Inicio > Enfermedades infecciosas > Síndrome urémico hemolítico atribuido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga en Costa Rica: abordaje diagnóstico y manejo

Síndrome urémico hemolítico atribuido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga en Costa Rica: abordaje diagnóstico y manejo

Síndrome urémico hemolítico atribuido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga en Costa Rica: abordaje diagnóstico y manejo

Autor principal: Jorge Martínez Vásquez

Vol. XVIII; nº 12; 602

Hemolytic Uremic Syndrome attributed to Shiga toxin-producing Escherichia coli infection in Costa Rica: Diagnostic approach and management

Fecha de recepción: 31/05/2023

Fecha de aceptación: 23/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 12 Segunda quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 12; 602

Afiliaciones:

  • Jorge Martínez Vásquez, Médico Especialista en Pediatría, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica
  • Susimar Picado Loaiza, Médico general, investigadora independiente, Universidad Autónoma de Centro América, San José, Costa Rica
  • María Fernanda Brenes Escalante, Médico general, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica

Resumen:

El síndrome urémico hemolítico (SUH) relacionada con una infección previa por Escherichia coli productora de toxina Shiga es el más común en la población pediátrica. A parte de la  tríada de anemia hemolítica, trombocitopenia y lesión renal aguda, pueden surgir complicaciones de órganos extrarrenales que asocian un pronóstico tórpido. El abordaje diagnóstico ideal, así como el manejo, se ha investigado durante los últimos años con resultados favorables y otros inconclusos. Esta revisión proporcionará un resumen de las estrategias de prevención y manejo basadas en la evidencia y más comúnmente empleadas para el SUH.

Palabras clave: síndrome urémico hemolítico, escherichia coli productora de toxina shiga, tratamiento, eculizumab

Abstract:

Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) related to a previous infection by Shiga toxin-producing Escherichia coli is the most common in the pediatric population. In addition to the triad of hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute kidney injury, extrarenal organ complications can arise, which are associated with a poor prognosis. The ideal diagnostic approach, as well as management, has been investigated over the past years with favorable and inconclusive results. This review will provide a summary of evidence-based prevention and management strategies commonly employed for HUS.

Keywords: hemolytic uremic syndrome, shiga toxin-producing escherichia coli, treatment, eculizumab

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Declaración de financiamiento: Para la elaboración de la presente revisión bibliográfica no hubo ninguna fuente de financiamiento (parcial ni total).

Declaración de conflicto de intereses: Los autores no tienen conflictos de intereses.

Introducción

La microangiopatía trombótica, es una condición patológica que tiene como vía final común la trombosis microvascular, siendo el síndrome urémico hemolítico (SUH) uno de los principales exponentes (1). El SUH se destaca a nivel clínico por la triada de anemia hemolítica mecánica no inmune, trombocitopenia y lesión renal aguda (2). La principal causa de SUH en niños es la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC). La infección es el inicio de una historia natural de enfermedad, durante la cual se deberán tomar o evitar medidas diagnósticas y terapéuticas pronto mencionadas, para disminuir el riesgo de que se desencadene el SUH o que una vez establecido, sus complicaciones renales y extrarrenales se atenúen (3).

Epidemiología

La incidencia mundial de la infección por STEC entre 1990 y 2012 se estimó en 43.1 casos por cada 100 00 personas por año. El 50%, ocurrieron en menores de 16 años. El 90% de SUH, especialmente en niños menores de 5 años se le atribuye a STEC, sin embargo, de los niños contagiados, solo el 10%-15% desarrolla la patología. (4,5) y el riesgo depende de la edad, serotipo y contexto del brote (6).

El primer reporte de aislamiento de dos cepas de E Coli H7 como causa de diarrea asociada a SUH en Costa Rica fue en 1997 como resultado del estudio de cuatro casos en el Hospital Nacional de Niños (HNN) (7). En 2015, 6 cepas de E coli portadoras de genes codificantes para la toxina Shiga fueron referidas por el HNN al Centro Nacional de Referencia de Bacteriología (CNRB) del Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud (INCIENSA). Estas fueron aisladas de muestras de heces de niños con diarrea. A partir de esta investigación, el INCIENSA desarrolló una serie de recomendaciones nacionales que se mencionan a posteriori (8).

