Uso de Ketamina en depresión refractaria: Revisión Bibliográfica
Autor principal: Rodrigo Artavia
Vol. XX; nº 11; 651
Use of Ketamine in refractory depression: A Literature Review
Fecha de recepción: 13 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 11 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 651
Autores:
Rodrigo Artavia. Investigador Independiente, San Jose, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0005-6224-964X
Georgia Liz Heigold Marchena. Investigadora Independiente, San Jose, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0006-8506-7432
Camille Morice Herrero. Investigadora Independiente, San Jose, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0008-2198-9758
Sofía Artavia. Investigadora Independiente, San Jose, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0003-0378-8446
Melissa Yajaira Montero Navarro. Investigadora Independiente, San Jose, Costa Rica
Resumen
La depresión resistente al tratamiento (TRD por sus siglas en inglés) afecta a un tercio de los pacientes con trastornos depresivos mayores, generando una carga clínica y social significativa. La ketamina, es un antagonista del receptor ácido N-metil-D-aspartato (NMDA), que ha emergido como una alternativa terapéutica de acción rápida. Se analizan quince artículos que abordan su eficacia, seguridad, mecanismos de acción y uso en mantenimiento. Los estudios demuestran mejoras clínicas evidentes dentro de las primeras 24 horas tras su administración intravenosa, con tasas de respuesta superiores al 60%. Su acción glutamatérgica promueve la neuroplasticidad mediante la activación de vías como mTOR y BDNF. Aunque los efectos adversos, como la disociación o la hipertensión transitorias son comunes pueden ser leves y autolimitados bajo supervisión médica. Además, se han propuesto esquemas de mantenimiento con beneficios sostenidos. La arketamina, su enantiómero R, presenta un potencial terapéutico adicional. En conclusión, la ketamina es una opción válida y segura en el abordaje de la TRD, especialmente en casos agudos y refractarios al tratamiento.
Palabras clave
ketamina, ideación suicida, depresión refractaria, calidad de vida, antidepresivos
Abstract
Treatment-resistant depression (TRD) affects approximately one-third of patients with major depressive disorder, posing a significant clinical and social burden. Ketamine, an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, has emerged as a fast-acting therapeutic alternative. Fifteen scientific articles addressing ketamine’s efficacy, safety, mechanisms of action, and use in maintenance protocols. Clinical studies report symptom improvement within 24 hours of intravenous administration, with response rates exceeding 60%. Its glutamatergic mechanism promotes neuroplasticity through the activation of intracellular pathways such as mTOR and BDNF. While adverse effects, such as dissociation and transient hypertension, are common, they are generally mild and self-limited under proper medical supervision. Maintenance regimens using repeated doses have shown promise in sustaining clinical benefits. Furthermore, arketamine, the R-enantiomer of ketamine, appears to offer additional therapeutic potential with fewer dissociative effects. In conclusion, ketamine represents a valid and safe option for managing TRD, especially in acute or treatment-refractory cases.
Keywords
ketamine, suicidal ideation, refractory depression, quality of life, antidepressants
Introducción
El trastorno depresivo mayor representa una de las principales causas de carga de enfermedad en el mundo, esté afecta a millones de personas independientemente de su edad, género o del contexto sociocultural en el que se presentan. Se estima que su prevalencia en la población general ocurre entre el 16% y el 28% a lo largo de la vida, esto constituye en la primera causa de años vividos con discapacidad en muchos países según la Organización Mundial de la Salud [1].
Aunque existe una amplia cantidad de clases de antidepresivos, una proporción significativa de pacientes no logra una remisión satisfactoria de los síntomas, esta situación se clasifica clínicamente como depresión resistente al tratamiento (TRD por sus siglas en inglés) [1].
La TRD se define como la ausencia de respuesta de al menos dos ensayos adecuados de fármacos de tipo antidepresivos administrados a dosis terapéuticas y durante una duración mínima de seis semanas. Esto se asocia con mayores tasas de hospitalización, disfunción ocupacional y social, incremento en el riesgo de suicidio y mayores costos en salud pública. Debido a esto la búsqueda hacia estrategias terapéuticas eficaces para estos pacientes se ha vuelto una prioridad clínica y científica [1,2].
Con base en este contexto, la ketamina ha surgido como una opción innovadora y disruptiva en comparación a las terapias convencionales. Este medicamento inicialmente se utilizaba como un anestésico general desde 1970’s, su potencial como antidepresivo fue identificado a principios del siglo XXI, lo que marcó un hito en la neuropsicofarmacología moderna. Su rápido inicio de acción, en donde se observan mejoras clínicas con respecto a las horas, contrasta marcadamente con el efecto tardío de los antidepresivos tradicionales que pueden demorar entre dos y seis semanas [3].
