Uso de gonadotropinas en la inducción de la ovulación en contexto de terapias de reproducción asistida en pacientes anovuladoras
Autora principal: Carmen Bellido Bel
Vol. XIX; nº 24; 1002
Use of gonadotrophins in ovulation induction in the context of assisted reproduction therapies for anovulatory patients
Fecha de recepción: 10/11/2024
Fecha de aceptación: 23/12/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 24; 1002
Autoras:
Carmen Bellido Bel, Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Centro actual de trabajo: Hospital Ernest Lluch Martín, Calatayud, España.
Eugenia Valle Vidal, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Cristina Lagen Coscojuela, Médico especialista en Anestesiología y Reanimación, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Rasha Isabel Pérez Ajami, Médico especialista en Pediatría, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Elena Delgado Blanco, Médico especialista en Cirugía General y del Aparato Digestivo, Centro actual de trabajo: Hospital de Barbastro, Barbastro, España.
Teresa Bellido Bel, Médico especialista en Psiquiatría, Centro actual de trabajo: Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España.
Resumen: La inducción de la ovulación en pacientes anovuladoras resulta fundamental para conseguir la gestación. Este problema, al ser relativamente frecuente, principalmente, asociado al tan extendido y conocido síndrome de ovarios poliquísticos, se trata con gran frecuencia en las consultas generales de ginecología, pero también en las más especializadas en reproducción asistida. Los tratamientos existentes hoy en día abarcan, desde pautas orales, hasta las pautas subcutáneas donde las diferentes combinaciones de gonadotropinas aseguran el éxito de la ovulación, y en el mejor de los casos, de la gestación. Nunca debe perderse de vista el riesgo de gestaciones múltiples (y las complicaciones obstétricas que conllevan) así como el riesgo de hiperestimulación ovárica, que puede suponer una verdadera amenaza para la vida de la paciente.
Palabras clave: anovulación, gonadotropinas, reproducción asistida.
Abstract: Inducing ovulation in anovulatory patients is essential to achieve pregnancy. This problem, being relatively frequent, mainly associated with the widespread and well-known polycystic ovary syndrome, is frequently treated in general gynecological clinics, but also in more specialized assisted reproduction clinics. The treatments available today range from oral to subcutaneous regimens where the different combinations of gonadotropins ensure the success of ovulation, and in the best of cases, of pregnancy. The risk of multiple pregnancies (and the obstetric complications that they entail) should never be lost sight of, as well as the risk of ovarian hyperstimulation, which can pose a real threat to the patient’s life.
Keywords: anovulation, gonadotropins, assisted reproduction.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
Desde su introducción en la práctica clínica en 1961, las gonadotropinas extraídas de la orina de mujeres posmenopáusicas (gonadotropinas menopáusicas humanas [hMG]), en las que la relación de bioactividad de la hormona luteinizante (LH) con la hormona folículo estimulante (FSH) es de 1:1, han asumido un papel central en la inducción de la ovulación [1]. El refinamiento de la preparación inicialmente cruda dio como resultado la disponibilidad de FSH urinaria purificada y altamente purificada (uFSH). Desde 1996, la FSH humana recombinante (rhFSH, >99 por ciento de pureza) ha estado disponible. Las preparaciones recombinantes son atractivas debido a su facilidad de administración (subcutánea en lugar de intramuscular), pureza y consistencia de lote a lote.
Existen varias indicaciones para la terapia con gonadotropinas:
- Mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) que no han ovulado ni han concebido con pérdida de peso, clomifeno o terapia con letrozol.
- Mujeres en tratamiento de reproducción asistida por infertilidad de causa desconocida o por baja reserva ovárica (en contexto de tratamiento como la inseminación artificial o la fecundación in vitro).