Abordaje diagnóstico

Los exámenes de laboratorio muestran una anemia hemolítica microangiopática (AHMA) evidenciada por antiglobulina directa (Coombs) negativa, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), aumento de la bilirrubina indirecta y baja haptoglobina (9) lo que asociado a trombocitopenia hace sospechar de MAT.

Para diferenciar entre SUH y PTT (púrpura trombocitopénica trombótica), incluidas dentro del grupo de las MAT, se utilizan las cifras de plaquetas y la severidad de la afectación renal. LA PTT se caracteriza por trombocitopenia grave (<20 000/mm3), moderada afectación renal y la demostración de la actividad plasmática de ADAMTS13 < 10%, en tanto que el SUH posee trombocitopenia moderada (50 000 a 100 000/mm3), afectación renal grave y detección de toxina Shiga o cultivo positivo por STEC (STEC-SUH). En MAT con diferentes características de laboratorio se considera la MAT inducida por el complemento (2).

Diagnóstico bacteriológico

La investigación bacteriológica es el estándar de oro para diagnosticar la infección por STEC. Es útil para excluir otros patógenos que causan diarrea. Para mejorar la tasa de detección y distinguir entre infecciones no O157 o O157 se combina el cultivo fecal con la reacción en cadena de polimerasa (PCR) (10). La muestra se debe recolectar lo antes posible después del inicio de la diarrea, antes del tratamiento con antibióticos (3).

El inmunoensayo enzimático (EIA) detecta la presencia de Stx1 o Stx2. La PCR en tiempo real es útil para identificar el gen Stx (11). En casos de diagnóstico urgente se puede usar PCR para detectar STEC en heces mientras que el cultivo se realiza para mayor identificación. Una prueba negativa para STEC o Stx no descarta una infección por STEC en un caso de SUH porque el tiempo promedio entre el primer día de diarrea y el desarrollo de HUS es de 5 a 13 días y STEC y sus toxinas disminuyen rápidamente a la semana del inicio de los síntomas (3).

Las pruebas serológicas son útiles cuando el aislamiento bacteriano no es exitoso. El anticuerpo anti-STEC LPS se mantiene por varias semanas, entonces es una referencia fiable para el diagnóstico. La combinación de las pruebas fecales y serológicas aumenta de forma significativa la detección de infecciones por STEC (12).

Monitoreo del complemento

En base a que la activación del complemento se sugiere en la fisiopatología del STEC-SUH, se recomienda analizar las proteínas C3 y C4 que disminuyen durante la fase aguda; (13) esto es importante ya que ciertos pacientes con STEC-SUH tienen mutaciones de los genes del complemento. La importancia de evaluar los niveles del complemento es que si están disminuidos los pacientes presentan complicaciones mayores pero mejor respuesta al eculizumab (14).

Prevención

Se debe cortar la transmisión de STEC a través del control de la contaminación del agua y comida con STEC, al igual que la desinfección de las manos es fundamental. El calentamiento y cocción adecuado de los alimentos puede prevenir la enfermedad así como evitar la leche cruda y el queso no pasteurizado. Las verduras y frutas deben ser adecuadamente lavadas (15).No existen vacunas para humanos, a pesar de múltiples propuestas, contra la infección por STEC (16).

Recomendaciones brindadas por INCIENSA, Costa Rica (8)

Desde el 2015 INCIENSA recomienda realizar una evaluación a nivel de laboratorio de la infección por STEC, así como un seguimiento epidemiológico de los casos de SUH. Esto para identificar los casos que se relacionan.

Medidas a tomar en cuenta durante la infección por STEC

Antibióticos

Las consecuencias de su administración dependen del genotipo de STEC al igual que del agente antibiótico. Existen datos que sugieren que el trimetoprim-sulfametoxazol y los beta-lactámicos se asocian a mayor riesgo de desarrollar SUH (17,18). Otros estudios indican que la fosfomicina (19) o azitromicina (20) puede reducir el SUH durante brotes de genotipos de STEC específicos. A pesar de estas investigaciones, todavía se sugiere evitar los antibióticos hasta que se presente evidencia y datos concluyentes; ya que la calidad de evidencia es pobre.

Un estudio mostró un mayor riesgo de SUH con la administración de antibióticos de cualquier tipo y concluye que se deben evitar por completo (21). Otro estudio menciona que el grupo de riesgo se reduce a los antibióticos bactericidas, particularmente los betalactámicos (54).

