Tafasitamab en el tratamiento de linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario: Revisión bibliográfica
Autora principal: Ana Peñas Fernández
Vol. XIX; nº 18; 817
Tafasitamab in the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: literature review
Fecha de recepción: 09/08/2024
Fecha de aceptación: 17/09/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 18; 817
AUTORES
Ana Peñas Fernández a, Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada b, Claudia Lambán Mascaray c, Fátima Mocha Campillo d, Laura Fernández Cuezva e, Nuria Goñi Ros f, Ángela Sánchez-Luis Jiménez g y Ana Marta Riba Torres h.
a Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
b Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
c Servicio de Medicina de Familia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
d Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
e Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
f Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
g Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
h Servicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
RESUMEN
El linfoma difuso de células B grandes (LDDBG) es la variante más prevalente de linfoma no Hodgkin, constituyendo aproximadamente el 30% de estos casos. Generalmente, el diagnóstico inicial ocurre alrededor de los 70 años de edad.
La información sobre la eficacia y seguridad de tafasitamab en adultos combinado con lenalidomida, seguido de tafasitamab en monoterapia, para el tratamiento de linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario, no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) se apoyan en los resultados del estudio clínico L-MIND.
Fue un ensayo fase II de un único brazo, abierto y multicéntrico. Se realizó un análisis descriptivo con ochenta pacientes que recibieron el tratamiento experimental.
PALABRAS CLAVE
Linfoma, tafasitamab, eficacia, seguridad.
ABSTRACT
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most prevalent variant of non-Hodgkin’s lymphoma, constituting approximately 30% of these cases. Generally, the initial diagnosis occurs around 70 years of age.
Information on the efficacy and safety of tafasitamab in adults combined with lenalidomide, followed by tafasitamab monotherapy, for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not candidates for autologous hematopoietic stem cell transplantation is supported by the results of the L-MIND clinical trial.
It was a single-arm, open-label, multicenter phase II trial. A descriptive analysis was performed with eighty patients who received the experimental treatment.
KEYWORDS
Lymphoma, tafasitamab, efficacy, security.
INTRODUCCIÓN
El linfoma difuso de células B grandes (LDDBG) es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin, representando aproximadamente el 30% de estos casos. Suele diagnosticarse en personas de edad avanzada, con una media de alrededor de 70 años. Aunque la quimioinmunoterapia de primera línea, como el régimen R-CHOP, logra curar entre el 50% y el 70% de los pacientes, una proporción significativa enfrenta recaídas o resistencia al tratamiento inicial, lo que requiere estrategias terapéuticas más agresivas.
El tratamiento inicial para pacientes con LDDBG incluye rituximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), siendo curativo en hasta el 70% de los casos. Sin embargo, entre el 30% y el 40% de los pacientes presentan recaídas o resistencia al tratamiento, generalmente dentro de los primeros dos años, lo que requiere terapias como quimioterapia de alta dosis, CAR-T dirigido a CD-19, o tratamientos experimentales. Para aquellos con enfermedad refractaria o en recaída, se emplea quimioterapia de rescate seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, aunque no todos son candidatos debido a la edad o comorbilidades, resultando en un pronóstico desfavorable.
La terapia convencional para linfoma recurrente o resistente incluye tratamientos con platino y/o gemcitabina, bendamustina con rituximab (BR), o participación en ensayos clínicos. La terapia con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha sido autorizada para algunos pacientes que han recibido dos o más tratamientos sistémicos, mostrando una supervivencia libre de eventos en el 40–62% de los casos. Sin embargo, la producción de CAR-T es compleja y puede causar efectos adversos graves como neurotoxicidad y síndrome de liberación de citocinas. Los productos CAR-T, aunque relevantes, son menos frecuentemente usados debido a su alta toxicidad y los estrictos criterios de selección de pacientes. En general, el manejo de pacientes con LDDBG resistente o recurrente implica una evaluación cuidadosa de opciones terapéuticas disponibles y su adecuación para cada caso específico.
EVIDENCIA CLÍNICA
Los datos sobre la eficacia y seguridad de tafasitamab en combinación con lenalidomida, seguidos de tafasitamab como monoterapia, para tratar el linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario en adultos que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, se basan en los resultados del estudio clínico L-MIND.
