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Actualización en cáncer de próstata hormonosensible metastásico

Actualización en cáncer de próstata hormonosensible metastásico

Autor principal: Miguel Pascual Samaniego

Vol. XV; nº 15; 781

Update in metastatic hormone-sensitive prostate cancer

Fecha de recepción: 04/05/2020

Fecha de aceptación: 28/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 15 –  Primera quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 15; 781

Autores: Miguel Pascual Samaniego, MªEsther Valsero Herguedas, Francisco Lara Pérez, Ana Ruano Mayo, Álvaro Zamora Horcajada, Fernando Natal Álvarez, María Bedate Núñez.

Centro de trabajo: Hospital Clínico Universitario de Valladolid, España.

Resumen: En este trabajo se revisa la evidencia científica actual en el cáncer de próstata hormonosensible metastásico, teniendo en cuenta la importancia que  tiene en el pronóstico el momento de presentación de las metástasis y el volumen de las mismas, siendo precisa la realización de una adecuada evaluación a través de técnicas de imagen, de  factores clínicos y analíticos predictivos y de modelos pronósticos, en espera de contar con mejores biomarcadores que definan el fenotipo metastásico, con el fin de optimizar la selección precoz de los tratamientos, incidiendo para ello en los metaanálisis comparativos entre quimioterapia y antiandrógenos de segunda generación.

Palabras clave: cáncer, próstata, metástasis, hormonosensible.

Summary: This work reviews the current scientific evidence in metastatic hormone-sensitive prostate cancer, taking into account the importance of the timing of the metastases and their volume in the prognosis, making it necessary to perform an adequate evaluation through imaging techniques, predictive clinical and analytical factors, and prognostic models, pending the availability of better biomarkers that define the metastatic phenotype, in order to optimize the early selection of treatments, taking into account for this, the comparative meta-analyzes between chemotherapy and second-generation antiandrogens.

Keywords: cancer, prostate, metastasis, hormonesensitive.

Incidencia del cáncer de próstata hormonosensible metastásico (mHSPC):

La incidencia de mHSPC de novo es de un 4% en España, un 6% en Europa1.

La mayoría de pacientes con diagnóstico de novo de cáncer prostático (CaP) metastásico son tumores de alto grado con grupo pronostico 4 o superior2. En occidente, cuando la enfermedad es clínicamente detectada, un 20% de casos tienen metástasis (Mx) de novo al diagnóstico.

La incidencia de CaP disminuyó desde el año 2000 en USA y más rápidamente por el cambio en las recomendaciones sobre screening por PSA en 2008 y 2011. Sin embargo, respecto a cifras de 2004, en 2013 la incidencia de mHSPC había aumentado. El incremento entre 2008 y 2013 en varones entre 50 y 74 años era de un 1.4% por año3. Aunque este incremento de incidencia aconteció en todos los grupos de edad, el mayor ocurrió entre los 55 y 69 años, con un 92% de aumento en 2013 respecto a 20044.

Su importancia radica en que se trata de una fase incurable cuya tasa de supervivencia a 5 años es del 29.8%. En los registros de la base SEER entre 2010 y 2014 un 5.1% de los pacientes presentaban Mx óseas (M1b) al diagnóstico, con asociación positiva a mayor estadio T y para raza negra5.

En el estudio aleatorizado del ERSPC del screening por PSA, se evidencia una disminución del 21% de muertes con un aumento de 1.6 veces en la incidencia de diagnóstico de CaP en seguimiento a 13 años. Basado en PSA se usó una cifra de >100 para definir Mx. Su importancia está en que una disminución de pacientes con enfermedad metastásica al diagnóstico es el principal determinante en la reducción de la mortalidad.

 Un 90% responden a terapia de deprivación androgénica (ADT) inicialmente con análogo LHRH, antagonista LHRH u orquiectomía, no estando indicada la utilización aislada de antiandrógenos. La combinación de análogo LHRH con antiandrógeno aporta poco beneficio. Respecto a intermitencia, el ensayo clínico (EC) fase III del SWOG 9346 aportó que ADT intermitente no es inferior a continuo con mejor calidad de vida (QoL) a 3 meses pero no posterior, pero con HR:1.1 no concluyente, por lo que se recomienda ADT continuo en mHSPC. También refleja que un tratamiento inicial más agresivo aportaría mejores resultados, de modo que si tras 7 meses de ADT continuo el PSA es < 0.2 ng/ml la supervivencia global (OS) alcanza los 75 meses, mientras que si tras ese periodo el PSA es >4 ng/ml la OS es de tan sólo 13 meses.

Mecanismos patogénicos en el mHSPC:

El mHSPC es heterogéneo con células con receptor de andrógenos (AR) + y AR-. ADT selecciona a la población celular capaz de sobrevivir sin la señal mediada por AR. Los mecanismos para superar la pérdida de andrógeno durante la transición a CaP resistente a castración metastásico (mCPRC) incluyen producción de andrógenos autocrinos, amplificación de la proteína de AR, by pass AR con coactivadores y transactivadores. Algunos de estos mecanismos heterogéneos biológicos importantes son Stem cell cáncer, receptor tirosin kinasa o la diferenciación neuroendocrina6. Las células con fenotipo stemlike son potencialmente resistentes a ADT y se pueden diferenciar en células andrógeno independientes. Así, ADT realiza una presión selectiva con activación de la señal PI3/AKT tirosin kinasa que actúa inhibiendo el gen supresor del tumor PTEN.

La diferenciación neuroendocrina ocurre en un adenocarcinoma productor de PSA bajo la presión selectiva de ADT, de modo que esas células progresan a CPRC a través de la producción de péptidos neurosecretores en >25% de los cánceres avanzados.

La amplificación del gen AR es otro importante mecanismo por el que las células se vuelven resistentes a ADT convencional. Esas células serán el target de los antiandrógenos de segunda generación. En definitiva, la presión selectiva de ADT sobre mHSPC induce la selección celular con el desarrollo de clones andrógeno independientes y por tanto el CPRC.

