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Uso de tomografía de coherencia óptica como biomarcador en enfermedades neurodegenerativas

Uso de tomografía de coherencia óptica como biomarcador en enfermedades neurodegenerativas

Autora principal: Naomi Muschler Baker

Vol. XIX; nº 1; 10

Use of optical Coherence Tomography as a Biomarker in Neurodegenerative Disease – A Review

Fecha de recepción: 23/11/2023

Fecha de aceptación: 03/01/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 1 Primera quincena de Enero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 1; 10

Autores: Naomi Muschler Baker¹, Natalia Ordóñez Conejo²

1, 2  Médicos generales egresados de la Universidad de Ciencias Médicas, UCIMED, San José, Costa Rica

Dirección ORCID:

  1.  https://orcid.org/0009-0000-9564-2628
  2.  https://orcid.org/0000-0003-1209-9258

Resumen:

A pesar de importantes avances en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, su diagnóstico especialmente en estadios tempranos, sigue siendo un gran desafío. Estudios tradicionales involucran altos costos, son invasivos o poco accesibles, lo cual dificulta su uso como cribado; por consiguiente existe una búsqueda exhaustiva de posibles alternativas que puedan utilizarse como tamizaje. La tecnología utilizada en la tomografía de coherencia óptica ha ganado interés recientemente como posible biomarcador de patologías como la enfermedad Alzheimer, enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. Este estudio podría ser de utilidad dado que permite un acceso rápido y no invasivo a la retina, la cual tiene la facultad de reflejar algunos cambios compatibles con procesos neurodegenerativos concomitantes a nivel cerebral. Diagnósticos en estadios preclínicos contribuyen a mayores estudios sobre terapias modificadoras de estas enfermedades y podrían relacionarse con mejores pronósticos.

Palabras clave: enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, tomografía de coherencia óptica (OCT), angiografía por OCT, biomarcador

Abstract:

Despite significant advances in the study of neurodegenerative diseases, their diagnosis, especially in early stages, remains a major challenge. Traditional studies are costly, invasive or not readily accessible, which hinders their uses as screening methods. Therefore, there is an ongoing search for potential alternatives that can be used for screening. The technology used by optical coherence tomography has recently gained interest as a possible biomarker of diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Multiple Sclerosis. This method could be useful because it provides a rapid and non-invasive means of accessing the retina, which can reveal changes consistent with concurrent neurodegenerative processes in the brain. Early diagnosis would allow for further studies on disease-modifying therapies to be made and might be associated with an improved clinical outcome.

Keywords: neurodegenerative disease, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, multiple sclerosis, optical coherence tomography (OCT), OCT angiography (OCTA), biomarker

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La neurodegeneración involucra una pérdida progresiva de estructuras neuronales que se asocia a disfunción del sistema nervioso central (1,18). En la actualidad, a pesar de estudios extensivos y de la búsqueda de nuevas alternativas, tanto el diagnóstico, como el pronóstico preciso de las enfermedades neurodegenerativas siguen siendo un gran desafío (16). Enfermedades como la esclerosis múltiple presentan un curso impredecible de evolución, mientras que otras, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, pueden requerir varios años para establecer su diagnóstico definitivo (16). La enfermedad de Alzheimer representa la causa principal de demencia a nivel mundial, y debido al creciente aumento de la edad de la población en países desarrollados, su prevalencia sigue en aumento (3). Debido a este motivo, ha surgido la necesidad de buscar nuevas tecnologías, además de pruebas precisas para el diagnóstico temprano de la misma (3).

A raíz de que la retina, el nervio óptico y el mesencéfalo comparten su origen embrionario, estas primeras estructuras se consideran también estructuras partidarias del sistema nervioso central (3,7). Como consecuencia, se ha descrito que los cambios retinianos pueden reflejar cambios cerebrales y permitir la detección por ejemplo de demencias, antes de la aparición de síntomas clínicos, a diferencia de tamizajes tradicionales neuropsicológicos que detectan principalmente signos después de presentar señales de alarma, como la pérdida de memoria (2). Otros estudios de imagen como la resonancia, la tomografía por emisión de positrones y el análisis de líquido cefalorraquídeo involucran procesos costosos, poco accesibles o invasivos, que impiden su uso como tamizaje (4,7,15).

La tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés), ha despertado interés en los últimos años, dado que es una manera no invasiva y accesible de valorar tanto la retina, como el nervio óptico y el espesor coroideo (1,15,18). Esta técnica permite la observación anatómica detallada de cambios patológicos en algunas estructuras oculares (6,15,18). Se ha propuesto como un potencial biomarcador; los biomarcadores por imágenes proveen información sin ser invasivos y sin ser costoso a diferencia de los marcadores séricos y tisulares (1,2,6,9).

La tomografía de coherencia óptica puede emplearse de distintas maneras, sin embargo en el caso de utilizarse como método para valorar enfermedades neurodegenerativas, se han descrito principalmente cambios en el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina y se cuantifica la pérdida axonal mediante la medición de la misma a nivel peripapilar, lo que permite la estimación indirecta del deterioro de la capa de células ganglionares de la retina (10). Adicionalmente, la angiografía por tomografía de coherencia óptica permite también la visualización de cambios en la vasculatura retiniana, los cuales pueden ser de utilidad en la detección de enfermedades neurodegenerativas (9,15).

Al día de hoy no existe evidencia clara ni guías que incluyan el uso de la tomografía de coherencia óptica como cribado para la detección de enfermedades neurodegenerativas. En la presente revisión bibliográfica, el objetivo principal es resumir la información disponible sobre el posible uso clínico de la tomografía de coherencia óptica en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

Metodología

Para la elaboración de la presente revisión bibliográfica se consultó de manera extensa las bases de datos de Google académico, Pubmed, Uptodate, Elsevier. No se incluyeron artículos con año de publicación anterior al 2016. La búsqueda de estos artículos se realizó solamente en el idioma inglés. Durante la búsqueda se emplearon las siguientes palabras clave: “OCT”, “Optical Coherence Tomography»,”OCTA”, “Neurodegenerative Disease”, “biomarker”, Alzheimer”, “Parkinson”, “Multiple Sclerosis”.

¿Cómo funciona la tomografía de coherencia óptica?

La tomografía de coherencia óptica es una técnica de diagnóstico no invasiva, que genera imágenes con cortes transversales de la retina (18). Consiste en un estudio que permite la visualización, además de la determinación de la relación espacial de cambios patológicos reflejados a nivel de la retina, el nervio óptico y del grosor coroideo (15). Con frecuencia se compara con el ultrasonido debido a  que comparte principios de funcionamiento con este (29). En ambas técnicas de estudios por imagen, se dirigen ondas directamente sobre un tejido por examinar y las ondas reflejadas por el mismo son analizadas para determinar el retraso y así definir la profundidad en la cual ocurrió la reflexión (29). El retraso de las ondas reflejadas de vuelta no puede medirse de manera directa así que se utiliza un método de referencia por medio de un interferómetro, parte de la luz se direcciona hacia la muestra y otra hacia el brazo de referencia que se encuentra a una distancia conocida, lo que permite determinar la profundidad (29, 31). Se van adquiriendo perfiles de reflectancia sucesivos conforme el haz de luz se desplaza de manera transversal a través de la muestra, creando una imagen bidimensional o tridimensional (31). El OCT utiliza luz en el espectro del infrarrojo cercano, la cual viaja a una mayor velocidad que las ondas del ultrasonido (29).

En la actualidad, su alta resolución permite la visualización de estructuras de manera detallada, diferenciándose de otros métodos por imagen como el ultrasonido y la resonancia magnética (29). El primer aparato oftalmológico comercializado se introdujo al mercado en 1996, se conocía como la tomografía de coherencia óptica de tipo time-domain (TD – OCT), sin embargo, este ha caído en desuso debido a su prolongado tiempo de adquisición de imagen y deficiente resolución (29,30). La introducción de métodos más modernos como la tomografía óptica de de dominio espectral ( SD – OCT)  y swept source (SS – OCT), son los que han permitido la reconstrucción de imágenes de alta resolución, capaz de capturar de manera simultánea la profundidad de los tejidos reduciendo el tiempo de adquisición de imagen (29,30).

Por otra parte, la angiografía por tomografía de coherencia óptica es un método introducido recientemente que permite valorar la  integridad de la vasculatura retiniana en una amplia gama de enfermedades vasculares (17). Representa un método no invasivo, en el cual se utiliza el reflejo de luz láser para detectar el flujo intravascular de glóbulos rojos y así reconstruir la microvasculatura retiniana en detalle, sin necesidad de emplear medio de contraste (18).

