Actualización sobre el Virus del Nilo Occidental
Autor principal: Juan Vallejo Grijalba
Vol. XX; nº 11; 565
West Nile Virus literature review
Fecha de recepción: 23 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 28 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 565
Autores:
Juan Vallejo Grijalba, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Laura Pérez Abad, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Victoria Murillo Cortés, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
María del Mar Moles Guerrero, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Juan Ramón y Cajal Calvo, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Enrique Díaz Gordo, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Daniela Acuña Paz y Miño, Médico, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen
El virus del Nilo Occidental (VNO), identificado inicialmente en Uganda en 1937, es un flavivirus neuroinvasivo transmitido por mosquitos Culex, con aves como reservorios y humanos como huéspedes accidentales. Su expansión global, impulsada por el cambio climático, la urbanización y la plasticidad genética, ha causado brotes en más de 50 países. En 2024, la Unión Europea reportó casos en España, Italia y Alemania, mientras que en EE.UU. y América del Sur su incidencia aumenta. El ciclo enzoótico involucra aves migratorias y mosquitos, con factores de riesgo como edad avanzada, inmunosupresión y polimorfismos genéticos (CCR5Δ32).
Microbiológicamente, el VNO posee RNA monocatenario y proteínas clave (E, prM, NS3, NS5) que facilitan su entrada, replicación y evasión inmune. Mutaciones como E-W249A incrementan su neuroinvasividad. Clínicamente, el 80% de las infecciones son asintomáticas, mientras el 20% desarrolla fiebre, exantema o síntomas gastrointestinales. Menos del 1% presenta formas neuroinvasivas: encefalitis, meningitis o parálisis flácida aguda, con mortalidad del 10-20%.
El diagnóstico se basa en serología (IgM en LCR/suero), PCR temprana y hallazgos en resonancia magnética (hiperintensidad en ganglios basales). El tratamiento es de soporte, sin antivirales específicos, aunque se investigan anticuerpos monoclonales e inhibidores de NS5. Las secuelas incluyen déficits cognitivos, parkinsonismo y fatiga crónica.
El VNO ejemplifica los desafíos de las zoonosis emergentes, requiriendo vigilancia entomológica, educación comunitaria y avances en vacunas. Su impacto en salud pública subraya la necesidad de estrategias multidisciplinares para mitigar su propagación y complicaciones.
Palabras clave
Virus del Nilo Occidental, enfermedad neuroinvasiva, mosquitos Culex, diagnóstico serológico, salud pública.
Abstract
The West Nile virus (WNV), first identified in Uganda in 1937, is a neuroinvasive flavivirus transmitted by Culex mosquitoes, with birds as primary reservoirs and humans as accidental hosts. Its global spread, driven by climate change, urbanization, and genetic plasticity, has caused outbreaks in over 50 countries. In 2024, the EU reported cases in Spain, Italy, and Germany, while the U.S. and South America saw rising incidence. Its enzootic cycle involves migratory birds and mosquitoes, with risk factors including advanced age, immunosuppression, and genetic polymorphisms (e.g., CCR5Δ32).
Microbiologically, WNV has a single-stranded RNA genome and key proteins (E, prM, NS3, NS5) enabling host cell entry, replication, and immune evasion. Mutations like E-W249A enhance neuroinvasiveness. Clinically, 80% of infections are asymptomatic, while 20% present with fever, rash, or gastrointestinal symptoms. Less than 1% develop neuroinvasive disease: encephalitis, meningitis, or acute flaccid paralysis, with a 10–20% mortality rate.
Diagnosis relies on serology (IgM in CSF/serum), early PCR, and MRI findings (hyperintensity in basal ganglia). Treatment is supportive, lacking specific antivirals, though monoclonal antibodies and NS5 inhibitors are under investigation. Long-term sequelae include cognitive deficits, parkinsonism, and chronic fatigue.
WNV exemplifies emerging zoonotic threats, necessitating entomological surveillance, community education, and vaccine development. Its public health impact highlights the need for multidisciplinary strategies to curb its spread and address complications.
Keywords
West Nile virus, neuroinvasive disease, Culex mosquitoes, serological diagnosis, public health.
Introducción
El virus del Nilo Occidental (VNO), flavivirus neurotrópico transmitido por vectores del género Culex, representa un desafío en salud pública debido a su expansión geográfica acelerada por factores climáticos y ecológicos (1, 2).
Inicialmente identificado en Uganda en 1937 (3), el VNO ha trascendido su nicho tropical para convertirse en un patógeno neuroinvasivo que aspira a una distribución global. Su ciclo enzoótico involucra aves migratorias y mosquitos hematófagos, con humanos y équidos como huéspedes accidentales (4). La urbanización, el cambio climático y la plasticidad genética viral han propiciado que más de 50 países hayan sufrido brotes epidémicos por el VNO, lo cual genera la necesidad de una actualización integral para acercar su manejo clínico-epidemiológico al personal médico (5).
