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Síndrome de Rett

Síndrome de Rett

Autora principal: Laura Belenguer Pola

Vol. XIX; nº 3; 95

Rett syndrome

Fecha de recepción: 15/01/2024

Fecha de aceptación: 08/02/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 3 Primera quincena de Febrero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 3; 95

Autores:

Laura Belenguer Pola. FEA Pediatría. Hospital Comarcal de Inca, Mallorca.  España.

Carlos Nagore González. FEA. Pediatría, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

Inés Vallespí Puyol. Médico de familia Centro de salud Bombarda, Zaragoza. España.

Patricia Arbués Espinosa. Médico de Familia en Centro de Salud Delicias Norte, Zaragoza. España.

Daniel Joaquín Aladrén Gonzalvo. FEA Nefrología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

Juan Ignacio Gracia García. FEA Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

Lucas Sanz Monge. FEA Oncología Médica, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. España.

RESUMEN:

El Síndrome de Rett es un trastorno neurológico de base genética poco frecuente que afecta a 1 de cada 10.000 mujeres (y aún más raramente en hombres) y que se manifiesta inicialmente con la perdida de hitos del desarrollo o regresión entre los 6 y 18 meses de vida. Existen distintos tipos de Síndrome de Rett con distinto grado de afectación que depende del grado de mutación o delección de los diferentes genes implicados, como el gen MECP2, CDKL5 y FOXG.

Casi todas las afectadas son totalmente dependientes y con pluridiscapacidad, ya que es una enfermedad que afecta principalmente al sistema nervioso central causando un retraso global importante del neurodesarrollo, afectando a la capacidad de hablar, caminar, comer y respirar con facilidad. La manifestación clínica principal consiste en estereotipias con las manos. La enfermedad es la principal causa de discapacidad intelectual en mujeres a día de hoy.

Existen casos descritos de varones con Síndrome de Rett, que cursan con encefalopatías severas pero no hay estudios ni estadísticas suficientes, por eso se cataloga como una enfermedad casi exclusiva del sexo femenino. Los pacientes con síndrome de Rett requieren un seguimiento interdisciplinario para disminuir el impacto de las complicaciones. La esperanza de vida de estas mujeres no suele superar los 40 años de vida.

Palabras clave: Síndrome de Rett; MECP2; Trastorno del neurodesarrollo

ABSTRACT:

Rett syndrome is a rare genetic neurological disorder that affects 1 in 10,000 females (and even more rarely in males) and begins to display itself in missed milestones or regression at 6-18 months. There are different types of Rett Syndrome, with different degrees of severity, that depend on the mutation or delection of the different genes involved, such as the MECP2, CDKL5 and FOXG genes. Almost all women affected are totally dependent and have multiple disabilities.

It is a disease that mainly affects the central nervous system, causing a significant global neurodevelopment disorder, affecting nearly every aspect of life: ability to speak, walk, eat and breathe The hallmark of Rett syndrome is near constant repetitive hand movements while awake. Nowadays, it is the main cause of intellectual disability in women.

There are described cases in men with Rett Syndrome, who present severe encephalopathies, but there are no enough studies or statistics, that’s why it is said a female disease. Patients with Rett syndrome require interdisciplinary follow-up for reducing the impact of complications. The life expectancy of these women is around 40 years of life.

Keywords: Rett syndrome; Methyl-CpG binding protein (MECP2); Neurodevelopmental disorder;

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

El síndrome de Rett (SR) es un trastorno neurológico de base genética, descubierto en 1966 por el doctor Andreas Rett de Viena, pero sin el reconocimiento esperado. Aunque Rett fue quien describió el síndrome por primera vez, la enfermedad fue detectada independientemente en otras partes del mundo. Varios años para después aumento el conocimiento del síndrome y actualmente el interés por este síndrome, está creciendo a gran velocidad, debido a su complejo mecanismo de aparición y afectación, que hace que aun haya muchas posibilidades de investigación.

La frecuencia actual se estima en frecuencia del síndrome de Rett es de 1:10.000 nacimientos de niñas vivas, por lo que este síndrome es considerado una enfermedad rara. Dentro de la clasificación DSM-V (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales) ya no está considerado dentro de los trastorno generalizado del desarrollo, puesto que los síntomas autistas que muestran las personas con éste síndrome sólo aparecen por un período de tiempo limitado, además de que hace años que se conoce el gen que causa la inmensa mayoría de los casos con Síndrome de Rett.