Evaluación radiológica en mHSPC:

A diferencia del TC y la gammagrafía ósea (GO) que dependen de la respuesta osteoblástica para detectar Mx, la resonancia magnética de cuerpo entero (WB-RM) detecta directamente áreas de tumor viable, permitiendo decidir la terapia más adecuada7.WB-RM puede detectar las M1b con mayor sensibilidad que la GO y permite una mejor categorización de la respuesta al tratamiento de a diferencia de la GO o el PET/TCFlNa que sólo identifican progresión8, por lo que la EORTC la considera la prueba  a elegir para evaluar la efectividad del tratamiento en CaP avanzado9.Las recomendaciones de METASTIS Informe y MET-RADS-P indican un consenso en la utilización de WB-RM, aunque debe validarse en EC de los nuevos tratamientos.

El PET-TC11C-colina tiene tasas de detección tumoral superiores al 90% a nivel local y de Mx ganglionares y óseas10.Las nuevas técnicas de imagen como PET-TCFlNa pueden ayudar a identificar mejor a los pacientes de alto volumen tumoral, con indicación posible de tratamiento quimio-hormonal.

El 68Ga-PSMA-11PET/CT es superior al PET colina con mayor sensibilidad y especificidad sobre todo para estadiaje ganglionar. La evaluación semicuantitativa de máximo valor de captación estandarizado ( SUVMax) se correlaciona en el estadiaje pretratamiento con Gleason y PSA y la captación se muestra significativamente superior en Gleason>8 y PSA>10 ng/ml, siendo en este perfil de pacientes una prueba con indicación por su mayor rendimiento en estadiaje y selección de tratamiento11.

Factores predictores en mHSPC:

Alcanzar niveles inferiores de testosterona predice una mejor supervivencia cáncer específica (CSS) y un tiempo más prolongado hasta CPRC, sugiriendo que un bloqueo hormonal más profundo puede consigue mejor resultado en mHSPC.

De hecho, un PSA a los 7 meses de ADT<0.2 en mHSPC12 y una baja carga tumoral son factores pronósticos de OS, independientemente de la administración de docetaxel (D)13.

El performance status (PS), el PSA y el volumen de enfermedad son los tres factores predictores independientes de OS, de modo que un PSA basal mayor y un score M1b >3 son predictores de riesgo de progresión.

En mHSPC el nivel basal de PSA y su cambio a las 12 semanas son fuertes factores pronósticos de progresión de PSA. El descenso significativo de PSA se asocia con disminución del riesgo de muerte, mientras que un alto nivel de fosfatasa alcalina (FA) a las 12 semanas del inicio de ADT se asocia a mayor riesgo de mortalidad. Por tanto los cambios precoces de biomarcadores en mHSPC tras inicio de ADT predicen mejor la progresión y el mal pronóstico respecto al valor predictivo de dichos parámetros pretratamiento14. Así lo demuestran estudios en los que el PSA nadir y el tiempo hasta alcanzarlo son biomarcadores prometedores15. Hussain ya mostró que un PSA<4 a los 7 meses del inicio de ADT es un fuerte predictor de supervivencia12. En porcentaje, un descenso de PSA>80% en el primer mes de terapia, conlleva un significativo aumento de supervivencia libre de progresión(PFS)16.

La FA es el predictor más fuerte de OS en CaP metastásico no tratado. La supervivencia a 5 años varía del 65% con niveles normales al 25% si son anormales. Una FA elevada a las 12 semanas de ADT predice riesgo de muerte. Si a la FA le añadimos el Gleason y la presencia o no de dolor, la supervivencia a 5 años puede variar del 75% en el mejor caso al 15% con FA anormal y Gleason>7. Hay estudios en los que el volumen metastásico se ha mostrado como el principal factor de riesgo pronóstico con una HR:4.15 frente a 3.1 para la FA2.

La FA se asocia fuertemente con tiempo de doblaje de PSA (PSA-DT) y su aumento rápido se asocia con una supervivencia libre de Mx a distancia (SLM) significativamente inferior17. En un subanálisis de GETUG-AFU-15 se encontró que la FA era mejor indicador pronóstico que los grupos de Glass utilizados en el estudio y que por tanto podría utilizarse como predictor de pacientes con más alta carga M1b que podrían beneficiarse de abordajes terapéuticos más agresivos.

El bone scan index (BSI) pretratamiento es un biomarcador predictivo de tiempo hasta CPRC en mHSPC. En análisis multivariantes hay tres factores predictivos independientes de tiempo a CPRC: edad, ya descrita previamente como un relevante factor pronóstico18>73 versus <73 años con HR:0.53, PSA mayor o menor de 270ng/ml con HR:0.53 y BSI>2.7 versus<2.7%, con HR:2.97. La predicción incluyendo BSI tiene una ligera superioridad comparada con la extensión de enfermedad ósea (EOD) o FA porque la valoración pronóstica basada en EOD es subjetiva y semicuantitativa, siendo más objetivo un marcador cuantitativo, aunque EOD y FA se encuentren significativamente asociados a BSI y un EOD>3 se asocia significativamente con baja PFS bioquímica. El valor de corte óptimo de BSI más significativo para PFS es 7.4%, de modo que si es igual o mayor, el tiempo a CPRC es significativamente menor, ayudando a detectar a pacientes mHSPC como posibles candidatos a utilizar D19.

La Mx visceral también es factor de mal pronóstico de OS20, igual que la severidad y la localización de las M1b21, aunque como se ha mencionado es más objetivo el BSI por GO.

En el análisis multivariante de COU-AA-302 en mCPRC, PSA, edad, hemoglobina, LDH, FA y M1b fueron factores pronósticos significativos para OS. No lo fue el ECOG. El Gleason mayor o menor de 8 tampoco fue predictor del efecto de Acetato de Abiraterona (AA), resultando beneficiosa en ambos casos22.

