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Síndrome hipereosinofílico: revisión

Síndrome hipereosinofílico: revisión

Autora principal: Victoria Murillo Cortés

Vol. XIX; nº 17; 769

Hypereosinophilic syndrome: a review

Fecha de recepción: 26/07/2024

Fecha de aceptación: 06/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 769

Autores: Victoria Murillo Cortés, María del Mar Moles Guerrero, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramón y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN

El síndrome hipereosinofílico (SHE) es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una elevación persistente de eosinófilos en sangre periférica, frecuentemente asociada con daño tisular. Este artículo de revisión explora los avances recientes en la comprensión de la patogénesis, diagnóstico y tratamiento del SHE. Se abordan los diferentes subtipos del síndrome, incluyendo SHE idiopático, mieloproliferativo y linfoproliferativo, destacando sus características clínicas y hallazgos laboratoriales distintivos. Asimismo, se revisan los enfoques terapéuticos actuales, desde el uso de glucocorticoides y agentes citotóxicos hasta terapias dirigidas con inhibidores de tirosina kinasa y anticuerpos monoclonales. La revisión también discute el impacto de los avances genéticos y moleculares en el manejo del SHE, subrayando la importancia de una evaluación precisa para el desarrollo de estrategias de tratamiento individualizadas. Finalmente, se analizan las perspectivas futuras en la investigación del SHE, incluyendo nuevas dianas terapéuticas y la potencial aplicación de la medicina personalizada en esta compleja condición.

Palabras clave: hipereosinofilia, síndrome hipereosinofílico, eosinófilos

ABSTRACT

Hypereosinophilic syndrome (HES) is a heterogeneous group of disorders characterized by a persistent elevation of eosinophils in peripheral blood, frequently associated with tissue damage. This review article explores recent advances in the understanding of the pathogenesis, diagnosis, and treatment of HES. It addresses the different subtypes of the syndrome, including idiopathic, myeloproliferative, and lymphoproliferative HES, highlighting their clinical characteristics and distinctive laboratory findings. Additionally, current therapeutic approaches are reviewed, ranging from the use of glucocorticoids and cytotoxic agents to targeted therapies with tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies. The review also discusses the impact of genetic and molecular advances on the management of HES, emphasizing the importance of precise evaluation for the development of individualized treatment strategies. Finally, future perspectives in HES research are analyzed, including new therapeutic targets and the potential application of personalized medicine in this complex condition.

Keywords: hypereosinophilia, hypereosinophilic syndrome, eosinophils

INTRODUCCIÓN

  1. BIOLOGÍA DE LOS EOSINÓFILOS

Los eosinófilos son un tipo de leucocitos que residen en tejidos multifunción, con papeles en la inmunidad innata, inflamación y la homeostasis. El número habitual de eosinófilos en sangre es de <0.5 × 109/L, a menudo suponen <5% de los leucocitos totales.  Los precursores de los eosinófilos se diferencian en la médula ósea mediados por factores de transcripción específicos y su maduración responde a citocinas hemopoyéticas como la IL-3, la IL-5 y a factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos. La IL-5 también promueve la salida de las formas maduras a la sangre periférica. Los eosinófilos transitan por la sangre antes de migrar a los tejidos, a lo que contribuyen selectinas específicas, moléculas de adhesión, quimiocinas, citocinas. En un sujeto sano, estas células se pueden encontrar en el bazo, los ganglios linfáticos, el tracto digestivo (excepto en el esófago), el timo, glándulas mamarias, útero, donde tienen lugar funciones fisiológicas que muchas son todavía desconocidas.