Un metaanálisis en el 2016 que evaluó 1896 pacientes, concluyó que se debe generalizar la recomendación de no brindar tratamiento antibiótico en casos de STEC (23).

Un estudio utilizó la tecnología de “multi-organ-on-a-chip” que simula fisiologías del cuerpo y su respuesta a fármacos. Desarolló un eje intestino-riñón (GKA) en un chip para cocultivar células intestinales y renales de manera que se pudiera simular el SUH. La distribución de Stx2 dentro del chip se calculó mediante simulación, y los efectos de la toxina en las células intestinales y renales se estudiaron al medir la viabilidad celular y la integridad de la unión célula-célula.

El estudio también investigó los efectos diferenciales de los antibióticos (ciprofloxacina y gentamicina) sobre las infecciones por STEC y el daño renal. Los resultados sugieren que la cantidad de Stx producida por O157 varía según el tratamiento antibiótico, lo que puede afectar el SUH. Concluyeron que la infección por STEC de una célula intestinal y el tratamiento con antibiótico resultó en la inducción de Stxs a nivel intestinal con el consecuente daño renal. También confirmaron que el tratamiento con ciprofloxacina tiene un daño renal mayor que en el tratamiento con gentamicina (24).

Agentes anticolinérgicos y narcóticos

Se ha observado que los fármacos que disminuyen la motilidad intestinal aumentan el riesgo de desarrollar SUH. Por tanto, no se recomiendan en pacientes con STEC o sospecha de esta (25).

Terapia de soporte SUH

Se han estudiado y propuesto múltiples estrategias terapéuticas disponibles en el entorno hospitalario para STEC-SUH. El tratamiento implica reanimación con líquidos, corrección de electrolitos y control de hipertensión; puede ser necesario transfundir sangre y/o plaquetas, la terapia de reemplazo renal, la plasmaféresis y el eculizumab. En los últimos años se han desarrollado fármacos dirigidos al Stxs como los anticuerpos inhibidores de Gb3er y Retro-2; sin embargo no se encuentran disponibles en nuestro entorno y su eficacia y seguridad sigue en estudio (3,26).

Fluidoterapia

Se realizó una hipótesis que sugiere que la hipoperfusión renal durante la infección por STEC aumenta el riesgo de SUH. Se ha evidenciado, a través de una revisión sistemática, el beneficio del reemplazo de líquidos durante la fase de diarrea (27). La infusión temprana de líquidos intravenosos y la expansión de volumen en las etapas iniciales de STEC (primeros cuatro días) pueden reducir la oliguria, el reemplazo renal, los días de hospitalización y mejorar el pronóstico del SUH en el caso de que ocurriera(28). Cuando se preserva la diuresis, la hiperhidratación aumenta el flujo sanguíneo capilar y reduce el riesgo de trombosis así como de isquemia tisular (29).

A pesar de la información anterior, se recomienda controlar la LRA, volumen urinario, la presión arterial y la sobrecarga de líquidos (3). Para el STEC-SUH no existe un protocolo de hidratación estandarizado ideal, sin embargo actualmente se realiza un estudio multinacional (NCT05219110) que finalizará en el 2027, en base a estudios de cohorte que sugieren que la hiperhidratación puede brindar nefroprotección a los niños con STEC (30,31).

El volumen intravascular puede disminuir por vómitos, diarrea o disminución de ingesta oral

pero también puede aumentar debido a la oliguria o anuria. Por esto, se recomienda que la fluidoterapia se adecue de acuerdo con la función renal e hidratación individual. Si se encuentra con un volumen intravascular disminuido se recomienda reponer líquidos a un estado euvolémico mientras que se les restringen los líquidos a aquellos con volumen intravascular aumentado y disminución de la diuresis (32).

Terapia de soporte renal

Las indicaciones de diálisis en SUH son las mismas que en niños con otra causa de LRA, no se ha evidenciado que la diálisis temprana tenga mejores resultados.

Las indicaciones abarcan(33):

  • Signos y síntomas de uremia.
  • Azotemia: BUN ≥ 80 a 100 mg/dL (29-26 mmol/L).
  • Sobrecarga de líquidos grave: afectación cardiopulmonar o hipertensión refractarias al tratamiento.
  • Anomalías electrolíticas graves: hiperpotasemia y acidosis refractarias al tratamiento.
  • Necesidad de soporte nutricional asociada a oliguria o anuria.