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer, además de ser la enfermedad neurodegenerativa más común, representa la principal causa de demencia a nivel mundial (15,18). Se caracteriza principalmente por un deterioro progresivo de memoria, disminución de la capacidad de aprendizaje y por la pérdida de funciones ejecutivas (15). Estructuralmente se evidencia un acúmulo extracelular de placas beta amiloides y de ovillos neurofibrilares a nivel intracelular, en el cerebro (1).  Especialmente en los cuadrantes superiores e inferiores de la retina algunos estudios han descrito la visualización de depósitos de beta amiloide en pacientes con enfermedad de Alzheimer (1,2). Asimismo, son frecuentes las alteraciones visuales, las cuales incluyen problemas con la percepción de contrastes y de movimiento, además de cambios en la visión a color (16,18). Estos síntomas pueden deberse a alteraciones en áreas primarias del cerebro, como la corteza visual; sin embargo, varios estudios han relacionado hallazgos específicos a nivel de la retina y del nervio óptico, con la enfermedad (18). Debe tomarse en cuenta que las capas nerviosas y los axones de células ganglionares retinianas son afectados por la neurodegeneración en general y el adelgazamiento puede ocurrir en varios tipos de demencia (21).

En el año 1986 se reportó por primera vez degeneración mediante la disminución del espesor de la capa de fibras nerviosas y del número de células ganglionares dentro del nervio óptico en pacientes post mortem, con enfermedad Alzheimer (1,24). Este hallazgo ha sido reforzado por varios estudios desde entonces (1). En un meta análisis realizado por, Chan et al., en el 2018, mostraron mediante el uso de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral, medidas en la retina interna consistentemente más delgadas en comparación con los grupos control, resaltando su potencial uso como biomarcador (23). Demostraron en su estudio la existencia de una asociación entre la enfermedad de Alzheimer y el adelgazamiento de ciertas medidas de la mácula que incluyen el espesor de la capa ganglionar-plexiforme interna, el espesor del complejo ganglionar celular (compuesto por la suma del espesor de la capa de fibras nerviosas, la capa de células ganglionares y la capa plexiforme interna), espesor y volumen macular; aparte de la reducción de las medidas a nivel macular, encontraron adelgazamientos significativamente a nivel coroideo y del espesor peripapilar de la capa de fibras nerviosas de la retina (23).

Si bien el adelgazamiento de capas específicas de la retina ha sido el hallazgo mayormente relacionado con la enfermedad de Alzheimer, existen datos contradictorios en la literatura, ya que algunos estudios sugieren que el grosor de distintas capas retinianas puede experimentar cambios dinámicos conforme progresa la enfermedad (21,27). La disminución del espesor de la capa retiniana de fibras nerviosas suele ser difuso, sin embargo, en algunos estudios se ha observado un predominio en sus cuadrantes superiores e inferiores (3,4,18). Se estipula que la razón por la cual es más evidente en estos cuadrantes es por el diámetro mayor de los axones y de las fibras nerviosas en estas zonas (5). Se ha propuesto que defectos en la capa retiniana de fibras nerviosas a nivel peripapilar podría ser un signo de enfermedad de Alzheimer, e incluso presentarse previo a la aparición de daño a nivel del hipocampo (16).

A pesar de que las medidas del espesor foveal no ha demostrado ser un parámetro importante en la detección de Alzheimer; la disminución de la densidad vascular, además de una zona foveal avascular de mayor tamaño en estos pacientes si lo ha hecho (9,16,32). Un metaanálisis reciente refuerza el uso de la angiografía por tomografía de coherencia óptica en el diagnóstico y monitoreo de pacientes con enfermedad de Alzheimer mediante dichas características foveales (32). Por otra parte, el volumen y espesor macular parecen verse afectados, sobre todo en los sectores internos y externos de la rejilla ETDRS de la mácula (16).

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y se caracteriza por presentar síntomas motores, como el tremor en reposo, la bradicinesia y la rigidez (10,16). Entre las manifestaciones no motoras de la enfermedad se encuentra el deterioro cognitivo, además de los síntomas visuales que incluyen disminución de la agudeza visual, alucinaciones visuales y alteración en la percepción de colores (10,14,16). La enfermedad de Parkinson se manifiesta secundario a la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra y en otros núcleos subcorticales, secundario principalmente a la agregación aberrante de la alfa-sinucleína (14,18,20). En retinas de pacientes post mortem se ha evidenciado, además de la presencia de alfa-sinucleína, una disminución de la concentración de dopamina, sugiriendo que estas alteraciones están involucradas en la patogénesis de los síntomas visuales (16,18,20). La dopamina en la retina modula la visión a color y sensibilidad de contraste  a través de receptores dopaminérgicos (16,18). En términos generales las alteraciones visuales se consideran cambios que se dan secundario a la progresión de la enfermedad, sin embargo algunos cambios pueden observarse desde estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson e incluso en una fase preclínica (18).