Este ensayo era un estudio de fase dos, con un único brazo, abierto, multicéntrico que evaluaba la eficacia del fármaco, en combinación con lenalidomida, en pacientes con LBDCG en recaída o refractario no candidatos a TAPH.
EFICACIA
El estudio se centró en la tasa de respuestas objetivas (TRO), que es la proporción de pacientes con respuestas completas o parciales, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). Los objetivos secundarios incluían la tasa de control de la enfermedad, la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global, el tiempo hasta la progresión y el tiempo hasta el siguiente tratamiento. La mediana de edad de los pacientes era de 72 años, con un rango de 41 a 86 años, y el 46,3% eran mujeres. La mitad de los pacientes había recibido solo una línea de tratamiento, mientras que la otra mitad había recibido dos o más. Un 11,1% de los pacientes había recibido un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Finalmente, el 18,8% de los pacientes eran refractarios al tratamiento inicial, según los criterios actualizados del Grupo de Trabajo Internacional.
En el análisis principal, el seguimiento promedio fue de 13,2 meses (rango: 7,3–20,4). El 37% de los pacientes completaron 12 ciclos de terapia con tafasitamab y lenalidomida. El 60% de los pacientes tratados con tafasitamab y lenalidomida lograron una respuesta objetiva según el comité de revisión independiente, con un 43% alcanzando una respuesta completa y un 18% una respuesta parcial. El tiempo medio para la primera respuesta fue de 2,0 meses (intervalo de confianza de 1,9–3,1 meses). La duración mediana de la respuesta en los 48 pacientes que lograron una respuesta objetiva fue de 21,7 meses (intervalo de confianza del 95%: 21,7 a no alcanzado). La supervivencia libre de progresión tuvo una mediana de 12,1 meses (intervalo de confianza del 95%: 5,7 a no alcanzado). En el análisis a los 5 años, la tasa de respuesta objetiva fue del 57.5% (intervalo de confianza del 95%: 45.9–68.5), con una tasa de respuesta completa del 41.3% y una tasa de respuesta parcial del 16.3%. Se observó estabilización de la enfermedad como la mejor respuesta en el 16.3% de los pacientes. Además, cinco mejores respuestas cambiaron en el análisis a los 5 años en comparación con el análisis a los 3 años.
Después de un seguimiento mediano de 44.0 meses (IC del 95%, 29.9–57.0), no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DoR). La mediana de supervivencia sin progresión (PFS) fue de 11.6 meses (IC del 95%, 5.7–45.7) con un seguimiento medio de 45.6 meses (IC del 95%, 22.9–57.6). La mediana de supervivencia global (OS) fue de 33.5 meses (IC del 95%, 18.3–no alcanzado) tras un seguimiento medio de 65.6 meses (IC del 95%, 59.9–70.3). El tiempo mediano hasta la respuesta fue de 2.0 meses (rango 1.7–16.8), coincidiendo con la primera evaluación del protocolo, y el tiempo mediano hasta la respuesta completa (CR) fue de 8.1 meses (rango 1.7–64.9). Veintiséis pacientes interrumpieron el tratamiento mientras estaban en remisión, 23 de ellos con respuesta completa y tres con respuesta parcial. De estos, 19 pacientes seguían vivos y con la enfermedad controlada al finalizar el estudio (ocho continuaron el tratamiento hasta el final y 11 lo habían suspendido previamente). Dos pacientes fallecieron por progresión de la enfermedad después de haber tenido una CR previa, pero recibieron menos de 12 meses de tratamiento y estuvieron sin terapia por más de un año antes de recibir otra terapia anti-linfoma. Tres pacientes murieron por otras causas, y dos pacientes tuvieron una recaída de la enfermedad tras suspender el tratamiento, pero seguían vivos al final del estudio.
De los nueve pacientes que habían recibido un trasplante de células madre previamente, cuatro lograron una mejor respuesta de remisión completa (RC). Tres de ellos estaban vivos tras un seguimiento de aproximadamente 60 meses (todos habían suspendido el tafasitamab anteriormente), mientras que el cuarto se retiró del estudio después de menos de 2 meses debido a un evento adverso y falleció a los 31 meses. Tres pacientes alcanzaron una mejor respuesta parcial (RP); dos de ellos sufrieron progresión de la enfermedad y murieron, mientras que el tercero seguía vivo y en tratamiento al final del estudio.