El Síndrome de Rett es un trastorno del Neurodesarrollo grave, de origen genético, que se presenta casi exclusivamente en el sexo femenino (niñas), ya que se transmite con el cromosoma X. La transmisión de la enfermedad no sigue las leyes clásicas Mendelianas, sino que es una enfermedad de causa epigenética. Esto significa que las alteraciones en un gen afectan a otros muchos genes y en consecuencia a diferentes proteínas, que finalmente provoca una alteración en el neurodesarrollo.1

En la mayor parte de los casos, hay un gen alterado, el MECP2 que codifica una proteína de unión a metilCpG y está localizado en el brazo largo del cromosoma X en Xq28.2También se han descrito alteraciones en los genes FOXG1 y el CDLK5 producen también SR, con distinto grado de afectación.

La manifestación clínica principal consiste en estereotipias con las manos. Por otra parte, no existe un tratamiento etiológico disponible. Sin embargo, es importante proponer un tratamiento sintomático adecuado, así como una terapia educacional.

ETIOPATOGENIA

Este síndrome que se presenta en niñas y cuya causa no está identificada ni confirmada se relaciona a una mutación en la región codificante del gen MECP2 del cromosoma X dominante en el extremo distal de su brazo largo (Xq28). Esta región codificará a la proteína metilo citosina de enlace 2 (MeCP2), la cual se une al DNA y tiene la función de silenciar otros genes. En las personas con SR no se forma suficiente cantidad de esta proteína y los genes que deberían estar silenciados permanecerán, produciendo a largo plazo problemas de desarrollo neurológico.

Este proceso será la causa del Síndrome de Rett clásico en el 80% de las niñas afectadas siendo mutaciones esporádicas; el restante 20% de los casos pueden deberse a mutaciones en regiones del gen aún no estudiadas, o también por la existencia de otro gen implicado en la enfermedad.3

Este gen MECP2 está mutado en el 80% de los pacientes con SR clásico así como en el 40% de los afectados con alguna de sus formas atípicas. Sin embargo, existen otros 2 causantes del síndrome: CDKL5 Y FOXG, y esto está ligado con las diferentes formas clínicas que existen. El SR con epilepsia precoz y la variante congénita se deben fundamentalmente a variaciones en los genes CDKL5 y FOXG1 respectivamente.4

CUADRO CLINICO

La forma clásica del síndrome de Rett es la expresión fenotípica más frecuente, descrita por Rett y Hagberg, y definida mediante cuatro criterios principales, en la que se distinguen 4 fases. En general existe un deterioro psicomotor progresivo, que evoluciona en brotes, y que aparece en niñas de aspecto normal en sus primeros meses de vida. El estancamiento y la regresión comienzan entre los 6 y los 18 meses de edad. Así, el crecimiento del perímetro craneal normal al nacer se estanca y evoluciona hacia una microcefalia adquirida; la comunicación empieza a fallar con la desaparición del lenguaje oral, y entonces aparece el síntoma más típico, que es la pérdida del empleo útil de la mano, con movimientos estereotipados y repetidos en forma de lavado de manos y golpeteo.

La epilepsia puede aparecer en la mitad de los casos. Con todo ello se va instaurando un RM grave que, al ser progresivo como todos los otros síntomas, no se llega a diagnosticar hasta los 3-5 años de edad, en los que se cumplen la mayoría de los criterios diagnósticos. Más adelante se llega a un estado de estancamiento, en el que los progresos de aprendizaje son muy lentos. En la mitad de los casos los pacientes pueden llegar a caminar, aunque se reduce la estatura y la comunicación puede mejorar. Se puede clasificar esta evolución del proceso en cuatro etapas o estadios:

