionados de pacientes jóvenes con factores de muy mal pronóstico.

CONCLUSIONES:

A pesar de que el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable, los avances terapéuticos y las diferentes líneas de investigación están favoreciendo un abanico de posibilidades que permite que el pronóstico de la enfermedad y la calidad de vida del paciente sea cada vez mayor y mejor.

Es difícil afirmar que se conseguirá la curación de esta enfermedad, debido a sus complejos mecanismos moleculares y continua incidencia de recidivas a pesar de las terapias de inducción y consolidación con los nuevos agentes.

A la luz de los resultados podríamos comenzar a hablar de un control del proceso y de una cronificación  de la enfermedad en niveles subclínicos e incluso de curabilidad. El logro de remisiones consecutivas duraderas con los nuevos agentes combinados entre sí o con fármacos clásicos, junto con estrategias basadas en terapias inmunes, así como un control precoz y eficaz de la enfermedad mínima residual nos podría permitir hablar, aunque con muchas reservas aún, de una potencial curación en un futuro.

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