Hay dos modelos pronósticos para supervivencia en pacientes con CaP metastásico de novo previos basados en factores de riesgo.  El de Glass21 basado en estudios retrospectivos de 2003 valorando como factores de riesgo PS, PSA, Gleason y M1b apendicular, sin conseguir diferencias significativas para discriminar pacientes de pronóstico intermedio y pobre. Este modelo presentó un bajo valor de validación.  También el posterior modelo de Gravis23, basado en la FA que solo diferencia dos grupos pronósticos muy distantes (80% de OS a 5 años para FA normal versus 26% para FA anormal) sin diferenciar un grupo pronóstico intermedio en estimación de OS. En ambos se incluían pacientes que desarrollaron Mx tras recurrencia con un teórico mejor pronóstico que los  metastásicos de novo, al partir de una enfermedad inicialmente menos agresiva2. Incluir pacientes con recurrencia metastásica en dichos modelos aumenta la heterogeneidad y los posibles factores de confusión, como apoyaría el hecho de que en el análisis post hoc de CHAARTED se evidenció el beneficio de D+ADT únicamente para pacientes sin tratamiento previo para CaP24.

Recientemente se ha publicado un nuevo modelo pronóstico que asocia el volumen metastásico según la definición CHAARTED, al valor de la FA (mayor o menor de 120U/L) diferenciando tres grupos según la presencia de 0, 1 o 2 factores de mal pronóstico, con estimaciones de OS a 5 años de 91%, 66% y 23% para buen, intermedio y mal pronóstico2.

En mCPRC el recuento de células tumorales circulantes (CTCs) basal  pretratamiento es un fuerte marcador pronóstico durante la quimioterapia (QT) con D (SWOG S0421)25. En COU-AA-301, la combinación del recuento de CTCs con los niveles de LDH a las 12 semanas de tratamiento también se mostró como factor pronóstico cumpliendo criterios de subrogación para supervivencia26. Los pacientes con recuento positivo de CTCs basal (>5CTCs/7.5 ml), asocian mayores niveles de PSA y Gleason y presentan periodos menores de supervivencia libre de enfermedad (SLE), siendo importante no sólo identificar a pacientes con mayor riesgo de recurrencia, sino por el tipo de recurrencia. Así, algunos estudios apuntan a las CTCs como predictoras en la identificación de HSPC con alto riesgo de desarrollar M1b27.

El análisis CellSearch Veridex para enumeración de CTCs es un fuerte indicador pronóstico independiente del PSA. Según el tipo de tecnología empleada, en algunos casos además de enumerar, se pueden evaluar características de las células tumorales y su modificación por el tratamiento. Esto permite que en pacientes en los que no se modifica el PSA o la GO, podamos conocer según el recuento de CTCs favorable o no, si se siguen beneficiando del tratamiento. La realización de biopsia líquida para identificar pacientes con defectos de reparación del ADN tendría su mayor indicación en pacientes con antecedentes familiares, pero hasta un 12% sin dichos antecedentes tienen alteraciones de la línea germinal como el defecto BRCA2 y serán igualmente candidatos a inhibidores de PARP como olaparib o pembrolizumab. Pacientes con CaP con una deficiencia de reparación del ADN tipo ATM o BRAC obtuvieron el doble de respuesta a AA independientemente de su uso combinado con un inhibidor de PARP tipo Velaparib en EC en fase II.

En el 94% de pacientes con mCPRC se detecta en las CTCs al menos una alteración similar a las del tejido tumoral, siendo una opción menos invasiva que la biopsia tumoral. Existe buena concordancia entre la expresión génica en las CTCs y las muestras de Mx en la mayoría de CaP (genes  AGR2AKR1C3ARCDH1FOLH1HER2KRT19MDK y SPINK1) y esa correlación significativa en el patrón de expresión génica obtenida a partir de las CTCs sirve para conocer el fenotipo metastásico y mejorar la selección del tratamiento28. La pérdida de PTEN se identifica más en Mx que en tumor primario y no cambia en la progresión de estado hormonosensible a CPRC, por lo que debe desarrollarse precozmente y debe tenerse en cuenta para valorar la secuencia de tratamientos.

Uno de los problemas de la enumeración de CTCs es la baja sensibilidad en su detección encontrada en EC como el SWOG0925 donde en el estudio basal se encontraban CTCs en menos de la mitad de pacientes. Los microRNAs son RNAs cortos de 22 nucleótidos que regulan la expresión de genes, que probablemente provienen de las CTCs y cuya detección aporta información complementaria sobre expresión de genes, siendo su detección más sensible y sencilla. La determinación basal de niveles de microRNAs en plasma, como el miR-141, el miR-200a y el miR-375 se correlacionan con el contaje basal de CTCs en mHSPC y  en concreto el miR-375 está además asociado con la respuesta por PSA a los 7 meses de tratamiento (<0.2 versus>0.2), que a su vez se correlaciona con OS29. Parece que el mecanismo de acción de miR-375 sería la represión del supresor tumoral  CBX730. Su determinación basal en mHSPC antes del inicio de ADT aportaría valiosa información pronóstica en OS. La expresión de miR-29b y miR-30c se correlaciona con  Mx linfáticas y óseas y con el Gleason31. Los niveles de Dickkopf-1 (DKK-1), que inhibe los osteoblastos contribuyendo a la progresión tumoral, se correlacionan con PSA en pacientes M1 y son significativamente superiores en cánceres hormonosensibles respecto a los CPRC32.

También se ha demostrado in vitro e in vivo la disminución de la expresión de miR-133a-3p en el CaP, particularmente en M1b. Su baja expresión se correlaciona estadísticamente con Mx precoz y menor SLM, pudiendo ser útil como biomarcador de M1b33. El factor de crecimiento de tejido conjuntivo (CTGF) que promueve la M1b al disregular la diferenciación de los osteoclastos,  presenta niveles 1.9 veces superiores en células de CaP con alta carga M1b respecto a tumores con baja carga34.

Comparado con otros cánceres como riñón, mama o vejiga, una relación neutrófilos/linfocitos mayor, predice peor resultado en mCPRC para respuesta por PSA y por criterios RECIST y según Lorente et al, para OS. Su valor predictivo se encontró a pesar del uso de prednisona en CPRC. Además, se relaciona con disminución de la respuesta inmune antitumoral y con mayor riesgo cardiovascular.

