A propósito de un caso: manejo de un paciente con tricoleucemia en época COVID

A propósito de un caso: manejo de un paciente con tricoleucemia en época COVID

Autora principal: Clara Auría Caballero

Vol. XVII; nº 24; 957

About a case: management of a patient with tricoleukemia in the COVID time

Fecha de recepción: 16/11/2022

Fecha de aceptación: 19/12/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 24; 957

Autores: Auría Caballero, Clara1, Fernández Gracia, Isabel2,  Romero Sanz, María3, Ingrid Magnolia Parra Salinas4, Matilde Inés Perella Arnal5, Loris Lendy Romero Quezada6.

 1 Servicio de Hematología del hospital de Barbastro (Huesca), España2 Servicio de Ginecología y Obstetricia del hospital Arnau de Vilanova (Lleida), España3 Servicio de Oftalmología del hospital Universitario Miguel Sevet (Zaragoza), España4 FEA Hematología del hospital de Barbastro, España, 5 FEA Hematología del hospital de Barbastro. España,  6 FEA Hematología del hospital de Barbastro. España

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

 RESUMEN:

El diagnóstico de la tricoleucemia se basa en la evidencia morfológica de linfocitoscon vellosidades en el frotis de sangre periféricaasociado o no a infiltración a nivel medular, lapresencia dediferentes marcadores en el inmunofenotipo tales comoCD11C, CD103, CD123 y CD25y la presencia de mutación somática BRAF V600E.

Los criterios para la estratificación del riesgo en latricoleucemia incluyen la presencia de esplenomegalia, leucocitosis a expensas de linfocitosis (células vellosas) en la sangre periférica, el estado mutacional del gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina y la beta-2 microglobulina alta (por niveles> 2 de lo normal). La presencia de ellos se asocian con un mal pronóstico.

Respecto al tratamiento, los análogos de nucleósidos de purina están indicados en pacientes con tricoleucemia sintomática de primera línea. El uso de manera conjunta con rituximabse presenta como una opción alternativa en pacientes con factores de mal pronóstico. Para el manejo de la enfermedad progresiva o refractaria o que no pueden recibir tratamiento de primera línea, se puede considerar el uso de inhibidores de BRAF.

Presentamos el caso de un paciente con tricoleucemia con criterios de tratamiento y PCR COVID positiva y la revisión bibliográfica sobre las opciones terapeúticas disponibles.

Palabras clave: Tricoleucemia clásica, SARS-CoV-2 Positivo, Evusheld, Vemurafenib.

ABSTRACT:

The diagnosis of hairy cell leukemia is based on the morphological evidence of cells with villi in the peripheral blood smear and infiltration at the medullary level, the presence of different markers in the immunophenotype such as CD11C, CD103, CD123 and CD25 and the presence of mutation. BRAF V600E somatics.

Criteria for risk stratification in hairy cell leukemia include the presence of splenomegaly, leukocytosis at the expense of peripheral blood lymphocytosis (hairy cells), immunoglobulin heavy chain variable region gene mutation status, and beta- 2 microglobulin high (by levels > 2 of normal). Their presence is associated with a poor prognosis.

Regarding treatment, purine nucleoside analogues are indicated in patients with first-line symptomatic hairy cell leukemia. The use together with rituximab represents an alternative option. For the management of disease that is progressive or refractory or that cannot receive first-line treatment, the use of BRAF inhibitors can be considered.

We present the case of a patient with hairy cell leukemia with treatment criteria and positive COVID PCR and a bibliographic review on the available therapeutic options.

Keywords: Classic hairyeukemia, SARS-CoV-2 Positive, Evusheld, Vemurafenib.

CASO CLÍNICO:

Presentamos el caso de un varón de 64 años con antecedentes médicos de enfermedad de Crohn (llevó tratamiento con azatioprina y adalimumab). Respecto a los antecedentes quirúrgicos, el paciente había intervenido de prótesis de cadera derecha en 2 ocasiones, y presento una resección intestinal por Crohn.