Actualmente se sabe que no hay una diferencia significativa en la mortalidad entre la diálisis peritoneal, hemodiálisis y terapia de reemplazo renal continua. En ciertas regiones se prefiere la diálisis peritoneal por ser costoefectiva y simple, tampoco requiere anticoagulación o catéter venoso central y brinda una mejor tolerancia para pacientes hemodinámicamente inestables. Sin embargo, los estudios aclaran que se deben tomar en cuenta y prevenir sus efectos adversos (34,35).

La hemodiálisis está indicada en niños con trastornos metabólicos congénitos e hiperamonemia severa ya que se obtiene la eliminación eficiente de solutos y control de balance de líquidos  (36).

La terapia de reemplazo renal continua se indica en pacientes críticos con falla multiorgánica e inestabilidad hemodinámica. Tiene las mismas ventajas mencionadas de la hemodiálisis, pero también ofrece mejor estabilidad hemodinámica. A pesar de sus funciones prometedoras asocia un costo mayor, requisito de anticoagulación y mayor carga de trabajo del personal de enfermería (34).

Hipertensión

Se recomienda el uso como primera línea de bloqueadores de canales de calcio, sin embargo algunas investigaciones recomiendan el uso de IECAs por su efecto de nefroprotección en niños con secuelas a largo plazo debido al SUH (37).

Anemia y trombocitopenia

La indicación para transfusión se basa tanto en los niveles de hematocrito (<18%) como por la inestabilidad hemodinámica que presenta el paciente. Se ha reportado una relación entre el número de transfusiones, los niveles de LDL y la gravedad de la enfermedad renal.  (38). Si bien el nivel de anemia no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (39). Las transfusiones de plaquetas únicamente se realizan en aquellos niños que tienen sangrado significativo o requieren un procedimiento muy invasivo, que los niveles de las misma rara vez se encuentran por debajo de 10 000/mm3  y su producción y función están conservadas (40). Un estudio de casos y controles en el que a un grupo se le transfundió plaquetas y a otro no, no mostró diferencias en la tasa de hemorragias; se sugiere que la decisión se debe tomar de forma individual (41).

Intercambio de plasma (PEX) e infusión de plasma (PI)

La mayoría de los niños con la enfermedad mejoran después de una terapia básica de apoyo (3). La PEX en los primeros dos días puede reducir potencialmente la mortalidad y mejorar los resultados en niños con complicaciones neurológicas significativas (42). Se ha propuesto que el PEX elimina Stxs, citocinas proinflamatorias y factores protrombóticos. Se menciona que la PEX y PI son las mejores terapias de rescate para el SUH neurológico (43). Sin embargo, actualmente no hay evidencia de alta calidad que respalde su papel terapéutico ni se ha confirmado su eficacia (44,45).

Eculizumab

El bloqueo del complemento, se ha utilizado experimentalmente en el tratamiento de SUH (46). Eculizumab es un anticuerpo monoclonal anti-C5 que inhibe la activación del factor de complemento C5, esto evita la formación del complejo de ataque a la membrana C5b9. Ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de SUHa y se ha utilizado para el tratamiento de pacientes con STEC-HUS con complicaciones neurológicas graves (47). El Pediatric Neurologic Assesment Score for HUS (PNAS-HUS) ha sido propuesto para tomar la decisión de usar el eculizumab como tratamiento de las complicaciones neurológicas (43).

Aunque se han informado mejoras clínicas positivas, la calidad general de la evidencia es baja (48). El tratamiento con eculizumab puede aumentar el riesgo de meningitis por Neisseria meningitidis al igual que de otras bacterias encapsuladas.

La dosificación inicial del eculizumab es 300 mg para 5-10 kg, 600 mg para 10-40 kg y 900 mg para mayores de 40 kg, mismas dosis utilizadas en la MAT mediada por el complemento (previo SUHa) y las dosis adicionales dependen de la evolución clínica del paciente (49).