Francini et al.35 en su análisis multivariante encontraron que ECOG, PS y Gleason no resultaban factores pronósticos independientes. Sin embargo si son factores pronósticos más potentes, el tiempo de presentación de Mx, diferenciando de novo (DN) versus Mx tras previo tratamiento local con intención curativa (PLT), y el volumen de enfermedad metastásica, alto (HV) o bajo (LV) según la definición del EC CHAARTED24, al ser variables clínicas que representan con más precisión el comportamiento biológico de la enfermedad. Por ello, basándose en estos dos factores pronósticos independientes, han propuesto un modelo de clasificación pronóstica en tres categorías. Buen pronóstico (PLT y LV), intermedio (PLT y HV o DN y LV) y mal pronóstico (DN y HV). Este último grupo tiene un riesgo más de dos veces superior de desarrollar CPRC (HR:2.09) o muerte (HR:2.48), con menos de la mitad de tiempo de supervivencia (43.2 versus 92.4 meses) y de tiempo a CPRC (12.2 versus 25.6 meses), comportándose como una entidad biológica diferente con menor dependencia de andrógenos y fenotipo más agresivo. Esto coincide con que los pacientes con DN Mx tienen con frecuencia dos veces mayor un Gleason> 8 (72% versus 34%) respecto a PLT Mx. Este grupo de mal pronóstico DN y HV es el único que se beneficiaría de un régimen terapéutico más agresivo quimiohormonal. No hay beneficio de la QT en PLT y LV que tendrán una respuesta prolongada a ADT36,37. El grupo de pronóstico intermedio es el que requiere de biomarcadores precisos para identificar quien se beneficia de los diferentes tratamientos. Así, los datos de LATITUDE para DN y características de mal pronóstico y de STAMPEDE con un 94% de pacientes DN metastásicos, avalan la adicción de AA con HR de 0.62 y 0.61 para OS respectivamente. Por otro lado, la presencia de dolor relacionado con cáncer al inicio de ADT en mHSPC es  factor predictivo significativo de menor supervivencia (HR:1.4) y de menor tiempo a CPRC (HR:1.3) 35.

Fundamentos para el tratamiento en mHSPC:

Entre aquellos pacientes con CaP de alto riesgo que tras la prostatectomía radical (PR) reciben 2 años de ADT, el 86% viven a 10 años y de los que fallecen el 80% lo hacen por otras causas, indicando que ADT mejora las tasas de curación.

El tiempo medio hasta CPRC en los estudios retrospectivos es de 13.1 meses si hay Mx radiológicas al inicio de ADT y 19.3 meses si no las hay. En una revisión sistemática de 12 estudios, un 10-20% de los pacientes metastásicos desarrollan CPRC dentro de los siguientes 5 años38.

En los metastásicos de novo en el estudio STAMPEDE la media de supervivencia libre de fallo (FFS) era de 11 meses, con un 29% a los 2 años, aunque la media de OS fue de 42 meses con un porcentaje de 72% a los 2 años. El hecho de que la media de OS sea de al menos 4 veces la media de FFS implica que la fase mCPRC supone la mayor parte del tiempo de supervivencia a pesar de ser una fase terminal. Además, el tiempo medio para empezar una segunda línea terapéutica fue de 15.4 meses por lo que se pierde un tiempo significativo esperando la transición a mCPRC.

La media de supervivencia en los estudios SWOG también ha pasado de 32 meses en los más antiguos a 42 en los últimos, siendo similar a la observada en STAMPEDE. Inicialmente se aprobó D en mCPRC gracias a TAX-327 y SWOG99-16 a pesar de escaso beneficio en OS. Posteriormente se aprobó en mHSPC junto a ADT basándose en que hay cierto grado de resistencia a ADT ya en el momento del diagnóstico y que además es proporcional a la carga tumoral. La QT erradicará la subpoblación hormonorresistente para prolongar el tiempo hasta CPRC. Zhu39 demostró como los taxanos bloqueaban la localización nuclear de AR mediada por microtúbulos, inducida por andrógenos, bloqueando la señalización del receptor. Además, la oportunidad de usar esta actividad sinérgica de los taxanos con ADT es mayor precozmente porque un porcentaje de pacientes ya serán frágiles en el momento de CPRC. En el metaanálisis de Kassen40 se apreció que la magnitud del beneficio observado para el tratamiento con D en primera línea es superior a la observada en  CPRC, siendo el incremento medio de OS de 10 a 13 meses, frente a los 3.4 meses en el EC TAX-327. Esto remarca la ventaja en el curso de la enfermedad de aportar un máximo control con el tratamiento del tumor lo más precozmente posible, por la mayor respuesta antitumoral mediada inmunológicamente. Un estudio retrospectivo ha mostrado que un retraso superior a 50 días entre el diagnóstico y el inicio de D se asocia con menor PFS y OS41. Igualmente el retraso en la adicción de AA al ADT se asocia a menor eficacia42.

Tratamiento local en mHSPC y perspectivas en cáncer oligometastásico:

Hay múltiples argumentos a favor del tratamiento local. Los pacientes sometidos a PR con linfadenectomía que presentan pN1, alcanzan CSS a 10 años del 70-85% gracias a la utilización de radioterapia (RT) y ADT, lo que supone un significativo menor riesgo de mortalidad sumando los tres tratamientos. La mortalidad es mayor en pacientes con >3 ganglios sobre todo si no se realiza RT. Los datos de OS a 10 años en EC en pacientes sin M1b ni viscerales, son del 65% para PR+ADT frente a 45% con sólo cirugía o 30% con sólo ADT.

En estudios de casos y controles en M1b con <3 M1b, la PR con linfadenectomía y ADT frente a ADT sóla, muestra mayor CSS, PFS y tiempo hasta CPRC. Actualmente hay dos EC fase II en marcha para evaluar PR versus otro tratamiento local y PR+ADT en metastásicos de novo.

El clon neoplásico letal proviene de las Mx, no del tumor primario. Se cree que existen distintos procesos reguladores entre oligometastásico y polimetastásico por lo que se comportarían como distintas entidades patológicas, con la percepción de que el oligometastásico tendrá un desarrollo más favorable al ser biológicamente menos agresivo. Así, el cáncer oligometástásico a diferencia que el de alto volumen metastásico tiende a progresar localmente. El tratamiento local en el paciente oligometastásico evitaría futuros tratamientos paliativos locales y retrasaría el uso de ADT y sus efectos adversos (EA), al igual que añadir tratamiento local para las Mx al tratamiento hormonal, podría retrasar la QT y mejorar la OS. Para demostrarlo se requieren EC partiendo de una definición consensuada que no se alcanzó en la conferencia de consenso entre los expertos en 2017 donde el 66% definiría oligometastásico con <3 Mx y el 61%, limitadas a hueso y/o ganglios.