Los eosinófilos son células complejas que contienen y liberan una gran variedad de moléculas con funciones muy diversas. Sus gránulos contienen cuatro proteínas muy catiónicas que al ser liberadas tienen funciones citotóxicas. También pueden producir daños en otras células mediante especies reactivas de oxígeno. Producen lípidos como el leucotrieno C4, factor activador de plaquetas, prostaglandinas, que actúan en el tono muscular liso bronquial y vascular, en la permeabilidad vascular y en la quimiotaxis. Son capaces de comunicarse con otras células gracias a unas quimiocinas y citocinas preformadas en sus gránulos y vesículas secretoras para contribuir en fenómenos de regulación y reparación de la inflamación. Los eosinófilos también pueden secretar sus productos de forma selectiva y diferencial en respuesta a ciertos ligandos específicos, pero su liberación desmesurada en situaciones patológicas puede dar lugar a daño tisular asociado a ciertas enfermedades eosinofílicas.

  1. LA HIPEREOSINOFILIA

Existen varias condiciones clínicas que pueden llevar a una eosinopoyesis aumentada en médula ósea y en consecuencia a niveles elevados de estos en sangre, lo cual se denomina eosinofilia, definido como recuentos de eosinófilos en sangre superiores a 0.5 x109 L. Se han definido tres niveles de gravedad de la siguiente manera: eosinofilia leve entre 0.5- 1.5 x109 L, moderada 1.5 – 5 x109 L y grave >5 x109 L. El término hipereosinofilia se utiliza en esta revisión para cualquier situación con más de 1.5 x109 L eosinófilos en sangre, independientemente de la etiología subyacente, que puede causar daño en órganos o tejidos.

Esta hipereosinofilia se produce en muchos casos de forma policlonal en respuesta a una sobreproducción de IL-5, considerándose en ese caso como “secundaria” o “reactiva”. Esta IL-5 puede producirse por células T activadas con perfil helper (Th2) CD4+, que se diferencian en respuesta a infecciones por helmintos, parásitos, o alérgenos, por células malignas en el contexto de tumores sólidos como adenocarcinomas o linfomas (sobre todo, linfoma de Hodgkin o linfomas de células T).

Muy raramente esta expansión es clonal, resultado de una mutación de las células madre hematopoyéticas, en la que los eosinófilos pueden representar la principal célula afectada por la anomalía citogenética o molecular como en una leucemia eosinofílica o ser uno de los varios tipos celulares afectados, como en una leucemia mielomonocítica crónica o una mastocitosis sistémica.

Si bien la eosinofilia puede evaluarse según el número de las células en sangre periférica, lo que realmente preocupa clínicamente es el potencial de los eosinófilos en los distintos tejidos para causar daño y disfunción. El recuento en sangre de eosinófilos puede ser normal a pesar de que estos se estén reclutando de forma significativa en órganos como en las neumonías eosinofílicas agudas o crónicas. Por otro lado, puede existir una eosinofilia sin daño tisular. El umbral de 1.5×109 L se considera la cifra por encima de la cual es más probable que ocurra este daño de órgano, pero no existe un nivel confiable de eosinofilia en sangre que refleje de manera precisa la capacidad de estas células reclutadas y activadas dentro de los tejidos que pueda causar daño orgánico. Es dentro de los tejidos donde estas células activadas se degranulan, liberan sus mediadores preformados y producen otras células de novo, que lleva a disfunción y daño local. Dependiendo de cuál sea el órgano daiana, pueden darse distintas manifestaciones clínicas o complicaciones, como por ejemplo eventos trombóticos. Casi todos los tejidos pueden verse afectados por la eosinofilia, siendo los más frecuentes la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón o los sistemas nerviosos central y periférico.