Conclusiones

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es causado en su mayoría debido a la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC). El STEC posee factores de virulencia que le permiten ingresar al torrente sanguíneo y dirigirse a órganos diana con su daño subsecuente. La causa anterior, predispone al paciente pediátrico a desarrollar la triada de anemia hemolítica, trombocitopenia y lesión renal aguda que puede llevar a la necesidad de diálisis.

El diagnóstico se basa en demostrar la infección por STEC, trombocitopenia moderada y lesión renal aguda. Actualmente se sigue estudiando el uso del eculizumab y sus ventajas en STEC-SUH, aunque ya se conoce su beneficio claro sobre la MAT inducida por el complemento. Actualmente se estudian múltiples terapias para combatir las Stxs una vez liberadas en el torrente sanguíneo, sin embargo los estudios se encuentran en sus fases finales o requieren confirmación por estudios de cohortes más grandes. No hay duda de que es más costoefectivo y beneficioso para los pacientes prevenir el contagio que tratar la enfermedad.

Bibliografía

  1. Gaire S, Shrestha M, Bhattarai CD, Dhungana S, Gyawali S, Bajgain A. Hemolytic Uremic Syndrome: A Case Report. J Nepal Med Assoc. 2023 May 1;61(261):472–4.
  2. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso. Nefrología. 2015 Sep;35(5):421–47.
  3. Liu Y, Thaker H, Wang C, Xu Z, Dong M. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins. 2022 Dec 23;15(1):10.
  4. Ardissino G, Salardi S, Colombo E, Testa S, Borsa-Ghiringhelli N, Paglialonga F, et al. Epidemiology of haemolytic uremic syndrome in children. Data from the North Italian HUS network. Eur J Pediatr. 2016 Apr;175(4):465–73.
  5. Bruyand M, Mariani-Kurkdjian P, Gouali M, De Valk H, King LA, Le Hello S, et al. Hemolytic uremic syndrome due to Shiga toxin-producing Escherichia coli infection. Médecine Mal Infect. 2018 May;48(3):167–74.
  6. Majowicz SE, Scallan E, Jones-Bitton A, Sargeant JM, Stapleton J, Angulo FJ, et al. Global Incidence of Human Shiga Toxin–Producing Escherichia coli Infections and Deaths: A Systematic Review and Knowledge Synthesis. Foodborne Pathog Dis. 2014 Jun;11(6):447–55.
  7. Dra. Martina Martínez, Dr. Marco Luis Herrera. Aislamiento de Escherichia coli O157:H7 a partir de heces de niños con síndrome urémico hemolítico. Rev Méd Hosp Nac Niños Costa Rica Vol32 N1-2 San José Jan 1997 [Internet]. 1997 Jan; Available from: https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1017-85461997000100001
  8. Dr. Francisco Duarte Martínez. Informe técnico de laboratorio: Subtipificación molecular de cepas de Escherichia coli productoras de toxina Shiga (STEC), 2015. Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud – Inciensa;
  9. George JN, Nester CM. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):654–66.
  10. Qin X, Klein EJ, Galanakis E, Thomas AA, Stapp JR, Rich S, et al. Real-Time PCR Assay for Detection and Differentiation of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli from Clinical Samples. Ledeboer NA, editor. J Clin Microbiol. 2015 Jul;53(7):2148–53.
  11. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, Atkinson R, Baselski V, Body B, et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin–producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recomm Rep Morb Mortal Wkly Rep Recomm Rep. 2009 Oct 16;58(RR-12):1–14.
  12. Rastawicki W, Śmietańska K, Rokosz‐Chudziak N, Wołkowicz T. Antibody response to lipopolysaccharides and recombinant proteins of Shiga toxin (STX)‐producing Escherichia coli (STEC) in children with haemolytic uraemic syndrome in Poland. Lett Appl Microbiol. 2020 Jun;70(6):440–6.
  13. Canpolat N. Hemolytic uremic syndrome. Türk Pediatri Arş. 2015 Jul 20;50(2):73–81.