  • Estadio 1, o de detención temprana del desarrollo psicomotor, que aparece a los 6-18 meses y dura varios Se observa un enlentecimiento del desarrollo general muy notorio el desarrollo psicomotor, estancamiento y primeras pérdidas de habilidades. Además hay una desaceleración del crecimiento del cráneo (microcefalia), disminución en la comunicación y contacto visual y en el interés por el juego y por los objetos. Aparecen las primeras estereotipias: movimientos ondulatorios de las manos y dificultad en el gateo normal sustituyéndolo por un «arrastre» peculiar.
  • Estadio 2, o de deterioro rápido, que transcurre entre 1 y 3 años de edad y puede durar semanas o Es una etapa rápidamente destructiva y este deterioro ocurre tan súbitamente que puede ser confundido con un estado tóxico o encefalítico. Esta etapa se caracteriza por una regresión rápida, deterioro del comportamiento y primeras rabietas y agitaciones. Pérdida de las habilidades psicomotoras como la funcionalidad de las manos, haciéndose las estereotipias cada vez más evidentes y persistentes. Es el periodo más cercano al comportamiento autista, apareciendo retraso mental, apraxia, ataxia, respiración irregular, crisis de gritos violentos, bruxismo,…. De igual forma es posible que se presenten crisis convulsivas en las niñas afectadas en un 25% de los casos y una pérdida del patrón normal del sueño. Algo muy característico de este periodo es la pérdida del lenguaje, el comportamiento autoestimulante y alejamiento social.

 – Estadio 3, o de fase pseudoestacionaria, entre 3-4 y 10 años de edad. Esta etapa tiene inicio a los tres años de edad y es caracterizada por ser una etapa de estabilización aparente en la cual existe una remisión parcial de los signos observados en la etapa II. Al inicio de esta etapa existe una regresión de las manifestaciones autistas y la paciente recobra parcialmente la capacidad de comunicación y el contacto con el medio social externo, pero aun así se evidenciará la falta de progresión de desarrollo intelectual por un retraso mental grave irreversible, haciéndose muy evidente. En esta etapa se manifiestan, como en todo el desarrollo del síndrome, dificultades motoras como apraxia al caminar, ataxia del tronco y convulsiones más acentuadas.

  • Estadio 4, o de deterioro motor tardío. La que puede iniciarse al final de la niñez o incluso mucho después, siendo sus manifestaciones características el estancamiento del crecimiento y la aparición de escoliosis muy marcada, disminución de actividad convulsiva, caquexia, distonía y disturbios tróficos que afectan a los miembros inferiores, presentándose también pérdida de la marcha, por lo cual será necesario el uso de silla de ruedas. Las crisis son cada vez menos severas y mejora el contacto visual y conexión con el exterior, pero sigue habiendo ausencia de 1, 3, 5

FORMAS CLÍNICAS

Existe una forma clásica caracterizada por un período de normalidad seguido de pérdida parcial de la habilidad manual, el lenguaje y la motricidad amplia y aparición de estereotipias, y 4 formas atípicas: regresión tardía, lenguaje conservado, epilepsia precoz y variante congénita. En las variantes atípicas los pacientes no cumplen todos los criterios principales, pero se comportan en muchos aspectos como las pacientes con forma clásica, aunque con fenotipo más grave o leve, y pueden presentar cualquier complicación asociada al RTT. Se asocian con mucha menor frecuencia que la forma clásica a mutaciones del gen MECP2 ya que se han descrito al menos otros 2 genes implicados: CDKL5 y FOXG.

  1. Sindrome de Rett Clásico: El cuadro clínico cursa con un período prenatal y perinatal Los síntomas y signos son los anteriormente descritos. Los individuos que cumplen con la mayoría de los criterios diagnósticos de esta enfermedad son clasificados como pacientes con SR clásico.
  2. Síndrome de Rett con regresión tardía: la regresión del desarrollo psicomotor se manifiesta tardíamente, generalmente después de los 2,5-3 años de edad, con un desarrollo previo en el límite bajo de la normalidad, muchas veces con retraso de la adquisición de la marcha y del lenguaje verbal. Las pacientes con regresión tardía mantienen muchas más habilidades previamente adquiridas que las pacientes con formas clásicas y presentan un mejor pronóstico
  3. Síndrome de Rett con lenguaje conservado: Estas pacientes no pierden completamente el lenguaje o lo recuperan de manera progresiva, generalmente entre los 8 y 10 años: pueden decir frases sencillas, cantar y expresar verbalmente emociones o deseos con voz cacofónica.
  4. Síndrome de Rett con epilepsia precoz (Hanefeld): El comienzo epiléptico ocurre, en general, en las primeras 6-10 semanas de vida con crisis variables (espasmos infantiles, síndrome de West, generalizadas tónico-clónicas, parciales tónicas). Las estereotipias aparecen posteriormente al inicio de las En los casos de difícil control con fármacos antiepilépticos habituales, especialmente si el estudio de MECP2 es negativo, debe estudiarse el gen CDKL5.
  5. Variante congénita del síndrome de Rett: No existe un período de normalidad en el desarrollo psicomotor inicial. Cada vez se describen más casos. No hay un período de normalidad inicial. El signo de alarma inicial es la hipotonía y el retraso global del desarrollo desde las primeras etapas, sin fase de regresión. Más tarde aparecen las Un grupo especial dentro de la forma congénita lo constituyen los pacientes con mutación en FOXG17,8, con hipotonía grave y microcefalia adquirida (por debajo de −3 desviaciones estándar) en los primeros 4-6 meses de vida, con frecuencia asociado a hipoplasia de cuerpo calloso.4,6