  1. TRASTORNOS ASOCIADOS A LA EOSINOFILIA “SECUNDARIA”

Al considerar causas de eosinofilia, es importante tener en cuenta causas no infrecuentes. Los parásitos helmintos, típicamente provocan la expansión de estas células mediada por IL-5. Esta eosinofilia puede fluctuar o ser constante en el tiempo y puede encontrarse en diferentes grados de gravedad. La historia de exposición geográfica por viajes recientes, inmigración y la historia dietética (triquinosis) es relevante a la hora de considerar un caso de eosinofilia. La toxocariasis se puede contraer en cualquier país después de ingerir alimentos contaminados por excrementos de perros infectados. La preocupación más importante en casos de parásitos sería una infección por Strongyloides stercolaris cuyas larvas penetran la piel, con capacidad para propagarse internamente durante décadas después de la infección inicial, causar una eosinofilia variable con o sin otros síntomas y dar lugar a infecciones diseminadas descontroladas en pacientes que reciben corticoides. Este parásito es endémico en climas tropicales y subtropicales y puede contraerse de forma esporádica en climas templados incluyendo zonas rurales del sur de Estados Unidos. Cabe destacar que los exámenes habituales de huevos y parásitos en heces no son suficientes para detectar Strongyloides stercolaris, para lo que se debe realizar un análisis de anticuerpos en suero mediante ELISA en pacientes con antecedentes compatibles. Otros helmintos carecen de la capacidad de exacerbar la enfermedad con corticoides y deben considerarse en función de los antecedentes de exposición geográfica. Se deben considerar también enfermedades alérgicas e inmunomediadas más comunes como el asma y en relación con este, el síndrome de Churg Strauss o la aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Asimismo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas a medicamentos recetados o productos de herboristería. Si bien se asume que la eosinofilia asociada a reacciones adversas a medicamentos está mediada por IL-5, en muchos casos el mecanismo y las afectaciones de órganos desencadenadas por los medicamentos no están claros. La eosinofilia producida por medicamentos puede desarrollarse sin otras manifestaciones de reacciones adversas a medicamentos, pero debe evaluarse si están afectados otros órganos. Identificar el agente responsable en pacientes que toman varios fármacos puede ser todo un desafío. El facultativo puede guiarse por el tipo de medicamento (más frecuentes serían los anticonvulsivos, penicilinas semisintéticas, alopurinol) y por la afectación específica de órgano (síndrome de DRESS por anticonvulsivos, neumonitis por nitrofurantoína, penicilinas y AINEs en relación a nefritis, vasculitis por alopurinol o fenitoína).

Además de estas causas relativamente comunes de eosinofilia, las enfermedades neoplásicas incluidos diversos adenocarcinomas, algunas formas de enfermedad de Hodgkin, linfomas de células T, mastocitosis sistémica, puede estar asociadas con eosinofilia paraneoplásica. Otras causas pueden ser trastornos raros de inmunodeficiencia, como síndrome de Hiper IgE o síndrome de Omenn. Los trastornos eosinofílicos específicos de órganos también pueden estar asociados con eosinofilia sanguínea, e incluyen neumonías eosinofílicas agudas y crónicas, gastroenteritis eosinofílica y algunas enfermedades principalmente cutáneas.

  1. LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS

El diagnóstico de un síndrome hipereosinofílico (SHE) debe considerarse cuando no se identifica una etiología subyacente para la hipereosinofilia persistente tras una evaluación diagnóstica exhaustiva. Estos diagnósticos comprenden un grupo heterógeno de trastornos poco comunes.

Los criterios clásicos incluyen más de 1.5 x109 L eosinófilos en sangre de forma mantenida durante más de 6 meses, ausencia de evidencia de una condición subyacente que pueda causar hipereosinofilia y presencia de daño y/o disfunción de órganos mediado por eosinófilos. A día de hoy, estos criterios se pueden ver modificados, por ejemplo, el criterio de persistencia durante más de seis meses puede ser obviado si se han excluido fehacientemente otras causas de hipereosinofilia en menos tiempo. Algunas enfermedades asociadas a los eosinófilos, anteriormente diferenciadas de los síndromes hipereosinofílicos, se han integrado en los esquemas de clasificación más recientes, como por ejemplo el síndrome de Churg-Strauss, la neumonía eosinofílica crónica y los trastornos gastrointestinales eosinofílicos. Ya no es necesario que exista daño orgánico al principio del SHE para que se cumpla con el diagnóstico. Desde el punto de vista clínico, los SHE incluyen trastornos multisistémicos caracterizados por la infiltración por eosinófilos de forma variable de distintos órganos diana. Esta patología es tan heterogénea que puede infiltrar predominantemente piel, corazón, pulmones, tracto gastrointestinal y sistema nervioso, pero también puede afectar otros órganos como hígado y/o bazo, o causar fenómenos trombóticos a nivel microvascular. La naturaleza y la gravedad del daño, también son extremadamente variables de un caso a otro y muchas veces impredecibles.