  14. Dowen F, Wood K, Brown AL, Palfrey J, Kavanagh D, Brocklebank V. Rare genetic variants in Shiga toxin-associated haemolytic uraemic syndrome: genetic analysis prior to transplantation is essential. Clin Kidney J. 2017 Aug 1;10(4):490–3.
  15. Bruyand M, Mariani-Kurkdjian P, Gouali M, De Valk H, King LA, Le Hello S, et al. Médecine Mal Infect. 2018 May;48(3):167–74.
  16. Fingermann M, Avila L, De Marco MB, Vázquez L, Di Biase DN, Müller AV, et al. OMV-based vaccine formulations against Shiga toxin producing Escherichia coli strains are both protective in mice and immunogenic in calves. Hum Vaccines Immunother. 2018 Sep 2;14(9):2208–13.
  17. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. The Risk of the Hemolytic–Uremic Syndrome after Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157:H7 Infections. N Engl J Med. 2000 Jun 29;342(26):1930–6.
  18. Launders N, Byrne L, Jenkins C, Harker K, Charlett A, Adak GK. Disease severity of Shiga toxin-producing E. coli O157 and factors influencing the development of typical haemolytic uraemic syndrome: a retrospective cohort study, 2009–2012. BMJ Open. 2016 Jan;6(1):e009933.
  19. Tajiri H, Nishi J, Ushijima K, Shimizu T, Ishige T, Shimizu M, et al. A role for fosfomycin treatment in children for prevention of haemolytic–uraemic syndrome accompanying Shiga toxin-producing Escherichia coli infection. Int J Antimicrob Agents. 2015 Nov;46(5):586–9.
  20. Frank C, Werber D, Cramer JP, Askar M, Faber M, An Der Heiden M, et al. Epidemic Profile of Shiga-Toxin–Producing Escherichia coli O104:H4 Outbreak in Germany. N Engl J Med. 2011 Nov 10;365(19):1771–80.
  21. Wong CS, Mooney JC, Brandt JR, Staples AO, Jelacic S, Boster DR, et al. Risk Factors for the Hemolytic Uremic Syndrome in Children Infected With Escherichia coli O157:H7: A Multivariable Analysis. Clin Infect Dis. 2012 Jul 1;55(1):33–41.
  22. Smith KE, Wilker PR, Reiter PL, Hedican EB, Bender JB, Hedberg CW. Antibiotic Treatment of Escherichia coli O157 Infection and the Risk of Hemolytic Uremic Syndrome, Minnesota. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jan;31(1):37–41.
  23. Freedman SB, Xie J, Neufeld MS, Hamilton WL, Hartling L, Tarr PI. Shiga Toxin–Producing Escherichia coli Infection, Antibiotics, and Risk of Developing Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2016 May 15;62(10):1251–8.
  24. Lee Y, Kim MH, Alves DR, Kim S, Lee LP, Sung JH, et al. Gut–Kidney Axis on Chip for Studying Effects of Antibiotics on Risk of Hemolytic Uremic Syndrome by Shiga Toxin-Producing Escherichia coli. Toxins. 2021 Nov 2;13(11):775.
  25. Bell BP, Griffin PM, Lozano P, Christie DL, Kobayashi JM, Tarr PI. Predictors of Hemolytic Uremic Syndrome in Children During a Large Outbreak of Escherichia coli O157:H7 Infections. Pediatrics. 1997 Jul 1;100(1):e12–e12.
  26. Gould LH, Mody RK, Ong KL, Clogher P, Cronquist AB, Garman KN, et al. Increased Recognition of Non-O157 Shiga Toxin–Producing Escherichia coli Infections in the United States During 2000–2010: Epidemiologic Features and Comparison with E. coli O157 Infections. Foodborne Pathog Dis. 2013 May;10(5):453–60.
  27. Grisaru S, Xie J, Samuel S, Hartling L, Tarr PI, Schnadower D, et al. Associations Between Hydration Status, Intravenous Fluid Administration, and Outcomes of Patients Infected With Shiga Toxin–Producing Escherichia coli: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2017 Jan 1;171(1):68.
  28. Ake JA, Jelacic S, Ciol MA, Watkins SL, Murray KF, Christie DL, et al. Relative Nephroprotection During Escherichia coli O157:H7 Infections: Association With Intravenous Volume Expansion. Pediatrics. 2005 Jun 1;115(6):e673–80.
  29. Hickey CA. Early Volume Expansion During Diarrhea and Relative Nephroprotection During Subsequent Hemolytic Uremic Syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Oct 1;165(10):884.