El efecto antidepresivo acelerado con el uso de este medicamento se ha vuelto valioso para el tratamiento de pacientes con riesgo suicida inminente, en quienes los tiempos de espera convencionales resultan clínicamente inaceptables. Además, la ketamina actúa por medio de mecanismos no monoaminérgicos, lo que la convierte en una herramienta potencial para los pacientes que no han respondido a moduladores como lo son la serotonina, noradrenalina o dopamina [4]. Las propiedades farmacológicas de este medicamento incluyen el antagonismo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que llega a desencadenar la cascada glutamatérgica que favorece la neuroplasticidad y la regeneración sináptica en regiones cerebrales implicadas en la regulación del estado de ánimo [4,5].
En los últimos años se han proporcionado diversas formulaciones y rutas de administración para el uso terapéutico de ketamina, incluyendo la vía intravenosa, intranasal (esketamina), oral e intramuscular, con resultados variados en cuanto a la eficacia, duración del efecto y perfil de seguridad. También, se ha generado un interés con respecto a el enantiómero R de la ketamina conocido como arketamina, esto debido a su aparente perfil terapéutico siendo más favorable y su menor asociación con efectos disociativos [3,4].
Sin embargo, a pesar de los beneficios clínicos documentados, el uso de la ketamina aún presenta desafíos significativos. Entre ellos está la corta duración de su efecto terapéutico, el requerimiento de establecer esquemas de mantenimiento sostenibles, la aparición de eventos adversos disociativos y el potencial riesgo de abuso del mismo. Además, persisten vacíos en la evidencia respecto a su seguridad a largo plazo, principalmente en poblaciones especiales como lo son adolescentes, adultos mayores o pacientes que presenten comorbilidades médicas complejas [6].
Esta revisión tiene como objetivo sintetizar la evidencia actual sobre el uso de ketamina en la depresión resistente al tratamiento, abordando desde su mecanismo de acción hasta su eficacia clínica, perfil de seguridad y consideraciones para el tratamiento del mantenimiento. El énfasis se va a hacer con base a estudios controlados, casos clínicos y revisiones sistemáticas derivadas de la literatura científica, con el fin de ofrecer una visión crítica e integral del papel que tiene la ketamina en el manejo de este complejo trastorno psiquiátrico.
Metodología
Se llevó a cabo una revisión narrativa de la literatura con el objetivo de analizar la evidencia científica disponible sobre el uso de ketamina en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. El proceso de búsqueda se desarrolló entre febrero y marzo del año 2025, utilizando bases de datos electrónicas académicas y de acceso abierto, tales como PubMed, SciELO, Redalyc y Web of Science.
Los criterios de inclusión abarcaron estudios originales, revisiones sistemáticas o narrativas y artículos de reflexión teórica, publicados entre los años 2020 y 2025, en el idioma español o inglés. Se incluyeron aquellos textos que abordaban aspectos relevantes sobre la ketamina en el contexto de la TRD, tales como mecanismos de acción, eficacia terapéutica, seguridad, estrategias de mantenimiento y experiencias clínicas en distintas poblaciones. Únicamente se consideraron artículos con acceso completo al texto. Se excluyeron documentos duplicados y aquellos que no cumplían con los criterios de pertinencia temática o que presentaban limitaciones metodológicas relevantes.
El análisis fue de tipo cualitativo, basado en la lectura crítica de los artículos seleccionados. Este permitió la identificación de cinco categorías clave para su organización: fundamentos farmacológicos, eficacia clínica, perfil de seguridad y efectos adversos, uso de esquemas de mantenimiento, y perspectivas emergentes, como el uso de arketamina.
En total, se revisaron quince artículos por su relevancia, actualidad y aporte al análisis temático, abarcando distintas especialidades médicas y experiencias clínicas en diferentes contextos geográficos. Este formato metodológico permitió construir una síntesis argumentativa sólida y actualizada, orientada en aportar una visión crítica del papel de la ketamina en el abordaje de la depresión resistente.