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico depende de la información sobre las primeras etapas del crecimiento de la niña y del desarrollo y evaluación continua de la historia clínica y del estado físico y neurológico de la niña.1

Es muy importante realizar un buen diagnóstico para el Síndrome de Rett, ya que muchas veces suele ser confundido o diagnosticado como autismo o parálisis cerebral.3

También se debe hacer un diagnóstico diferencial con otras posibles enfermedades que pudieran parecerse al SR como el síndrome de Angelman, el síndrome de Prader- Willi, trastornos metabólicos como el déficit de OCT (Omitil Carbamil Trasferasa), trastornos de los ácidos orgánicos y de los aminoácidos, enfermedades de depósito, alteraciones mitocondriales y la enfermedad de Batten. Una vez se han descartado otros trastornos, hay que pensar en el síndrome de Rett. 7

Para el diagnóstico de este síndrome se deben cumplir los criterios diagnósticos actuales. La mutación MECP2 se encuentra en más del 95% de los casos.6,8

En la forma clásica se deben cumplir los 4 criterios principales.

·         Criterios principales

  • Pérdida parcial o total de las habilidades manuales.
  • Pérdida parcial o completa del lenguaje oral.
  • Incapacidad para la marcha o marcha apráxica.
  • Estereotipias manuales (aleteo, lavado, palmas, retorcer manos, mano-boca, rascado).

Para el diagnóstico de las variantes atípicas de SR se deben cumplir 2 criterios principales y 5 criterios de apoyo, además de haber tenido un periodo de regresión seguido de estabilización.

·         Criterios de apoyo

  • Alteraciones de la respiración en vigilia
  • Bruxismo en vigilia
  • Alteración del patrón de sueño
  • Tono muscular anormal
  • Alteraciones de la vascularización periférica: manos y pies pequeños y fríos
  • Escoliosis/cifosis
  • Retraso de crecimiento
  • Microcefalia adquirida
  • Ataques de risa o gritos fuera de contexto
  • Disminución de la respuesta al dolor
  • Comunicación ocular intensa, o mejoría del contacto visual durante la evolución También existen criterios de exclusión:
  • Lesión cerebral secundaria a traumatismo
  • Enfermedad neurometabólica o infección grave causante de problemas neurológicos.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el SR es un trastorno del desarrollo y no un trastorno degenerativo que vaya empeorando con el tiempo. Salvo enfermedad o complicaciones, cabe esperar que la paciente llegue a la edad adulta.

Igual que en cualquier otra enfermedad, puede darse una amplia gama de discapacidad que oscila de leve a grave. Es difícil predecir la intensidad de los síntomas en cada niña.

Por lo general la esperanza de vida no se prolonga más allá de la adolescencia tardía o adultez joven, aunque la esperanza media de vida de una niña diagnosticada de SR puede superar los 47 años.

Las causas más frecuentes de muerte (un 5% de la población) son variantes de la «muerte súbita». Los factores de riesgo comunes son las crisis incontroladas, las dificultades en la deglución y la falta de movilidad. Ni la terapia física u ocupacional, el estado nutricional o las condiciones de vida marcan una diferencia en la incidencia de la muerte súbita.