- Mujeres anovulatorias hipogonadotrópicas con hipopituitarismo o mujeres con amenorrea hipotalámica (AH) que no tienen acceso a la terapia pulsátil con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Manejo terapéutico de las gonadotropinas
El objetivo de la inducción de la ovulación con gonadotropinas, al igual que con el clomifeno, es la formación de un único folículo dominante. En los ciclos espontáneos, esto se logra al comienzo del ciclo mediante un aumento transitorio de las concentraciones séricas de FSH por encima del valor umbral [2]. Las concentraciones luego disminuyen debido a la retroalimentación negativa, lo que impide que más de un folículo experimente un desarrollo preovulatorio. Debido a que la sensibilidad ovárica a la estimulación con FSH varía entre mujeres individuales, se necesitan protocolos específicos de tratamiento y monitoreo para lograr el desarrollo de un solo folículo cuando se administra gonadotropina exógena.
En el protocolo convencional de gonadotropina, la dosis inicial de FSH es de 150 unidades internacionales/día. Sin embargo, este régimen se asocia con una tasa de embarazo múltiple de hasta el 36 por ciento, y la hiperestimulación ovárica ocurre en hasta el 14 por ciento de los ciclos de tratamiento [2].
En pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), que tienen un riesgo particular de complicaciones, este enfoque se ha abandonado en gran medida a favor de un protocolo de aumento gradual de dosis baja [3] diseñado para permitir que el umbral de FSH se alcance gradualmente, minimizando la estimulación excesiva y, por lo tanto, el riesgo de desarrollo de múltiples folículos. En este protocolo, la dosis subcutánea o intramuscular inicial de FSH es de 37,5 a 75 unidades internacionales/día. Se recomienda que la dosis se aumente sólo si, después de 14 días, no se documenta respuesta en la ecografía o en el control de estradiol sérico. Luego se administran incrementos de 37,5 unidades internacionales a intervalos semanales hasta un máximo de 225 unidades internacionales/día. El intervalo óptimo para aumentar la dosis no ha sido bien estudiado en pacientes con SOP. La detección de una respuesta ovárica es una indicación para continuar con la dosis actual [4] hasta que se pueda administrar hCG para desencadenar la ovulación.
El protocolo de inducción de la ovulación de dosis baja y de reducción gradual imita más fielmente la fisiología de los ciclos normales. La terapia con 150 unidades internacionales de FSH/día se inicia poco después del sangrado espontáneo o inducido por progesterona y se continúa hasta que se observa un folículo dominante (>10 mm) en la ecografía transvaginal. Luego, la dosis se reduce a 112,5 unidades internacionales/día seguida de una reducción adicional a 75 unidades internacionales/día tres días después, que se continúa hasta que se administra hCG para inducir la ovulación. La dosis inicial adecuada se puede determinar utilizando el régimen de dosis baja y aumento gradual para el primer ciclo de tratamiento [5]. Si bien, este régimen de reducción gradual todavía está en proceso de validación, por lo que, el régimen de dosis baja y aumento gradual debe considerarse el tratamiento de primera elección.
La respuesta ovárica a la terapia con gonadotropina se controla mediante ecografía transvaginal para medir el diámetro folicular. Las exploraciones durante la fase folicular tardía, que generalmente se realizan cada dos o tres días, deben enfocarse en identificar folículos de tamaño intermedio.
La hCG se administra como un desencadenante ovulatorio el día en que al menos un folículo parece estar maduro. Los criterios para la madurez folicular son un diámetro folicular de 18 mm y/o una concentración sérica de estradiol de 200 pg/mL (734 pmol/L) por folículo dominante.
Si hay tres o más folículos mayores de 15 mm, se debe detener la estimulación, suspender la hCG y recomendar el uso de un anticonceptivo de barrera para prevenir embarazos múltiples e hiperestimulación ovárica. Las mediciones de estradiol sérico son útiles; Las concentraciones preovulatorias por encima del rango normal pueden predecir la hiperestimulación ovárica.