Marco Teórico
Prevalencia de la depresión resistente al tratamiento
El trastorno depresivo mayor (TDM) afecta a más de 264 millones de personas en el mundo lo que representa una carga significativa en la salud pública. El impacto del mismo va más allá del malestar emocional ya que este se asocia a un deterioro funcional importante, una pérdida de productividad, mayor riesgo de enfermedades crónicas y elevadas tasas de suicidio. Aunque existen cantidades de fármacos antidepresivos, una proporción considerable de pacientes, entre el 20% y el 30%, no logra una respuesta clínica adecuada a pesar de recibir tratamientos antidepresivos estándar en dosis y duración apropiadas. Esto da origen a la categoría clínica de TRD [2].
Esto representa un reto a nivel clínico significativo debido a que se asocia a mayor cronicidad, hospitalizaciones recurrentes, disfunción social y un riesgo aumentado al suicidio. A nivel de salud pública, se genera un incremento en costos y en la necesidad de recurrir a servicios de salud mental [2,7].
Descubrimiento del efecto antidepresivo de la ketamina
Desde el año 2000, el interés por la ketamina como intervención terapéutica ha aumentado exponencialmente. Su uso inicial como anestésico en cirugía y medicina de urgencias fue documentado ampliamente, pero su potencial como antidepresivo fue descubierto cuando se empezaron a observar mejoras rápidas del ánimo tras su administración en contextos no psiquiátricos a inicios del siglo XXI [7]. Estudios demostraron que una única dosis intravenosa de ketamina podía llegar a generar una rápida y significativa reducción de los síntomas depresivos, incluso en pacientes con TRD [9].
Este descubrimiento marcó importancia en la neuropsicofarmacología, ya que se diferenciaba con la latencia de varias semanas típica de los antidepresivos convencionales. Después de estos hallazgos encontrados, se empezaron a realizar numerosos estudios, para de esta forma, extender los resultados en diversas poblaciones [3,10].
Mecanismo de acción y farmacología
En comparación a los antidepresivos convencionales que actúan sobre los neurotransmisores monoaminérgicos, como lo son la serotonina, dopamina y noradrenalina, la ketamina actúa de forma distinta al bloquear el receptor NMDA del glutamato, para de esta forma abrir una nueva vía terapéutica para el tratamiento de la depresión. Esto lo realiza generando un incremento en la liberación de glutamato y una activación secundaria de los receptores α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) [3,4,5].
Este fármaco se presenta como una mezcla racémica de arketamina (R) y esketamina (S). La esketamina es la más utilizada en humanos durante estudios clínicos debido a su mayor afinidad al receptor NMDA. La arketamina tiene una menor actividad disociativa y probablemente una mayor duración del efecto, los resultados han sido favorables en modelos animales y estudios preclínicos [4,5,6].
Farmacocinética y aprobación regulatoria
La ketamina tiene un inicio de acción, con base a la absorción y distribución, de tipo rápido y una vida media de tipo corta está siendo de dos a cuatro horas [6]. Este fármaco se metaboliza principalmente en el hígado a través del citocromo P450 en metabolitos como la norketamina y la hidroxinorketamina, este último presenta propiedades antidepresivas independientes del receptor NMDA por lo que se ha vuelto un interés clínicoo [5].
En el año 2019 la FDA aprobó la esketamina de manera intranasal para la TRD en adultos. La aprobación del mismo representa un hito en el tratamiento de esta condición debido a que es el primer antidepresivo de acción rápida aprobado en décadas [6].
La esketamina administrada de manera intranasal, bajo supervisión médica, ha logrado permitir la accesibilidad de manera amplia sin necesidad de requerir hospitalización o infusión intravenosa. Esta modalidad otorga ventajas en comodidad y es menos invasiva, pero debido a su alto costo y su baja disponibilidad se limita su implementación generalizada [10].
Influencia del contexto terapéutico
La experiencia que tiene el paciente durante el tratamiento con ketamina se ha vuelto un componente relevante para su eficacia. Estudios cualitativos destacan que el entorno como el ambiente clínico, la preparación emocional previa, el acompañamiento terapéutico y control del entorno pueden mejorar significativamente los resultados clínicos y también la tolerancia del procedimiento. Todo esto sugiere que el modelo de administración debe de integrar tanto la dimensión farmacológica como el enfoque psicosocial para mejores resultados [11].
Resultados y Discusión
Eficacia clínica de la ketamina intravenosa
Diversos estudios muestran que la ketamina intravenosa en dosis subanestésicas (0.5 mg/kg en 40 minutos) han generado una mejoría significativa de los síntomas depresivos dentro de las primeras 24 a 72 horas posteriores a la infusión [8,12]. Los efectos se observaron en diferentes poblaciones, incluyendo adolescentes, adultos mayores y pacientes con episodios depresivos resistentes a múltiples líneas de tratamiento farmacológico [2,10].