En el caso específico del Síndrome de Rett no existe un tratamiento específico que pueda curarlo, solamente existen tratamientos para el control de las manifestaciones del síndrome como el control de las crisis convulsivas. Otra opción para conservar el desarrollo y mantenimiento de las funciones musculares y del tono muscular son las terapias física y ocupacionales.

Se recomienda fisioterapia lo más precoz e intensa posible para prevenir: escoliosis, rigidez, pie equino, etc., y favorecer la movilidad.

Se cree que es beneficioso el reducir las estereotipias manuales y aumentar la atención de la niña y la búsqueda de contacto visual. Es importante favorecer la marcha y todo movimiento voluntario, así como insistir sobre la importancia de ejercicios de reeducación funcional, que permitan limitar las deformaciones y mantener al máximo posible la independencia, facilitando potenciar todas sus posibilidades, tendiendo a conseguir el óptimo de «Calidad de Vida».1,5,6,7

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

La profundización en el conocimiento del síndrome de Rett permite plantearse diferentes y conclusiones:

  • Es importantes destacar que el Síndrome de Rett es una enfermedad rara (frecuencia de 1:10.000 nacimientos de niñas vivas) y se caracteriza por ser un trastorno sobre todo del neurodesarrollo y no un trastorno degenerativo que vaya empeorando con el tiempo.
  • Este síndrome afecta casi exclusivamente a niñas y a día de hoy, la evolución y pronóstico sigue siendo desfavorable, ya que de momento no existe curación ni terapias efectivas en la detención de la enfermedad.
  • El diagnóstico del SR es fundamentalmente clínico; es importantísimo hacer un seguimiento de estas niñas y observar su evolución a lo largo del tiempo, pues el diagnóstico prenatal hoy sigue sin ser una opción. Pueden pasar varios meses o años hasta que son diagnosticadas y esto genera gran ansiedad y preocupación en la familia que no sabe lo que le ocurre a su hija, pero que ve que no evoluciona como los demás niños, que es diferente.

Por ello es de gran importancia, el análisis molecular de los genes implicados que permite confirmar el criterio clínico y aportar información en cuanto al pronóstico del paciente. Más del 90% de los pacientes con SR clásico tienen mutaciones en el gen ligado al cromosoma X, mientras que otros genes han sido identificados, entre ellos, CDKL5, FOXG1 y muy recientemente TCF4. Ahora bien, sigue habiendo una proporción de pacientes diagnosticadas clínicamente como SR, pero que son mutación negativa. En los últimos años, las tecnologías de secuenciación del genoma suponen un gran avance pues incluso pueden llegar a detectar mutaciones de novo raras y ayudar al descubrimiento de nuevos genes de la enfermedad.9

En la literatura hay investigaciones que relacionan estos genes con el tipo de forma clínica del síndrome:

  • El SR clásico, así como las variantes con regresión tardía y lenguaje conservado son consecuencia, mayoritariamente, de mutaciones en el gen MECP2 con herencia dominante ligada al cromosoma Este gen codifica la proteína 2 de unión de la metil-citosinaguanosina (MECP2), que se expresa en todo el organismo, pero con más intensidad en el cerebro para el mantenimiento y modulación de las sinapsis. Además de la función anteriormente descrita de silenciar la transcripción de otros genes, tiene un papel fundamental en el splicing o corte y empalme del ARN mensajero. Mayormente las mutaciones son de novo por lo que el SR se presenta de forma esporádica en el 99% de los casos y el riesgo de la pareja de tener otro hijo afectado es inferior al 1%.Estudios recientes han revelado que la pérdida de función de la MECP2 en ratones conduce a una reducción notable de las sinapsis en las neuronas del hipocampo. Notablemente, la reactivación de la proteína revierte el fenotipo patológico lo cual indica que el daño neuronal producto de alteraciones en la proteína puede ser reparado y esto, por supuesto, tiene importantes implicaciones terapéuticas.

Inicialmente se pensaba que el SR al ser una enfermedad con herencia dominante ligada al cromosoma X tenía letalidad en varones, pero se comprobó la presencia de niños afectados.