Actualmente, se identifican dos mecanismos patogénicos identificables de dos tipos de SHE: la variante mieloproliferativa se caracteriza por tener peculiaridades típicas de otras enfermedades mieloproliferativas como hepato o esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, precursores mieloides circulantes, etc. La mayoría de estos casos se puede encontrar una delección críptica en el cromosona 4q12 que resulta en la expresión de la proteína de fusión FIP1L1-PDGFRA con actividad tirosin-quinasa de forma autónoma. Esta alteración conlleva una expansión clonal de eosinófilos que domina sobre el resto de líneas celulares. Puede evolucionar a leucemia eosinofílica aguda o a una crisis blástica. Menos comunes son otras traslocaciones en los cromosomas 5q33 o 8p11 que conducen a otras formas clonales con reordenamientos del receptor beta de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) y del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1).

La variante linfocítica se caracteriza por la expansión policlonal de eosinófilos en respuesta a una sobreproducción marcada de IL-5 por parte de células T desreguladas. Estas se pueden detectar en linfomas de células T que clínicamente suelen presentar manifestaciones cutáneas u otras afectaciones orgánicas, niveles aumentados de IgE sérica e hipergammaglobulinemia.

Estos tipos de SHE asociados a mieloproliferación o linfoproliferación, representan solo entre una cuarta parte o un tercio de los casos. En la gran mayoría, el mecanismo patológico por el que se producen no está determinado.

  1. ENFOQUE PRÁCTICO DEL PACIENTE CON HIPEREOSINOFILIA

En primer lugar, es importante distinguir si la hipereosinofilia es secundaria a una condición subyacente común y tratable como una infección parasitaria, alérgica, o una reacción adversa a un medicamento.  En segundo lugar, conocer si la hipereosinofilia está causando daño orgánico que requiera disminuir de forma urgente los niveles de eosinófilos.

Por lo tanto, el enfoque de la hipereosinofilia debe comenzar con una anamnesis exhaustiva como la historia farmacológica del paciente y retirar los medicamentos sospechosos o no esenciales. También deben realizarse pruebas serológicas, de heces y sangre para detectar infecciones por helmintos u otros parásitos.

El estudio inicial debe incluir pruebas complementarias para detectar y evaluar el daño orgánico causado por los eosinófilos: analítica sanguínea completa, frotis de sangre periférica, niveles de triptasa sérica, vitamina B 12, inmunoglobulinas, troponinas cardíacas, autoinmunidad, pruebas cardiológicas (electrocardiograma, ecocardiograma), pruebas de función pulmonar, tomografía computerizada de tórax y abdomen.

Las complicaciones más graves de la hipereosinofilia, como el daño cardíaco, la afectación pulmonar o neurológica requieren medidas urgentes para reducir los niveles de eosinófilos. En casos de afectación cardíaca está indicado iniciar el tratamiento con altas dosis de corticoides, y si existe la posibilidad de infección concomitante por Strongyloides, administrar ivermectina de forma simultánea para evitar el síndrome de hiperinfección.

Si no se detecta una causa subyacente, deben iniciarse pruebas complementarias dirigidas a diagnosticar una de las variantes del síndrome hipereosinofílico identificables. Se deben obtener muestras de sangre y médula ósea para realizar pruebas citogenéticas y de biología molecular (detectar presencia de la fusión F/P mediante RT-PCR y FISH (deleción CHIC2), fenotipado de los receptores de células T (TCR), análisis de PCR de los patrones de reordenamiento génico del TCR y cariotipo) y para realizar aspirado y biopsia de médula ósea. Es muy importante detectar información sobre la presencia de características clínicas y de laboratorio asociadas con frecuencia a características mieloproliferativas o linfoproliferativas. La identificación de pacientes con estas variantes tiene implicaciones en cuanto a tratamiento y seguimiento. Por ejemplo, los síndromes asociados a genes de fusión tirosin kinasa responden muy bien a imatinib, fármaco que debe iniciarse como terapia de primera línea sin demora. Todos los pacientes, incluso asintomáticos deben recibir el tratamiento para conseguir una remisión citogenética y molecular. Estos pacientes muchas veces no responden a corticoides, excepto si hay afectación cardíaca al diagnóstico, que se deben administrar de forma concomitante para evitar la miocarditis aguda.