  30. McKee RS, Schnadower D, Tarr PI, Xie J, Finkelstein Y, Desai N, et al. Predicting Hemolytic Uremic Syndrome and Renal Replacement Therapy in Shiga Toxin–producing Escherichia coli –infected Children. Clin Infect Dis. 2020 Apr 10;70(8):1643–51.
  31. Ardissino G, Tel F, Possenti I, Testa S, Consonni D, Paglialonga F, et al. Early Volume Expansion and Outcomes of Hemolytic Uremic Syndrome. Pediatrics. 2016 Jan 1;137(1):e20152153.
  32. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. The Lancet. 2005 Mar;365(9464):1073–86.
  33. Nourse P, Cullis B, Finkelstein F, Numanoglu A, Warady B, Antwi S, et al. ISPD guidelines for peritoneal dialysis in acute kidney injury: 2020 Update (paediatrics). Perit Dial Int J Int Soc Perit Dial. 2021 Mar;41(2):139–57.
  34. De Galasso L, Picca S, Guzzo I. Dialysis modalities for the management of pediatric acute kidney injury. Pediatr Nephrol. 2020 May;35(5):753–65.
  35. Ponce D, Gobo-Oliveira M, Balbi AL. Peritoneal Dialysis Treatment Modality Option in Acute Kidney Injury. Blood Purif. 2017;43(1–3):173–8.
  36. Walters S, Porter C, Brophy PD. Dialysis and pediatric acute kidney injury: choice of renal support modality. Pediatr Nephrol. 2009 Jan;24(1):37–48.
  37. Van Dyck M, Proesmans W. Renoprotection by ACE inhibitors after severe hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004 Jun 1;19(6):688–90.
  38. Cobeñas CJ, Bresso PS, Lombardi LL, Amoreo OR, Ruscasso JD, Spizzirri AP, et al. Relationship between red blood cell transfusion requirements and severity of renal disease during the acute stage of hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2015 Dec;30(12):2115–9.
  39. Rahman RC, Cobeñas CJ, Drut R, Amoreo OR, Ruscasso JD, Spizzirri AP, et al. Hemorrhagic colitis in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: retrospective analysis of 54 children. Pediatr Nephrol. 2012 Feb;27(2):229–33.
  40. Weil BR, Andreoli SP, Billmire DF. Bleeding risk for surgical dialysis procedures in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2010 Sep;25(9):1693–8.
  41. Balestracci A, Martin SM, Toledo I, Alvarado C, Wainsztein RE. Impact of platelet transfusions in children with post-diarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2013 Jun;28(6):919–25.
  42. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, Cataland SR, Espinosa M, Gaber AO, et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis. 2016 Jul;68(1):84–93.
  43. Giordano P, Netti GS, Santangelo L, Castellano G, Carbone V, Torres DD, et al. A pediatric neurologic assessment score may drive the eculizumab-based treatment of Escherichia coli-related hemolytic uremic syndrome with neurological involvement. Pediatr Nephrol. 2019 Mar;34(3):517–27.
  44. Bitzan M, Schaefer F, Reymond D. Treatment of Typical (Enteropathic) Hemolytic Uremic Syndrome. Semin Thromb Hemost. 2010 Sep;36(06):594–610.
  45. Loos S, Ahlenstiel T, Kranz B, Staude H, Pape L, Hartel C, et al. An Outbreak of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli O104:H4 Hemolytic Uremic Syndrome in Germany: Presentation and Short-term Outcome in Children. Clin Infect Dis. 2012 Sep 15;55(6):753–9.
  46. Lapeyraque AL, Malina M, Fremeaux-Bacchi V, Boppel T, Kirschfink M, Oualha M, et al. Eculizumab in Severe Shiga-Toxin–Associated HUS. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2561–3.
  47. Umscheid JH, Nevil C, Vasudeva R, Ali MF, Agasthya N. Treatment of Shiga-Toxin Hus with Severe Neurologic Features with Eculizumab. Takaya J, editor. Case Rep Pediatr. 2021 Nov 13;2021:1–6.
  48. Monet-Didailler C, Chevallier A, Godron-Dubrasquet A, Allard L, Delmas Y, Contin-Bordes C, et al. Outcome of children with Shiga toxin-associated haemolytic uraemic syndrome treated with eculizumab: a matched cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2020 Dec 4;35(12):2147–53.
  49. Lee H, Kang E, Kang HG, Kim YH, Kim JS, Kim HJ, et al. Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med. 2020 Jan 1;35(1):25–40.