Las mediciones de progesterona sérica a veces son útiles antes de la administración de hCG para determinar si se ha producido un aumento prematuro de LH.
Resultados
La terapia con gonadotropinas después del fracaso del tratamiento con clomifeno ha sido el enfoque «clásico» para la inducción de la ovulación en la infertilidad anovulatoria. Utilizando este enfoque secuencial, se han informado tasas acumuladas de nacidos vivos de un solo feto del 71 por ciento (solo el 7 por ciento de los nacidos múltiples) durante 24 meses. Estos resultados sugieren que los enfoques convencionales ofrecen un medio eficaz para tratar a la mayoría de las mujeres con infertilidad anovulatoria antes de proceder a tratamientos más agresivos como la FIV.
La inducción de la ovulación a veces se combina con la inseminación artificial (IA). En ausencia de infertilidad de factor masculino, este enfoque clínico no se basa en evidencia clínica sólida. Si tanto la infertilidad anovulatoria como la de factor masculino están causando la infertilidad de la pareja, entonces la inducción de la ovulación combinada con IIU es un enfoque útil.
La obesidad y la resistencia a la insulina (pero no una concentración sérica elevada de LH) se asocian con tasas de éxito más bajas [6].
El riesgo de gestación múltiple aumenta con el citrato de clomifeno, pero en un grado mucho mayor con la terapia con gonadotropinas.
El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación potencialmente mortal de la inducción de la ovulación. Sus manifestaciones más graves incluyen agrandamiento masivo de los ovarios y quistes múltiples, hemoconcentración y acumulación de líquido en el tercer espacio; estos cambios pueden complicarse con insuficiencia renal, shock hipovolémico, episodios tromboembólicos, síndrome de dificultad respiratoria aguda y muerte.
Tratamientos adyuvantes
Los agonistas o antagonistas de GnRH adyuvantes se utilizan comúnmente para mujeres con infertilidad ovulatoria que se someten a «hiperestimulación ovárica» con gonadotropinas en el contexto de la FIV. El objetivo es suprimir las gonadotropinas hipofisarias para optimizar el control del ciclo y prevenir un aumento prematuro de LH endógena antes de la maduración completa de la cohorte de folículos ováricos.
El drilling o diatermia ovárica laparoscópica («perforación ovárica») representa una terapia alternativa de segunda línea para mujeres con síndrome de ovario poliquístico. En mujeres que aún presentan anovulación a pesar de un tratamiento adecuado con citrato de clomifeno, otra opción terapéutica junto a las gonadotropinas es la cirugía laparoscópica con electrocauterio o láser. Su principio de basa en que la perforación de la cápsula ovárica, característicamente muy rígida en los ovarios afectos por SOP, consigue buenas tasas de ovulación en los 6 meses siguientes tras la intervención. En contrapartida, la cauterización del tejido voárico, implica siempre, una pérdida de reserva ovárica (por lo general, asumible en el contexto de SOP).
Riesgos a largo plazo de los tratamientos de fertilidad en pacientes anovuladoras
Los fármacos inductores de la ovulación se utilizan en prácticamente todos los regímenes de tratamiento de la fertilidad. Todos ellos dan lugar a un aumento temporal de las concentraciones séricas de estrógeno y progesterona, existiendo la posibilidad de que este cambio en los niveles fisiológicos de la mujer pueda acarrear a largo plazo un aumento de riesgo oncológico, pero los datos disponibles sugieren que no es así [7].
En algunos estudios iniciales, parecía que el uso de fármacos para la fertilidad estaba asociado con neoplasias, en particular tumores ováricos borderline. Estudios y metanálisis posteriores no han confirmado un riesgo excesivo de cáncer de ovario con el tratamiento de la infertilidad (terapia con clomifeno o gonadotropina), pero en algunos informes, la infertilidad en sí misma era un factor de riesgo independiente [8]. Por lo tanto, la observación inicial de que el uso de medicamentos para la fertilidad estaba relacionado con el cáncer epitelial de ovario parece explicarse por el hecho de que es más probable que estos medicamentos se utilicen en mujeres infértiles [56,66]. Esta hipótesis está respaldada por la observación de que las mujeres nulíparas con infertilidad refractaria pueden presentar un riesgo particularmente alto de cáncer epitelial de ovario, independientemente del uso de medicamentos para la fertilidad.