Dos pacientes del ensayo recibieron posteriormente tratamiento de consolidación con trasplante de células madre: uno recibió un trasplante autólogo y el otro un trasplante alogénico. Un paciente adicional fue tratado con células CAR-T anti-CD19 tras la progresión de la enfermedad en este estudio, alcanzando una respuesta completa y permaneciendo en remisión hasta mayo de 2023.
Se han realizado otros estudios de soporte con tafasitamab pero con esquemas diferentes. El ensayo MOR208C201 es un fase II donde se estudió el tafasitamab semanal de 8 a 12 semanas, seguido de administraciones cada 2-4 semanas a criterio del investigador. Otro ensayo, el RE-MIND, evaluó estadísticamente la eficacia de la monoterapia con lenalidomida en una cohorte observacional emparejada con la combinación (tafasitamab + lenalidomida) en el estudio L-MIND.
SEGURIDAD
Los eventos adversos más comunes en el ensayo L-MIND fueron infecciones e infestaciones (72.8%), problemas de sangre y sistema linfático (65.4%), trastornos gastrointestinales (64.2%) y trastornos generales o del sitio de administración (58.0%). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron infecciones (73%), neutropenia (51%), astenia (38%), anemia (36%), diarrea (36%), trombocitopenia (31%), tos (26%), edema periférico (24%), fiebre (24%) y pérdida de apetito (22%).
Todos los 81 pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en algún grado. La neutropenia fue el evento adverso más común (de todos los grados), ocurriendo en 40 pacientes (49%), y también fue el evento adverso de grado 3 o superior más frecuente, presentándose en 39 pacientes (48%). Otros eventos de grado 3 o superior comunes fueron trombocitopenia, neutropenia febril, leucopenia, anemia y neumonía.
El 51% de los pacientes experimentaron eventos adversos graves. Los eventos adversos graves más frecuentemente reportados fueron neumonía (6%), neutropenia febril (6%), embolia pulmonar (4%), bronquitis (2%), fibrilación auricular (2%) e insuficiencia cardíaca congestiva (2%).
Diez de los 81 pacientes (12%) abandonaron el estudio debido a eventos adversos durante la terapia combinada. Treinta de los 81 pacientes (37%) fallecieron; 8 durante el tratamiento del estudio y 22 después del tratamiento.
Se identificaron eventos adversos de interés especial (EAIEs) basados en estudios preclínicos y previos: anafilaxia, hepatopatía inducida por fármacos, prolongación del intervalo QT, rebrote tumoral, síndrome de lisis tumoral, segundas neoplasias primarias, reacciones infusionales, reacciones alérgicas, síndrome de liberación de citocinas, sobredosificación, diarrea, insuficiencia renal aguda, infecciones, neutropenia y eventos tromboembólicos.
Siete pacientes (9%) experimentaron un evento adverso de interés especial: tres con brotes tumorales (uno de cada grado del 1 al 3), uno con carcinoma basocelular de grado 2 y tres con dermatitis alérgica de grado 3.
CONCLUSIONES
El estudio L-MIND muestra los beneficios de combinar tafasitamab con lenalidomida. La tasa de respuesta objetiva para lenalidomida sola es del 31% en pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo recidivante o refractario. En pacientes con linfoma difuso de células B grandes que no podían recibir un trasplante de células madre, la combinación de tafasitamab y lenalidomida logró una respuesta positiva en el 57% de los casos, con un 41% de respuestas completas. Estas respuestas fueron duraderas, con una mediana de duración de 43.9 meses a los 3 años de seguimiento. Con un seguimiento medio de 65.6 meses, la supervivencia global mediana fue de 33.5 meses.