La teoría del nicho metastásico en la médula ósea sensibilizaría a ésta como target para la fijación de las CTCs. La formación de Mx en la médula ósea por estas CTCs sólo ocurría en presencia del tumor primario, siendo imperceptible el riesgo si el tumor primario está ausente. La teoría de autosiembra de tumores indica que las CTCs pueden colonizar su propio lugar de origen de depósito metastásico, de forma que el tumor primario podría actuar como lugar de autosiembra para dichas células, preparándolas para nuevos depósitos. Así, el tratamiento local del tumor primario y si es posible de las Mx, inhibiría el desarrollo de nuevas Mx al modificarse el micromedioambiente tumoral.

Otro aval del tratamiento local en oligometastásico es el hecho de que cuando hay ganglios positivos, la evolución es mejor con RT+ADT que con ADT solo. Aunque no había EC comparando en metastásicos ADT+RT versus ADT si se ha demostrado disminución de mortalidad cáncer específica (CSM) en cáncer localmente avanzado y de alto riesgo. Datos del National Cancer Database indican en pacientes metastásicos de novo un aumento de OS a 5 años (49% versus 33%) para RT+ADT, basado en que un control agresivo local evita futuras Mx.

Hay datos retrospectivos SEER con mejora significativa de OS a favor de RT local+ADT versus ADT sola (HR:0.62). Además, los pacientes sometidos a PR tenían un 62% de reducción de riesgo CSM comparado con los controles, produciéndose beneficio en todos los estadios metastásicos. Igualmente, datos retrospectivos del registro Munich con mejoría significativa en OS a 5 años (55% versus 21%) a favor de cirugía local. Sin embargo, en estudios retrospectivos hay sesgos de selección con pacientes más jóvenes,  con menor comorbilidad y menor carga tumoral y Gleason como confirma la revisión de pacientes del National Cancer Database43. En un análisis multivariante de la SEER database44  aparece beneficio significativo para tratamiento del tumor local en M1a, mientras que en M1b solo se ve beneficio en CSM cuando el PSA basal es >60ng/ml y ningún beneficio en M1c independientemente del PSA basal45. Tampoco hubo beneficio en otro estudio prospectivo de casos y controles con PR en pacientes con M1b de bajo volumen46.

El EC HORRAD47 ha demostrado que añadir RT al ADT en M1b de inicio no mejora la OS frente a sólo tratar con ADT incluso independientemente de utilizar como punto de corte un PSA de 60ng/ml, por lo que no se recomienda el tratamiento del tumor primario en M1b. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la dosis de RT usada fue de 70Gy, inferior a la recomendada actualmente y que la técnica de imagen utilizada fue la GO. Empleando las nuevas técnicas de imagen que detectan más precozmente las Mx se requerirían nuevos EC para evaluar el impacto de añadir tratamiento local en oligometastásicos.

Respecto a SBRT como tratamiento local de las Mx, parece actuar con diferente mecanismo que el efecto citotóxico local de EBRT, induciendo respuesta inmune además de evitar radiación al tejido circundante. Permite buen control a 2 años y puede reutilizarse para Mx metacrónicas. En estudios observacionales prospectivos48, la RT esterotaxica guiada por imagen (IG-SBRT) actúa dañando el DNA y produciendo muerte celular, además de daño endotelial y oclusión vascular, con control local de las Mx del 97.4% a 24 meses y claros beneficios clínicos sobre el dolor, la necesidad de analgésicos y la mejoría de QoL.

Fossati et al.49 evaluaron el beneficio del tratamiento local en metastásicos de novo en función del riesgo de CSM calculado con un modelo predictivo a partir de la edad al diagnóstico, PSA, Gleason y TNM, de modo que observan beneficio en supervivencia a 3 años únicamente cuando el riesgo de CSM es <40%. Por encima de 50% de riesgo no había beneficio en supervivencia. Respecto al tipo de tratamiento local, tanto la PR como la RT se asocian con menos CSM, si bien con propensity score-matched, la PR tiene menor CSM que la RT50.

Evaluación comparativa de evidencias en el tratamiento de mHSPC con Acetato de Abiraterona (AA) versus Docetaxel (D):

La NCCN recomienda en mHSPC tratamiento quimiohormonal a todo varón fit para recibirlo independientemente del volumen tumoral51. Actualmente se utiliza el régimen D+ADT en un 65% en alto volumen y en un 35% en bajo volumen6. La utilización de D en mHSPC con factores de mal pronóstico, ataca los clones tumorales independientes del AR, lo cual favorece la eficacia de AA o Enzalutamida (ENZ) como tratamiento de primera línea en la fase mCPRC, como demuestra el estudio de Francini et al.52. Además, con D el tiempo hasta el inicio de AA o ENZ tiende a ser más prolongado que con el uso de ADT sólo, aunque sin diferencias estadísticamente significativas.

La tolerancia de D en mHSPC es mejor que en mCPRC, ya que cuando los pacientes comienzan ADT presentan mejoría con disminución del dolor, ganancia de peso y beneficio en QoL, siendo este periodo una buena oportunidad para maximizar el beneficio de las dosis plenas de D, siendo más probable que el paciente complete la quimioterapia. Sin embargo, en mCPRC la QT puede no ser tolerable o requerir reducciones de dosis.

En STAMPEDE se usó D con prednisolona y en el brazo ADT se permitía agonista LHRH, antagonista LHRH, antiandrógeno u orquiectomía. Demostró retraso hasta el primer evento esquelético. Los 9 ciclos de D utilizados en GETUG-AFU-15 fueron peor tolerados y sólo un 48% completaron tratamiento frente al 72-74% en CHAARTED o STAMPEDE. La randomización tras el inicio de ADT también fue diferente en los tres EC de D, de modo que en GETUG el 47% se realizaba a los 15 días de inicio de ADT con una ventana de 8 semanas, en CHAARTED la ventana era de 16 semanas y en STAMPEDE de 12 semanas6. Tras el inicio de la castración hay un periodo transitorio de duración no conocida en el que está incrementado el aclaramiento hepático de D y esto pudo afectar al resultado en GETUG53. El único de los tres EC que estratificó por volumen metastásico fue CHAARTED y demostró aumento de supervivencia sólo en alta carga tumoral. El mal resultado de GETUG pudo deberse a que el 52% eran de baja carga tumoral. Los pacientes con 4 o menos Mx tienen mejor PFS y OS que los que tienen >5 Mx (HR:2).