  1. CONSIDERACIONES SOBRE TRATAMIENTO

El manejo del síndrome hipereosinofílico (SHE) debe ser personalizado y ajustado según las características específicas de cada paciente. Los corticosteroides, como la prednisona, son la primera línea de tratamiento, aunque su uso a largo plazo puede estar limitado por toxicidad y desarrollo de resistencia. En caso de sospecha de infección por Strongyloides stercolaris, se recomienda administrar ivermectina concomitantemente para prevenir el síndrome de hiperinfección. En pacientes con afectación cardíaca, es crucial iniciar rápidamente el tratamiento con altas dosis de corticosteroides. Como agentes de segunda línea, se prescriben frecuentemente la hidroxiurea y el interferón alfa (INF-α), siendo también útiles en pacientes que no responden a corticosteroides. Para aquellos con características de enfermedad mieloproliferativa, un tratamiento con imatinib puede ser beneficioso. Los agentes citotóxicos como hidroxiurea, metotrexato y ciclofosfamida se utilizan para reducir rápidamente los eosinófilos en formas idiopáticas y mieloproliferativas, aunque presentan toxicidades significativas. Los inmunomoduladores, como el interferón alfa y la ciclosporina, son tratamientos convencionales de segunda línea para el SHE linfocítico y algunos casos de SHE idiopático. Los agentes biológicos, incluyendo mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab y lirentelimab, han mostrado eficacia en el tratamiento del SHE al dirigir su acción contra IL-5, receptor de IL-5, receptor de IL-4 y Siglec-8, aunque existe el riesgo de eosinofilia de rebote y taquifilaxia, por lo que se recomienda su uso en centros con experiencia.  Los inhibidores de tirosina kinasa, como imatinib y ruxolitinib, están indicados en neoplasias mieloides asociadas a mutaciones específicas. Además, tratamientos en desarrollo como dexpramipexol y agentes dirigidos para neoplasias con reordenamiento en FGFR1 están siendo evaluados en ensayos clínicos. Finalmente, el alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, ha mostrado resultados prometedores en SHE idiopático, aunque su uso se limita debido a su alta toxicidad. Otras opciones incluyen la leucoaféresis para una reducción transitoria de los eosinófilos, esplenectomía para el alivio de síntomas, y el uso de anticoagulantes y antiagregantes para la prevención de eventos tromboembólicos venosos. En la imagen 1 se propone un protocolo diagnóstico y terapeútico para el manejo de SHE .

CONCLUSIONES

El síndrome hipereosinofílico (SHE) es un grupo de trastornos raros y complejos con manifestaciones clínicas diversas, lo que subraya la necesidad de una evaluación integral para su correcta clasificación y tratamiento específico. Los corticosteroides siguen siendo la terapia de primera línea, proporcionando alivio eficaz en muchos casos. Sin embargo, las nuevas terapias dirigidas están comenzando a reemplazar a los agentes inmunosupresores convencionales, ofreciendo alternativas más específicas y potencialmente menos tóxicas. A pesar de estos avances, es crucial mantener una vigilancia rigurosa y realizar estudios prospectivos para confirmar la seguridad a largo plazo de estas nuevas opciones terapéuticas. Además, en el ámbito del diagnóstico hematológico, es esencial mantener un alto índice de sospecha para identificar casos que puedan beneficiarse de una intervención terapéutica temprana y adecuada.

Ver anexo

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