Respecto a su historia hematológica, el paciente es diagnosticado de Tricoleucemia por la presencia de adenopatías a nivel de mediastino, mesentérico y retroperitoneal. El estudio inmunohisto químico se muestra una expresión intensa para CD20,CD10, Bcl2, Ciclina D1, CD25 y CD123 (parcial).El estudio también es positivo para las mutaciones de BRAF(tipo de mutación V600 E/D). En citometría de flujo de médula óseano se observan linfocitos de inmunofenotipo anómalo.

En ese momento dada, la estabilidad clínica y radiológicas del paciente, se decide no iniciar tratamiento y realizar seguimiento en consultas de hematología.

Dos años después del diagnóstico inicial, el paciente presenta aumento de disnea y expectoración, observándose presencia de derrame pleural derecho y una lesión de partes blandas extensa que ocupa retroperitoneo.En este momento se realiza estudio de reevaluación completo, confirmándose la presencia detricoleucemia clásica con mutación BRAF V600E positiva en biopsia de masa tumoral y médula ósea. También se observa por citometría de flujo la presencia de linfocitos vellosos a nivel de líquido pleural.

Dadala elevada carga tumoral y el derrame pleural que precisa toracocentesis cada 10 días, se decide inicio de tratamientocon RITUXIMAB-CLADRIBRINA.Sin embargo,  previo al inicio de tratamiento, se realiza PCR SARS-CoV-2 que resulta POSITIVA.

En la revisión de la bibliografía destaca que tanto la enfermedad como el tratamiento estándar recomendado se asocian con una inmunosupresión profunda y prolongada y una mayor susceptibilidad a infecciones. En pacientes que albergan la mutación BRAF V600E el uso «fuera de indicación» de un inhibidor de BRAF (por ejemplo, vemurafenib) en pacientes con tricoleucemia clásica puede considerarse como terapia «puente» para pacientes con infección activa COVID19 POSITIVA.

Es por ello que se decide el tratamiento con VEMURAFENIB a la dosis más baja, 480/12 horas. Se fue aumentando la dosis de manera progresiva, con control de ECG para valorar el alargamiento del QT hasta llegar a la dosis máxima de 960 mg/ 12 horas con nula respuesta clínica (continuo precisando la realización detoracocentesis de en torno a 1.500 cc 2 veces a la semana) y mala tolerancia al aumento de dosis, con vómitos diarios. Ante la ausencia de respuesta tras un mes su administración, se decidió la suspensión de  tratamiento.

Respecto al estudio de la infección por SARS-CoV-2, el paciente al mes no consigue negativizar la PCR, pero con anticuerpos tipoIgG Anti-S COVID positivo, con títulos >100 U/mL. A pesar de que serología anti-S COVID, resulta POSITIVA, con títulos altos, se decide la administración de EVUSHELD a dosis terapéuticas debido a infección por COVID-19 persistente y que va a ser sometida a inmunosupresión profunda.

A la semana de la administración de EVUSHELD, se decide la administración de tratamiento con Cladribinaa dosis de 0.14mg/kg/diasubcutáneo durante cincodías.

La situación actual, al mes de la administración del tratamiento, el paciente no precisa la realización de toracocentesis evacuadoras y se encuentra asintomático, pendiente del estudio de reevaluación.

DISCUSIÓN:

La tricoleucemia clásica tiene un curso de enfermedad indolente.Algunos pacientes sobreviven muchos años sin recibir tratamiento; otros no requieren tratamiento adicional durante muchos años, a pesar de la persistencia de evidencia de enfermedad después del tratamiento inicial.  Los análogos de nucleósidos de purina, pentostatina y cladribina en monoterapia, siguen siendo el tratamiento estándar de primera línea para la tricoleucemia. Las remisiones son duraderas (mediana de duración de quince años)y la supervivencia es cercana a la de una población general de la misma edad.  Existe cierta controversia respecto al tratamiento concomitante decladribrina con rituximab en primera línea de tratamiento. En la bibliografía revisada se concluye que la cladribina seguida de rituximab es muy activa y se asocia con respuestas duraderas en pacientes con tricoleucemia, siendo altamente efectiva incluso para pacientes que recaen después de la monoterapia con cladribina y para subconjuntos específicos de pacientes, que se sabe que responden menos a los análogos de nucleósidos solos (la tricoleucemia variante  y aquellos con IGHV no mutado).