Tampoco parece existir un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con fármacos para la fertilidad [9]. Sin embargo, la interpretación de los datos disponibles está limitada por varios factores, como la información de la encuesta, el pequeño número de subgrupos, la falta de evaluación por tipo/dosis de fármaco o causa de infertilidad y la confusión por la presencia de otros factores de riesgo de cáncer de mama.
Un estudio de casos y controles relativamente grande mostró que las mujeres infértiles con cáncer de mama tenían más probabilidades de haber sido tratadas con gonadotropina menopáusica humana (hMG) durante más de seis ciclos que las mujeres infértiles sin cáncer de mama; no se observó un mayor riesgo para el citrato de clomifeno.
Las mujeres que toman medicamentos para la infertilidad pueden estar seguras de que estos medicamentos probablemente no aumenten su riesgo de cáncer de mama, aunque no está claro si algunos subgrupos pueden tener un mayor riesgo.
Otras terapias de inducción de la ovulación (incluida la hormona liberadora de gonadotropina pulsátil [GnRH] y los agonistas de la dopamina) no se han relacionado con el riesgo de cáncer de ovario o de mama.
Las hormonas sexuales pueden desempeñar un papel en la etiología del cáncer de colon. Las tasas son más altas en los hombres en comparación con las mujeres, y los estrógenos exógenos (anticonceptivos orales y terapia hormonal menopáusica) se han asociado con un riesgo ligeramente menor de cáncer de colon en algunos estudios [10]. El impacto de los agentes de inducción de la ovulación, que aumentan los niveles de estrógeno circulante, no se ha estudiado bien. Sin embargo, en un estudio de cohorte poblacional de casi 150.000 mujeres, no se observó ningún cambio en el riesgo de cáncer de colon con el uso de citrato de clomifeno, gonadotropinas exógenas, gonadotropina coriónica humana (hCG) o agonistas de GnRH.
En un estudio de cohorte retrospectivo, ni el uso de clomifeno ni de gonadotropinas pareció estar asociado con un mayor riesgo de melanoma, cáncer de tiroides o cáncer de cuello uterino [11]. Por el contrario, los mismos investigadores informaron que el uso de clomifeno puede estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de endometrio. Sin embargo, una explicación de estos hallazgos es que las mujeres infértiles que usaron clomifeno tenían más probabilidades de tener anovulación crónica subyacente, que es un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de endometrio.
En un estudio poblacional de gran tamaño se determinó que el riesgo de tumores infantiles no aumentó en los niños concebidos después de la inducción de la ovulación [12]. Se justifica un seguimiento continuo de los efectos a largo plazo de estos fármacos, ya que el número de casos fue pequeño. Sin embargo, el riesgo de malformación congénita no parece aumentar con los agentes de inducción de la ovulación por vía.
Conclusiones
Las terapias mediante gonadotropinas, combinadas o no, con técnicas de reproducción asistida avanzadas (como la inseminación artificial o la fecundación in vitro) suponen el último escalón terapéutico para conseguir la inducción de la ovulación y la posibilidad de gestación en las pacientes anovuladoras. No obstante, el riesgo, muy presente, de gestaciones múltiples o se síndrome de hiperestimulación ovárica, que afecta con más frecuencia a este tipo de pacientes, son riesgos reales a tener muy en cuenta. Lo que consigue reducirse en gran medida, con pautas específicas en la terapia con gonadotropinas y en un control estrecho tanto ecográfico como bioquímico de la situación de la paciente.
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