Los datos de CHAARTED que son los más relevantes en QT por su tamaño muestral, deberían aclarar el disbalance de terapia con AA o ENZ a la progresión ya que hay una diferencia de 39% entre los pacientes del brazo de D (98% de rescates con antiandrógenos de segunda generación) y los del brazo de sólo ADT (sólo un 59%). Entre 2013 y 2014 se duplicaron las progresiones clínico radiológicas pero sólo un 15% recibieron rescate con AA o ENZ54. En STAMPEDE en el brazo de D hubo más del 50% de EA grado 3-5, con 12% de neutropenia, 15% de neutropenia febril y mortalidad de 1.3%. No se comunicaron resultados por subgrupos de carga metastásica, por lo que actualmente no hay ningún estudio que haya demostrado beneficio en supervivencia con D en pacientes metastásicos con baja carga tumoral. Además, incluían pacientes en una situación clínica favorable ya que el 80% tenían PS 0 y sólo un 16% tenían dolor, a pesar de lo cual el 30% no consiguieron recibir los 6 ciclos fundamentalmente por EA. Un 10% de pacientes rechazaron recibir QT. Debemos contar con predictores de respuesta para valorar la indicación de QT. Un posible perfil serían los pacientes con baja respuesta a ADT, que asuman la toxicidad de la QT y con condiciones físicas adecuadas para recibirla54. La reducción del riesgo de muerte del 38% con AA supone un 14% de incremento de OS a 3 años. AA es más aplicable en la vida real ya que hasta un 62% de pacientes con mHSPC no son aptos para recibir QT55. Incluso comparativamente los pacientes que reciben AA son más añosos.

La falta de estandarización planificada en el tratamiento de rescate tras fallo de primera línea en mHSPC en los EC es crucial para utilizar la OS como criterio primario comparativo56. Además, los pacientes valoran más la QoL en su supervivencia y por tanto PFS, y en esto, al igual que en FFS si hay evidencia comparativa a favor de AA. El 55% de reducción en riesgo de progresión clínica o radiológica implica un 28% de mejoría absoluta a 3 años. El tamaño del beneficio si puede cambiar con la edad del paciente.

AA es menos tóxica y de más fácil administración oral. En COU-AA-302 en mCPRC con AA solamente un 7% precisan reducción de dosis y un 7% discontinúan el tratamiento por EA. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento22. En GETUG-AFU-15 se recomendó el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos para contrarrestar la toxicidad de D, medida que por otro lado no se encuentra financiada en muchos países. En análisis post-hoc de COU-AA-301 y 302, la eficacia de AA se observaba independientemente de la duración de la ADT previa, lo cual fortalece más la importancia de utilizar precozmente AA en el curso clínico de mCPRC22.

AA ha demostrado un aumento del tiempo hasta el uso de opiáceos (HR:0.72), confirmando su eficacia en el paciente asintomático para preservar su QoL. AA tiene más beneficio en FFS, definida fundamentalmente como progresión de PSA, siendo del 69% frente a D con 39% y en todos los subgrupos57, si bien esto puede deberse al mayor efecto de AA sobre la transcripción de PSA respecto al menor efecto de D en su producción.

En evaluaciones de QoL, LATITUDE refleja ventajas para el uso de AA con un 37% de reducción de riesgo para la peor progresión del dolor, una disminución del 33% de progresión de interferencia por dolor, descenso del 33% del riesgo de progresión de fatiga con reducción del 41% del riesgo de progresión de interferencia por fatiga. Globalmente disminuye un 15% el riesgo de reducción de la QoL relacionada con la salud con mejoras significativas del puntaje EurQoL. Para D se ha descrito una reducción de la puntuación FACT-P a los 3 meses que se recupera a los 12 meses, por lo que el impacto negativo inicial en QoL no es duradero. Conclusiones similares se alcanzan con el cuestionario C30 en GETUG-AFU-15.

D mejora OS 10,4 meses frente a ADT sólo pero no en dos subgrupos: baja carga metastásica y aquellos que habían recibido tratamiento local para el tumor primario.

AA es más cara por ahora pero no por años de vida ajustados por calidad, debido a la mayor proporción de tiempo ganado en el estado previo a la progresión58. El coste de los seis ciclos de D equivale al tratamiento de 3-4 meses de AA. A tener en cuenta ya que AA debe mantenerse hasta la progresión clínica o radiológica. Sin embargo, precisamente la significativa mayor duración del tratamiento con AA frente a D, con medias de 24 meses en STAMPEDE y LATITUDE,  es lo que puede contribuir a su ventaja en PFS40. Por otro lado, hay diferente política de financiación para AA y D en diferentes países. A la hora de evaluar los costes no debe sólo tenerse en cuenta el criterio de reducción de eventos relacionados con el esqueleto (EREs) como ocurre en STAMPED54. Dos recientes estudios utilizando AA con comida, han mostrado que el uso de dosis mucho más bajas, de 250mg al día, puede ser tan efectiva como la dosis estándar de 1000 mg/día, lo cual supondría una gran reducción del coste, si bien estas observaciones deben ser validadas en futuros estudios59,60.

Una de las críticas a D es que, si es realmente efectivo en mHSPC, parece sorprendente que el programa más intenso utilizado en GETUG-AFU-15 de nueve ciclos, no sea más efectivo que el de seis ciclos utilizado en CHAARTED.