Se ha documentado que la ketamina puede llegar a ser eficaz en casos de depresión bipolar resistente al tratamiento. En este contexto el efecto del antidepresivo también es rápido y clínicamente significativo para el paciente con dicho padecimiento [12].
Duración del efecto y mantenimiento
Aunque el efecto agudo es rápido, tiende a tener una duración limitada de su efecto antidepresivo ya que el mismo es transitorio con un periodo de entre 4 a 14 días. Esto ha motivado la implementación de estrategias de mantenimiento con dosis repetidas o con combinaciones mediante el uso de otros antidepresivos [7].
En estudios de mantenimiento como lo es el estudio SUSTAIN-2, un ensayo clínico abierto de fase III con más de 800 pacientes, demostró que la esketamina intranasal combinada con antidepresivos orales puede mantener la remisión clínica sostenida durante un año [11].
Perfil de seguridad
El perfil de seguridad de la ketamina fue favorable según los estudios ya que se destacan efectos adversos como disociación leve, náuseas, vértigo y elevación transitoria de la presión arterial como los más frecuentes. La mayoría de estos efectos aparecen durante la infusión y se resuelven de manera espontánea en menos de dos horas [3,7].
No se reportaron deterioros cognitivos significativos en estudios de seguimiento a corto y mediano plazo. A pesar de los estudios realizados, se ha buscado la necesidad de vigilar a largo plazo el fármaco con el fin de descartar potenciales efectos neurotóxicos o complicaciones urinarias con uso crónico o en pacientes con factores de riesgo [3,7].
Aplicaciones en casos clínicos complejos
Un caso documentado en un paciente trasplantado de corazón evidencio remisión completa de los síntomas depresivos y suicidas tras infusión continua utilizando ketamina durante 24 horas. La paciente no documentó efectos adversos mayores, demostrando su viabilidad siempre y cuando el tratamiento se logre administrar en entornos hospitalarios controlados [13].
Limitaciones del tratamiento
A pesar de los resultados beneficiosos, existen desafíos como la corta duración del efecto luego de una sola dosis, la falta de consenso en protocolos de mantenimiento individualizados y seguros, la falta de consenso internacional sobre la dosis la frecuencia y la duración del tratamiento y la necesidad de mayor evidencia a largo plazo [3,7].
El costo, la necesidad de tener una supervisión médica y el riesgo de abuso en contextos no controlados limitan a implementar el medicamento de manera generalizada [6,10].
Potencial de la ketamina
Estudios recientes sobre ketamina sugieren que el uso del enantiómero R de la ketamina, conocido como arketamina podría ofrecer una mayor duración del efecto antidepresivo y menor disociación, aunque se necesitan más ensayos clínicos comparativos con esketamina [6].
Un estudio abierto reportó los efectos positivos del uso de ketamina en humanos con TRD, aunque la evidencia es preliminar y requieren ensayos clínicos aleatorios para compararla con la esketamina [6].
La ketamina ha demostrado ser una intervención prometedora para pacientes con TRD, debido a su acción rápida y sostenida sobre los síntomas depresivos y la ideación suicida. En el estudio se encontró como una sola infusión de ketamina (0.5 mg/kg) produce un efecto antidepresivo significante en las primeras 4 horas, con un pico en las 24 horas e inclusive persistente hasta siete días posteriores a la administración [14].
Utilizando otro estudio se logró demostrar cómo el uso de la ketamina no reduce únicamente la ideación suicida de forma significativa en comparación con midazolam si no que también por medio de infusiones repetidas tres veces por semana se logra inducir a una mejoría acumulativa y el mantenimiento con estas infusiones semanales logra sostener esta mejora en la mayoría de los pacientes [15].
Conclusiones
La ketamina representa una de las intervenciones terapéuticas más prometedoras en relación al abordaje de la TRD. Su mecanismo de acción, basado en la modulación glutamatérgica a través del antagonismo del receptor NMDA, ha demostrado un efecto antidepresivo rápido, con una eficacia significativa ya sea en pacientes con ideación suicida aguda o refractarios a tratamientos tradicionales.
Los estudios revisados, tantos ensayos clínicos como revisiones sistémicas y experiencias cualitativas, coinciden en que la ketamina intravenosa e intranasal puede generar mejoras sintomáticas en un lapso de horas a días, con una tolerabilidad general adecuada y efectos adversos en su mayoría transitorios. Sin embargo, su efecto terapéutico agudo es limitado en el tiempo, lo cual ha impulsado al desarrollo de esquemas de mantenimiento con frecuencia variable de administración, que se encuentran en evaluación.