Por otro lado, también se concluye que  lograr una respuesta libre de enfermedad residual después de la cladribina de primera línea mejora en gran medida con el rituximab concurrente y menos con el rituximab tardío, sin embargo, está pendiente de determinar si la ausencia deenfermedad mínima residual conduce a una menor necesidad de terapia adicional o cura de la tricoleucemia.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es la causa de la enfermedad por COVID-19 y continúa teniendo un gran impacto en la atención médica. En la actualidad, no hay datos publicados actualizados sobre las tasas de infección por SARS-CoV-2 en pacientes con tricoleucemia, las experiencias con el curso de COVID-19 limitan a informes de casos  y comunicaciones personales.

Los pacientes con tricoleucemia activa están gravemente inmunodeprimidos (tanto por su enfermedad como por su tratamiento estándar, cladribrina) y potencialmente en riesgo de un curso grave de la enfermedad por COVID19. Es por ello que se puede plantear el uso de un inhibidor de BRAF (por ejemplo, vemurafenib) en pacientes que albergan la mutación BRAF V600E. Estos agentes pueden producir respuestas muy eficaces con menos mielosupresión que la terapia estándar y, en consecuencia, tienen un valor potencial en el tratamiento de pacientes en peligro de infección.

Es preciso tener en cuenta además que en este tipo de pacientes, la vacuna no es capaz de generar una respuesta inmunitaria adecuada, por lo que siguen siendo vulnerables a una infección grave o a la reactivación de la enfermedad.

El fármaco EVUSHELD es una combinación de dos anticuerpos monoclonales que se administran en dos inyecciones consecutivas durante una sola visita a los pacientes inmunocomprometidos.Son potenciales candidatas a recibir Evusheld las personas con 12 y más años que pesen al menos 40 kg con alto grado de inmunosupresión y que no responden adecuadamente a la vacunación.

Para la administración de esta medicación es necesario la interpretación del resultado de la serología junto con las características del paciente en cuanto a su grado de inmunosupresión y el riesgo individual de infección.Un análisis primario de eficacia, una única dosis intramuscular (IM) de 300 mg de tixagevimab en combinación con cilgavimab redujo el riesgo de desarrollar COVID-19 sintomática en comparación con placebo en un 77% con una mediana de seguimiento de 83 días.  Posterior a la estabilización del paciente con control de la infección, se puede considerar una terapia adicional para asegurar un control adecuado de la enfermedad.

CONCLUSIONES

Si bien se han producido importantes avances en el tratamiento de la tricoleucemia en las últimas tres décadas y los resultados son generalmente excelentes, la enfermedad sigue siendo incurable y las terapias secuenciales se asocian con toxicidad acumulativa. En el momento actual existe cierta controversia sobre la primera línea de tratamiento en diferentes situaciones como en pacientes que presentan la tricoleucemia variante presencia del gen BRAF positivo o negativo, IGHV4-34 HCL positivo.  En los últimos años han surgido nuevas oportunidades para mejorar la comprensión de la enfermedad y el manejo de los pacientes con tricoleucemia. Es necesario una mayor optimización del tratamiento, que integre terapias novedosas, tanto en pacientes sin tratamiento previo como en recaídas, para maximizar la duración de la remisión e, idealmente, para curar la enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

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  2. How I manage patients with hairy cell leukaemia. Philip A. Thompson and FarhadRavandi. 2017 John Wiley&SonsLtd British Journal of Haematology, 2017, 177, 543–556.
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  5. Recomiendan administrar inhibidores BRAF: Vemurafenib.Grever M, Andritsos L, Banerji V, et al. Hairy cell leukemia and COVID-19 adaptation of treatment guidelines. Leukemia. 2021;35: 1864-1872.
  6. Hairy cell leukemia and COVID-19 adaptation of treatment guidelines. Leukemia (2021) 35:1864–1872 https://doi.org/10.1038/s41375-021-01257-7