En el estudio LATITUDE para metastásicos de alto riesgo, el 98% eran Gleason > 8 y con 3 o más M1b tanto en el grupo de AA como en grupo control, demostrando una disminución del riesgo de muerte del 38% con la utilización de AA + 5mg de prednisona confirmando el beneficio de inhibir la biosíntesis de andrógenos extragonadales. Además, el beneficio se demostró en todos los subgrupos incluido ECOG 0 o 1-2, Mx viscerales, >10 M1b, Gleason mayor o menor de 8 y pacientes de las distintas regiones del mundo. Así mismo ha demostrado disminuir el riesgo de progresión radiológica un 53% y beneficio en todos los endpoints secundarios: reducción del 30% de progresión del dolor, reducción del 70% de progresión por PSA con demostrado beneficio psicológico para el paciente, retraso hasta el primer evento esquelético sintomático y hasta el requerimiento de QT con reducción del 58% de segundos tratamientos. Los principales EA fueron un 3% de alteraciones cardiológicas grado 3, 0.8% grado 4 y un 20% de HTA grado 3 (0% grado 4)1. Faltan datos de caracterización molecular por lo que se necesitan biomarcadores (CTC y microRNA) y EC comparativos entre las dos alternativas. Debemos actualmente manejarnos por criterios clínicos que deben también ser tenidos en cuenta en la estratificación de futuros EC. Entre ellos están: edad, PSA-DT, ECOG, nadir en fase ADT, localización de las Mx, alto o bajo volumen tumoral metastásico, oligometastásicos. Como ejemplo a tener en cuenta en nuestra decisión de tratamiento, el tiempo medio de PFS es de 19 meses en alto volumen metastásico y de 48 meses en bajo volumen. Así por ejemplo, no se recomienda D en hombres sin alta carga tumoral metastásica (HR 1.02 para enfermedad de bajo volumen). Sin embargo, en mHSPC no hay estudios en contra que cuestionen la utilización de AA en poblaciones específicas, ni subanálisis que sugieran que algunos hombres específicamente no deban recibirlo. Una evaluación más cuantitativa y automatizada de la carga metastásica sobre todo a nivel óseo con las nuevas técnicas de imagen permitirá evaluar mejor la correlación con las respuestas a los diferentes tratamientos.

Si se evalúa la eficacia de los dos tratamientos no por separado sino en metaanálisis, AA sale favorecida. Aunque aún no tenemos ensayos clínicos comparativos directos, el metaanálisis de Wallis61 con comparación indirecta con metodología bayesiana, a pesar de no demostrar diferencias significativas en OS, muestra una eficacia ligeramente superior en PFS para AA. La razón de riesgo para EREs también resulta ligeramente a favor de AA. La comparación directa en STAMPEDE también muestra mejor FFS para AA, aunque basado únicamente en recaídas por PSA, pero nuevamente sin claras diferencias en OS. LATITUDE arroja una supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) de 33 versus 14.8 meses para AA. STAMPEDE brazo G ofrece un aumento de FFS a 3 años con HR: 0.29 para AA. Ambos estudios señalarían a AA como el nuevo estándar de tratamiento en mHSPC independientemente del volumen tumoral metastásico.

Los EC LATITUDE y STAMPEDE y el reciente metaanálisis de Rydzewska et al.62 demuestran una reducción del riesgo de progresión de enfermedad o muerte con A en pacientes mHSPC. Tres EC (CHAARTED, GETUG-AFU 15 y STAMPEDE) demuestran beneficio en progresión de la enfermedad y muerte para D. Por ello actualmente las guías recomiendan AA o D como alternativas de primera línea en mHSPC. Dos comparaciones indirectas concluyen alta probabilidad de que AA sea la opción preferible63,61, aunque la comparación no incluye la evidencia de STAMPEDE de comparación directa respecto a supervivencia ni compara los efectos en QoL de ambos regímenes.

El metaanálisis de Feyerabend et al.64 que abarca 24 estudios, incluyendo 3 EC (CHAARTED, GETUG-AFU15 y LATITUDE) con evidencia directa o indirecta para población con enfermedad de alto riesgo (HRD) y enfermedad de alto volumen (HVD), compara OS y rPFS en términos de HR y de probabilidad Bayesiana de ser el mejor tratamiento. Aunque STAMPEDE es el EC más largo de pacientes con mHSPC y es el único que proporciona evidencia directa de eficacia comparativa, no diferencia por subgrupos de carga tumoral. Todos los pacientes de LATITUDE tenían HRD, pero el metaanálisis además analiza la subpoblación con HRD y HVD para evitar el impacto de las diferencias con la población de los EC, aunque en este sentido el reciente estudio de Buelens et al.65 concluye que hay una excelente concordancia entre los HVD y HRD en términos de agrupación de pacientes y pronóstico. Los resultados en OS indican un 8% de reducción relativa en mortalidad para los pacientes con nuevo diagnóstico HRD tratados con AA en LATITUDE comparado con pacientes de nuevo diagnóstico HVD tratados con D, siendo la HR:0.92, con una probabilidad Bayesiana para AA de ser el mejor tratamiento de 71.8%. Estos datos son aún mejores comparando la subpoblación de LATITUDE con nuevo diagnóstico HRD y HVD con HR:0.85 y probabilidad Bayesiana para AA de ser el mejor tratamiento del 86.7%. La ventaja también se demuestra para rPFS para pacientes de nuevo diagnóstico HRD para AA con un 24% de reducción del riesgo de progresión radiológica o muerte comparado con D con HR:0.76 y probabilidad Bayesiana para AA del 92.9% de ser el mejor tratamiento, igualmente mejorando los datos si se compara con la subpoblación de LATITUDE de nuevo diagnóstico HRD y HVD con HR:0.71 y probabilidad Bayesiana de mejor tratamiento del 96.8% para AA. En QoL hay mejoría significativa en BPI para AA respecto a D a los 3, 6, 9 y 12 meses con probabilidad Bayesiana de mejor tratamiento para AA entre el 88 y 100% y para FACT-P de entre 92.3 y 97% en los distintos puntos de corte en el tiempo comentados, siendo estos resultados consistentes para BPI y FACT-P cuando comparamos con población LATITUDE de nuevo diagnóstico HRD y HVD. Son resultados que junto con los metaanálisis de Wallis et al. y de Vale et al., refuerzan la evidencia de que AA es muy probablemente mejor tratamiento para estos pacientes. En el metaanálisis de Kassem et al. La comparación indirecta entre D y AA como primera línea de tratamiento en mHSCP mostró inferioridad de D frente a AA en términos de PFS con HR:1.65, sin diferencias estadísticamente significativas en cuanto a mortalidad. AA también presentó un perfil de eventos adversos más favorable con menor toxicidad hematológica, diarrea y alopecia,  y una tendencia a mejor OS con menos mortalidad relacionada con el tratamiento40.