La principal incertidumbre del estudio radica en la ausencia de un grupo de control y el reducido tamaño de la muestra. La notable actividad observada en el estudio L-MIND podría atribuirse al mecanismo de acción complementario de tafasitamab y lenalidomida. CD19 es un objetivo alternativo prometedor para pacientes que no responden a la inmunoquimioterapia con anti-CD20, y actualmente se está realizando un estudio aleatorizado de fase 2/3 para investigar la combinación de tafasitamab con quimioterapia en estos pacientes.
El tratamiento con polatuzumab y BR ha sido aprobado y financiado basándose en un ensayo fase II con un comparador activo, BR, lo que falta en el estudio de tafasitamab. Las tasas de respuesta completa fueron del 40% con polatuzumab+BR y del 17.5% con BR. La mediana de supervivencia global fue de 12.4 meses con polatuzumab+BR frente a 4.7 meses con BR. Aunque el estudio de polatuzumab+BR también presenta limitaciones, los resultados demuestran un beneficio clínico significativo para pacientes con mal pronóstico y opciones terapéuticas limitadas. No existen comparaciones directas publicadas entre las alternativas disponibles.
Los resultados en segunda línea y más allá sugieren una posible aplicación en primera línea, respaldada por el estudio de fase Ib firstMIND que evaluó tafasitamab y lenalidomida combinados con R-CHOP. Este estudio mostró una tasa de respuesta objetiva del 75.8% al final del tratamiento. El estudio de fase III frontMIND, que compara tafasitamab, lenalidomida y R-CHOP con R-CHOP en pacientes recién diagnosticados con linfoma difuso de células B de riesgo alto e intermedio-alto, ha completado la inscripción y se esperan los resultados primarios para 2025.
Los eventos adversos más comunes fueron infecciones (72%), trastornos de la sangre y el sistema linfático (65%), problemas gastrointestinales (64%) y trastornos generales o del sitio de administración (58%). Debido a la naturaleza de la enfermedad en fase de recaída/refractariedad, estos eventos adversos eran previsibles, aunque es complicado separar los efectos específicos de los medicamentos experimentales debido al diseño del estudio con un solo grupo de tratamiento. Otras incertidumbres incluyen la breve exposición media al fármaco y el reducido número de pacientes, lo que dificulta la identificación de eventos adversos poco frecuentes.
En resumen, el análisis final a 5 años del estudio L-MIND reveló respuestas significativas y duraderas con la terapia combinada de tafasitamab y lenalidomida, seguida de monoterapia prolongada con tafasitamab, en pacientes con DLBCL en recaída o refractario que no eran candidatos para un trasplante autólogo de células madre. La duración media de la respuesta no se alcanzó tras un seguimiento medio de 44.0 meses. No se detectaron nuevas señales de seguridad, confirmando el perfil de tolerabilidad observado en datos previos, y la incidencia de eventos adversos disminuyó durante la monoterapia prolongada con tafasitamab. En conjunto, estos resultados sugieren que esta combinación de inmunoterapia podría tener un potencial curativo, lo cual se está explorando en estudios adicionales.
BIBLIOGRAFIA
[1] Melchardt T, Egle A, Greil R. How I treat diffuse large B-cell lymphoma. ESMO Open 2023; 8: 100750.
[2] European Medicines Agency E. Minjuvi EPAR, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/minjuvi (2022).
[3] Ernst M, Dührsen U, Hellwig D, et al. Diffuse large B-cell lymphoma and related entities—diagnosis, treatment, and follow-up. Dtsch Arztebl Int. Epub ahead of print 2023. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0035.
[4] Ministerio de Sanidad. Informe de Posicionamiento Terapeútico de tafasitamab ( Minjuvi ®) en combinación con lenalidomida, seguido de tafasitamab en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. 2023.
[5] European Medicines Agency E. Minjuvi Ficha Técnica, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/minjuvi-epar-product-information_es.pdf (2021).
[6] Duell J, Abrisqueta P, Andre M, et al. Tafasitamab for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma : final 5-year efficacy and safety in the phase II L-MIND study. Epub ahead of print 2023. DOI: 10.3324/haematol.202.
[7] Haute Autorité de Santé. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3330896/en/minjuvi-tafasitamab-lymphome . 2022.
[8] NICE. Tafasitamab with lenalidomide for treating relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, www.nice.org.uk/guidance/ta883 (2023).