Los pacientes con Parkinson muestran un adelgazamiento significativo de la capa retiniana interna y de la capa de fibras nerviosas de la retina, lo cual sugiere que estos parámetros pueden utilizarse como marcadores de daño cerebral (14). Un metanálisis del 2018, Chrysou et al. confirman un adelgazamiento de las capas retinianas internas observado por medio de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral en pacientes con Parkinson y concluyen que se requieren mayores análisis longitudinales a profundidad para determinar su uso como biomarcador (37).

Además del factor neurodegenerativo, también se ha identificado un posible componente vascular importante en la enfermedad de Parkinson relacionada con la aparición y progresión de la patología (14). Recientemente, se ha utilizado la angiografía por tomografía de coherencia óptica para valorar la vasculatura retiniana; en pacientes con Parkinson se ha documentado una densidad de perfusión reducida a nivel del plexo capilar superficial en todos los cuadrantes evaluados de manera individual y además, en la zona anular total, definida por ser un área de 2.5 mm de diámetro alrededor de la fóvea (14) . Un estudio sobre modelos con ratones transgénicos con enfermedad demostró depósitos de alfa-sinucleína en la capa de células ganglionares, y del mismo modo, en las paredes de los vasos retinales (38,39). Se hipotetiza que el mismo mecanismo patogénico de estos depósitos podría explicar la disminución de densidad de perfusión en el plexo capilar superficial (14). Se especula que estos cambios microvasculares pueden contribuir a la neurodegeneración, lo cual podría significar un nuevo camino de investigación dado que podría tratarse de un biomarcador valioso para la detección temprana de la enfermedad (14, 40).

Múltiples estudios confirman la utilidad del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina, de la capa de células ganglionares, de la mácula y los hallazgos vasculares; en el 2022 un metanálisis realizado por Deng et al.,concluye que los cambios morfológicos de OCT y OCTA son objetivos y reproducibles, por lo cual podría utilizarse como herramienta diagnóstica que asista en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (10,35,37). Asimismo, un estudio reciente que compara los hallazgos por OCT con el grado de deterioro cognitivo, propone que podría utilizarse como un indicador relacionado al grado de demencia (22). Por otra parte, deben realizar mayores estudios sobre el uso de parámetros de OCT y OCTA en conjunto para determinar si aumenta efectivamente la capacidad diagnóstica al emplearse ambos, como sugiere un estudio transversal reciente (36).

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por desmielinización y degeneración axonal del sistema nervioso central, lo cual conlleva a un déficit neurológico (16). Los pacientes con esclerosis múltiple presentan comúnmente debilidad muscular, déficits sensoriales, deterioro cognitivo y fatiga (14). Uno de los síntomas más frecuentes y típicos es la neuritis óptica retrobulbar, la cual se caracteriza por pérdida súbita de visión, asociado a dolor ocular desencadenado o que empeora con movimientos oculares (18). En un 25% de los pacientes la neuritis óptica puede ser el síntoma inicial, y al menos un 50% de los pacientes con esclerosis múltiple presentan como mínimo un episodio durante el curso del padecimiento (17). La retina de los pacientes con esclerosis múltiple puede presentar tanto datos inflamatorios como degenerativos, que incluyen infiltrados inflamatorios perivasculares y atrofia de capas internas de la retina (16). El papel del OCT en el diagnóstico de la esclerosis múltiple no se ha establecido; sin embargo la evidencia sugiere que puede ser útil para demostrar de manera objetiva la pérdida de la capa de fibras nerviosas retinianas en pacientes que tienen antecedentes compatibles con neuritis óptica, pero por lo demás tienen un examen físico e imágenes cerebrales sin alteraciones (47). Y al contrario también puede ser de utilidad en la parte inflamatoria, en neuritis óptica aguda, al permitir identificar y cuantificar edema del disco óptico por medio de un aumento del espesor de la capa de fibras nerviosas peripapilares (18).