La pregunta puede dejar de ser si usar uno u otro pasando a ser si utilizar la combinación de ambos con ADT, algo que trata de aclarar el EC PEACE 1 basándose en aprovechar un efecto sinérgico dado su mecanismo de acción diferente y la baja resistencia cruzada. Si debería valorarse la menor respuesta por PSA con D tras AA con una mayor probabilidad de desarrollar Mx pulmonares, pero no hepáticas.

Respecto a toxicidad, las comparaciones no son adecuadas al tratarse de poblaciones heterogéneas, pero AA con bajo riesgo de eventos cardiovasculares y hepáticos, es mejor tolerado por vía oral que D con fiebre neutropénica, neuropatía y muertes relacionadas con el tratamiento. No hay diferencias significativas en toxicidad entre pacientes mHSPC y mCPRC en la utilización de AA. Los pacientes en los EC son habitualmente más jóvenes y con menos comorbilidades y es preciso evaluar otras características en la extrapolación de los resultados de EC al mundo real, como la suma de comorbilidades, el apoyo social con el que cuenta el paciente o su accesibilidad a la atención hospitalaria, a la hora de decidir los tratamientos. Así, la utilización de D en la práctica clínica, ha mostrado un significativo mayor requerimiento de hospitalizaciones y de neutropenias febriles que los acontecidos en el contexto de EC. Los EC CHAARTED y STAMPEDE solo eligieron pacientes ECOG 0-1, mientras que LATITUDE permitió ECOG 0-2. Pacientes con dos o más condiciones crónicas múltiples (MMC) se excluyen en lo EC para evitar confusión en lo resultados, comprometiendo la confiabilidad y limitando las recomendaciones por parte de expertos, por lo que una reclamación sería que las Guías de práctica clínica hagan recomendaciones aplicadas a pacientes con las MMC más habituales. La opinión del paciente puede variar ya que, frente a la ventaja del tratamiento oral con AA, está la cronicidad del mismo con requerimiento de controles mensuales y que condiciona aumentos de peso y de la TA, frente a un tratamiento más agresivo, pero de duración limitada con D.

Futuras modificaciones en los regímenes de tratamiento en mHSPC:

El uso diario de dexametasona en vez de prednisona prequimioterapia en pacientes con CPRC duplica la respuesta por PSA y aumenta el tiempo a la progresión, aunque las respuestas por criterios RECIST son inferiores al 15% para ambos fármacos.

Actualmente en STAMPEDE se están reclutando pacientes en el brazo con metformina. El fundamento es que los diabéticos con metformina viven un 25% más que con insulina y la metformina puede contrarrestar la toxicidad a largo plazo del tratamiento hormonal ya que por ejemplo contrarresta el aumento de peso. Otra de las posibles modificaciones en el tratamiento futuro es el uso de PATCH o parches de estrógenos utilizados como forma de ADT en lugar del análogo LHRH. Se fundamenta en que la desmineralización ósea y la perdida de energía en los pacientes no se deberían a la disminución de testosterona sino al agotamiento de estrógenos condicionado por los análogos LHRH. Aportando estrógenos para suprimir la testosterona se limitaría el riesgo cardiovascular y la descalcificación ósea.

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que la inhibición de la proteína asociada a la Mx 1(MTA1), provoca una reducción significativa de la expresión de catepsina B, una proteasa crítica para la formación de las M1b, provocando una reducción de la formación de colonias, invasión y migración de las células tumorales. La investigación en el control de la señalización de esta vía mejorará la prevención del desarrollo de M1b66. La administración de Agomir-133a-3p ha demostrado en investigación ser útil contra la Mx ósea, mediante la inhibición de la señalización PI3K/AKT actuando sobre múltiples receptores de citokinas como EGFR, FGFR1, IGF1R y MET, por lo que miR-133a-3p no sólo serviría como biomarcador de Mx sino como vía de tratamiento33. Los adipocitos de la médula ósea a través de la liberación de factores inflamatorios y adipocitinas, regulan el microambiente de la médula ósea de forma determinante administrando energía a las células tumorales y fomentando su proliferación y resistencia a la RT y QT. A través de fármacos que inhiban la formación y la función pro-tumoral de los adipocitos en la médula ósea, se podrá prevenir la Mx, ya que sólo un porcentaje de las CTCs sobreviven y colonizan el hueso favorecidas por ese microambiente67. El miR-133b suprime la señalización de TGF-β, inhibiendo la Mx ósea, por lo que su administración para el tratamiento de esta condición estaría justificada68. La Ca2+/CaM-dependent protein kinase 2 (CaMKK2), es un mediador crítico en el crecimiento y migración de células tumorales y también en la remodelación ósea y la función de los macrófagos, por lo que su inhibición es un target terapéutico en el CaP metastásico y en la prevención de la pérdida de masa ósea inducida por ADT69.

Conclusión

El manejo inicial del paciente con mHSPC a partir de un estadiaje mejorado por las nuevas técnicas de imagen diagnósticas, debe estar fundamentado en el adecuado conocimiento de los factores predictores de supervivencia clínico-analíticos y de los modelos pronósticos con evidencia científica, en espera de la validación clínica y de la disponibilidad de mejores biomarcadores predictivos que permitan priorizar selectivamente las distintas opciones terapéuticas disponibles de forma individualizada incluyendo desde un posible tratamiento local en oligometastásicos, la posible combinación futura de antiandrógenos de segunda generación con quimioterapia o la inhibición de moléculas de vías de señalización tumorales. Los metaanálisis comparativos actuales arrojan una alta probabilidad para AA de ser el mejor tratamiento respecto a D en mHSPC independientemente del volumen metastásico para OS, rPFS y QoL, con perfil de EA más favorable y mejor aplicabilidad a pacientes reales, destacándose como el nuevo estándar de tratamiento en espera de EC de comparación directa.

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