El fenotipo de los pacientes con mutaciones en el gen MECP2 depende de 2 factores: el patrón de inactivación del cromosoma X y el carácter y localización de la mutación. Si el cromosoma X con la mutación en MECP2 es favorablemente inactivado, se observa un fenotipo intermedio. Los pacientes con mutaciones de cambio de sentido padecen habitualmente un síndrome menos severo y mejor desarrollo del lenguaje que aquellos con mutaciones sin sentido. Otro fenotipo asociado a alteraciones en el gen MECP2 es el que se obtiene como consecuencia de la duplicación completa del gen, que afecta fundamentalmente a varones (profunda incapacidad intelectual, hipotonía, retraso del desarrollo psicomotor, crisis epilépticas y comportamiento autista).

  • El gen CDKL5 se encuentra mutado en la mayoría de los pacientes afectados con SR con epilepsia precoz y se localiza en el cromosoma X. La expresión de la proteína CDKL5 se correlaciona con la maduración neuronal y se ha demostrado una estrecha colaboración entre ella y la proteína Existen varias mutaciones en el gen, desde delecciones, mutaciones de cambio de sentido, mutaciones sin sentido hasta variaciones que afectan en el corte y empalme.

Estudios recientes han revelado que solamente una pequeña fracción de las mutaciones descritas en el gen CDKL5 es responsable del fenotipo característico del SR ya que la mayoría son la causa de la encefalopatía epiléptica de comienzo temprano. Hasta el momento, no se ha podido establecer una clara correspondencia entre genotipo y fenotipo para las diferentes mutaciones descritas en el gen CDKL5.

  • El gen FOXG1 se encuentra mutado en la mayoría de los pacientes afectados con la variante congénita del SR y se localiza en el cromosoma 14 (14q12). La proteína actúa como factor represor de la transcripción. Solo se han descrito 7 mutaciones en el gen y todas de novo. Hasta ahora es imposible definir la relación genotipo- fenotipo debido a los pocos casos 4 o respecto a la clínica, el rasgo característico de este síndrome son las estereotipias con las manos, movimientos de lavado. Sin embargo también tienen importantes manifestaciones a nivel motor (apraxia, distonía, ataxia, espasticidad e hipotonía), a nivel musculo-esquelético (escoliosis y cifosis), a nivel del sistema nervioso central (temblores, epilepsia, alteraciones del sueño), en la comunicación, conducta y desarrollo cognitivo.
  • Por último es necesario hacer hincapié en la investigación de técnicas terapéuticas curativas, o al menos que detengan el desarrollo de la enfermedad. Hoy en día, el tratamiento es sintomático y multidisciplinar. Cada área utiliza una combinación de intervenciones diversas, encaminadas a mantener y potenciar al máximo las funciones en las niñas con SR. Es importante recordar que, aunque las niñas con SR comparten bastantes puntos comunes, sus problemas y respuestas a la intervención pueden variar de forma espectacular.

Se utiliza desde artilugios ortésicos como cabestrillos hasta terapia musical como medio para comunicarse o la hidroterapia.1,7

No hay que olvidar que hay que tener una regularidad en el tratamiento de estas niñas, y saber sobre todo que es esencial aportarles cariño, paciencia y constancia.

BIBLIOGRAFÍA

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  2. Orphanet: Sindrome de Rett [Internet]. [citado el 11 de enero de 2024]. Disponible en: orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=778
  3. Villalba Herrera, W. SINDROME DE RETT. Rev. Act. Clin. Med. 2014; 46. Disponible en: http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?pid=S2304- 37682014000700004&script=sci_arttext&tlng=es
  4. Pantaleón F G, Juvier R T. Molecular basis of Rett syndrome: A current look. Rev Chil 2015     May-Jun;86(3):142-51.    Disponible         en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26239053
  5. Tejada Síndrome de Rett: actualización diagnóstica, clínica y molecular. Rev neurol 2006; 42 (Supl 1): S55-S59.
  6. Roche Martínez A, Armstrong Morón J, Pineda Marfa M. Actualización Síndrome de Rett. An Pediatr 2011;9(5):288-95
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  8. Homepage [Internet]. International Rett Syndrome Foundation. 2017 [citado el 11 de enero de 2024]. Disponible en: https://rettsyndrome.org/
  9. Gold WA, Christodoulou J. The Utility of Next-Generation Sequencing in Gene Discovery for Mutation-Negative Patients with Rett Front Cell Neurosci. 2015 Jul 14;9:266. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26236194