La evidencia actual sugiere que el perfil de seguridad a corto y mediano plazo es favorable, aunque persisten interrogantes sobre su uso prolongado, especialmente en poblaciones vulnerables como los son adolescentes, adultos mayores o pacientes con comorbilidades médicas graves. Asimismo, el surgimiento de la arketamina como alternativa potencial con menor carga disociativa y posiblemente mayor duración terapéutica representa una vía de investigación relevante y aún en desarrollo.
La implementación clínica generalizada de la ketamina exige protocolos estandarizados, criterios claros de selección de pacientes, evaluación psicosocial integral y una estructura de seguimiento sostenido.
La ketamina se describe como una opción terapéutica eficaz y transformadora en el tratamiento de la TRD, especialmente en escenarios clínicos urgentes. A medida que se generan más estudios, se espera contar con una base sólida para poder definir su papel dentro de algoritmos terapéuticos estructurados y personalizados en salud mental.
Referencias bibliográficas
1. Tuta Quintero EA, Acero A, León M, López Zuleta M, Prieto Fernández V, Charry D, et al. Ketamina para la depresión refractaria: una revisión exploratoria. Actas Esp Psiquiatr. 2022;50(2):144–59.
2. Smith-Apeldoorn SY, Veraart JKE, Spijker J, Kamphuis J, Schoevers RA. Maintenance ketamine treatment for depression: A systematic review of efficacy, safety, and tolerability. Lancet Psychiatry. 2022;9(11):907–21. doi:10.1016/S2215-0366(22)00317-0
3. Jelen LA, Stone JM. Ketamine for depression. Int Rev Psychiatry. 2021;33(3):207–28. doi:10.1080/09540261.2020.1854194
4. Zhang JC, Yao W, Hashimoto K. Arketamine, a new rapid-acting antidepressant: A historical review and future directions. Neuropharmacology. 2022;218:109219. doi:10.1016/j.neuropharm.2022.109219
5. Iqbal SZ, Mathew SJ. Ketamine for depression: Clinical issues. Adv Pharmacol. 2020;89:131–58. doi:10.1016/bs.apha.2020.02.005
6. Nikayin S, Murphy E, Krystal JH, Wilkinson ST. Long-term safety of ketamine and esketamine in treatment of depression. Expert Opin Drug Saf. 2022;21(6):777–87. doi:10.1080/14740338.2022.2066651
7. Perepelkin J, Hantjidis P, Robison K, Halpape K. Inside the journey: A qualitative study of intravenous ketamine therapy for treatment-resistant depression. J Affect Disord Rep. 2025;20:100886. doi:10.1016/j.jadr.2025.100886
8. Na KS, Kim YK. Increased use of ketamine for the treatment of depression: Benefits and concerns. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;104:110060. doi:10.1016/j.pnpbp.2020.110060
9. Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy in treatment-resistant depression: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2018;75(2):139–48.
10. Di Vincenzo JD, Siegel A, Lipsitz O, Ho R, Teopiz KM, Ng J, et al. The effectiveness, safety and tolerability of ketamine for depression in adolescents and older adults: A systematic review. J Psychiatr Res. 2021;137:232–41. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.03.011
11. Wajs E, Aluisio L, Holder R, et al. Esketamine nasal spray plus oral antidepressant in patients with treatment-resistant depression: assessment of long-term safety in a phase 3, open-label study (SUSTAIN-2). J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19m12891.
12. Wilkinson ST, Katz RB, Toprak M, Webler R, Ostroff RB, Sanacora G. Acute and longer-term outcomes using ketamine as a clinical treatment at the Yale psychiatric hospital. J Clin Psychiatry. 2018;79(4):17m11731.
13. Arango-Posada MdM, Prada-Escobar AI, Marín-Hernández C, Monsalve-Franco V, Restrepo-Bernal D. Tratamiento exitoso para la depresión grave con riesgo suicida en un paciente trasplantado de corazón. Rev Colomb Psiquiat. 2022. doi:10.1016/j.rcp.2022.03.001
14. Marcantoni WS, Akoumba BS, Wassef M, Mayrand J, Lai H, Richard-Devantoy S, et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009–January 2019. J Affect Disord. 2020;277:831–41. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.09.007
15. Phillips JL, Norris S, Talbot J, Hatchard T, Ortiz A, Birmingham M, et al. Single and repeated ketamine infusions for reduction of suicidal ideation in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology. 2020;45(4):606–12. https://doi.org/10.1038/s41386-019-0570-x
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