Una revisión sistemática y un metanálisis del 2017, Petzold et al., resalta que la mayor y más robusta evidencia de diferencia entre pacientes con esclerosis múltiple en comparación con pacientes sanos se encuentra en la medida de la capa de fibras nerviosas peripapilares y en la capa de células ganglionares-plexiforme interna a nivel macular; recomienda incluir el uso de ambos parámetros en el diagnóstico, monitoreo e investigación de la enfermedad (41). La magnitud del adelgazamiento de las capas retinianas internas parece reflejar con bastante precisión la de los procesos neurodegenerativos subyacentes a nivel de sistema nervioso central (17). Otro metaanálisis, 2023, Mirmosayyeb et al., demuestra una asociación entre el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina y la velocidad de procesamiento cognitivo, aprendizaje y memoria tanto verbal como visual, así como la fluidez verbal en las personas con esclerosis múltiple (42). Además un estudio con 151 pacientes con esclerosis múltiple, determinó que un grosor de fibras nerviosas peripapilares menor a 88 micrómetros representa un riesgo tres veces mayor de progresión de la discapacidad en un plazo de tres años (46).

Evidencia emergente señala que también la angiografía por tomografía de coherencia óptica puede ser útil en la detección de alteraciones patológicas de la vasculatura retinal típicas de pacientes con esclerosis múltiple (14,18). Los hallazgos por OCTA incluyen una reducción significativa del flujo de sangre en la región parafoveal y a nivel del cabeza del nervio óptico, especialmente en pacientes con historia de neuritis óptica (14,17). Parece que la disfunción endotelial desempeña un papel importante en el desarrollo y curso de la enfermedad, esta se presenta probablemente secundaria a inflamación y a un estado crónico de drenaje venoso alterado del sistema nervioso central (14). Asimismo, distintos estudios han mostrado una densidad reducida de los vasos retinales en las áreas maculares y peripapilares; se postula su posible uso como biomarcador para diagnóstico temprano y herramienta de evaluación en la progresión de la enfermedad (14,18). Se especula que la pérdida de axones y neuronas resulta en una disminución de la actividad metabólica de los tejidos lo cual ocasiona regresión de los vasos sanguíneos que irrigan la retina y el nervio óptico (14,17).

Lanzanillo et al., evaluaron en un estudio longitudinal pacientes con esclerosis múltiple por un año; documentaron un aumento significativo de la densidad vascular parafoveal en pacientes en tratamiento y en condición estable (43). Varios estudios relacionan además de manera negativa la densidad vascular parafoveal con el EDSS (Escala Expandida del Estado de Discapacidad), la cual consiste en un método reconocido para evaluar el nivel de discapacidad secundario a la esclerosis múltiple (43,44). Se resalta el posible rol del uso de la angiografía por tomografía de coherencia óptica, por medio de la densidad vascular foveal como biomarcador tanto para la progresión de la enfermedad y como marcador de discapacidad (14,43,44). A pesar de que en la actualidad todavía no está claro cómo integrar el uso de la tomografía de coherencia óptica en las recomendaciones de tratamiento para los pacientes, se poseen resultados que sugieren que esta tecnología, junto con otros datos clínicos, puede tener un papel futuro en la evaluación de riesgos y la toma de decisiones sobre tratamientos para los pacientes con esclerosis múltiple (45).

Conclusión

En la presente revisión bibliográfica, se concluye que existe evidencia de múltiples cambios retinales visibles por medio de OCT en pacientes con enfermedades neurodegenerativas, lo cual respalda su potencial uso como biomarcador. Sin embargo, se resalta que la evidencia en gran parte no es concluyente y en algunos casos contradictoria posiblemente resultado de abundantes estudios en poblaciones de reducido tamaño, heterogéneas y que emplearon métodos de estudio distintos. Cabe resaltar que entre las enfermedades neurodegenerativas algunos hallazgos pueden solaparse entre sí, además de que gran parte de la evidencia existente se concentra sobre pacientes con la enfermedad establecida. Persiste la necesidad de realizar mayores estudios que combinen el uso de diferentes parámetros medibles por medio de la tomografía de coherencia óptica para aumentar su sensibilidad y que se enfoquen en estadios preclínicos de estas enfermedades para que este método pueda tener utilidad como cribado y utilizarse en el monitoreo de estas enfermedades.

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