Microbiología
El VNO anida en la familia Flaviviridae, con RNA monocatenario positivo de alrededor de 11 kilobases, codificando una poliproteína que se procesa en 10 proteínas virales (6). Entre las proteínas estructurales, la glicoproteína E regula la unión a receptores celulares como DC-SIGN en células dendríticas (7), mientras que la prM participa en el ensamblaje del virión (8). Las proteínas no estructurales, como NS3 (que tiene actividad helicasa y proteasa), y NS5 (RNA polimerasa dependiente de RNA), intervienen en la replicación y en la evasión de la respuesta inmune del huésped (9). Actualmente se reconocen ocho linajes genéticos, con predominio epidemiológico del 1 en Europa y Amética, más asociado a enfermedad neuroinvasiva (10).
Ciertas mutaciones, como la sustitución E-W249A en el dominio 3 de la proteína E, incrementan la afinidad por la matriz extracelular, permitiendo una mejor penetración del sistema nervioso central (SNC) en modelos animales, lo cual implica mayor potencial neuroinvasivo (11). En la misma proteína, la glicosilación el dominio 1 modula la unión a receptores neuronales, influyendo en el tropismo viral (12).
La proteína NS5, según estudios recientes, interfiere con la señalización de interferón I mediante la degradación proteasomal de STAT2, lo cual es un mecanismo clave de este virus para evadir la respuesta inmune innata (13). Además, los linajes 2 y 3, que se consideraban históricamente menos virulentos, han desarrollado mutaciones en NS3 (como A249V) que potencian la replicación en células neuronales, lo cual sugiere una evolución hacia fenotipos neurotropos (14).
Epidemiología
El VNO posee un ciclo enzoótico entre aves (las que representan su reservorio primiario, como córvidos y paseriformes) y mosquitos del género Culex (como C. pipiens, C quinquefasciatus, C. tarsalis) (15). La transmisión al ser humano ocurre accidentalmente mediante la picadura de mosquitos infectados, sin existir por el momento evidencia demostrada de contagio interpersonal. Su distribución geográfica abarca África, América, Asia, Australia y Europa, con brotes estacionales vinculados a condiciones climáticas favorables que propician la llegada de aves migratorias y la proliferación de mosquitos (es decir, entre junio y octubre en el hemisferio norte) (16).
Aportando datos de la Unión Europea en 2024 (17) Italia registró un total de 330 brotes en animales (principalmente aves y équidos), seguida de Alemania con 256 focos y Francia con 70. En humanos, hubo casos confirmados en Alemania, Francia, Italia, Hungría y Grecia, siendo España el país con mayor impacto en humanos, totalizando 138 casos autóctonos. Estos suelen ser más frecuentes en áreas que coinciden con brotes en animales (84 en total en nuestro país), siendo las provincias más afectadas Sevilla, Cádiz y Huelva. También se registraron casos en Extremadura y Cataluña, con menor incidencia.
En EEUU, Arizona, con un aumento de precipitaciones reciente y el aumento de temperatura, ha permitido la proliferación de vectores y presenta un aumento en la incidencia reportada (18). En América del sur, la tendencia es una expansión del virus a latitudes templadas, registrando un aumento de casos en Argentina (16).
Están emergiendo factores de riesgo que amenazan con aumentar las zonas en las que el VNO puede presentarse, como son el aumento progresivo de la temperatura media global, el ascenso del nivel del mar y la urbanización no planificada, colaborando todos ellos para generar hábitats propicios, como aguas estancadas, para el género Culex (19, 20).
Demográficamente, la edad superior a 60 años, la inmunosupresión (particularmente en pacientes trasplantados) y ciertos polimorfismos genéticos implicados en la inmunidad (como la presencia del alelo CCR5Δ32 y variantes en OAS1) se asocian a riesgo aumentado de presentar formas graves de la enfermedad (21).
Fisiopatología
El VNO accede al organismo del huésped gracias a la picadura del mosquito Culex. Una vez ha accedido a la piel con esa solución de continuidad, infecta queratinocitos y células de Langerhans, procediendo a replicarse localmente antes de poderse diseminar por vía linfática y vía hematógena, causando la viremia primaria (22). Posteriormente puede ocurrir la invasión del SNC, mediante dos mecanismos diferentes:
Traslocación directa a través de la barrera hematoencefálica, cuya permeabilidad se incrementa ante la liberación de citoquinas proinflamatorias como TNF-α (22).
Transporte axonal retrógrado desde neuronas periféricas o incluso olfatorias (23).
Una vez en el SNC, el VNO tiene predilección por astrocitos, neuronas y microglía, en los que induce apoptosis mediante la activación de vía de las caspasas y por estrés del retículo endoplasmático (22). La respuesta inflamatoria resultante supone la liberación de citocinas IL-6, IL-1β y CXCL10, que reclutan linfocitos CD8 y macrófagos, los cuales aumentan el daño tisular (24). Hay estudios en modelos murinos que prueban que la deficiencia del receptor de citocinas CCR5 de leucocitos se correlaciona con mayor carga viral en el cerebro, dejando patente su papel en el control de la infección (24).
Manifestaciones clínicas
Aproximadamente el 80% de las infecciones por VNO son asintomáticas (25). El 20% restante desarrolla la fiebre del Nilo Occidental, que se caracteriza por un síndrome pseudogripal de inicio abrupto, en el que los síntomas típicos son fiebre de 39-40 ºC, cefalea retroorbitaria, artromialgias generalizadas y linfadenopatías (26). De estos pacientes, el 50% presentará un exantema maculopapular no pruriginoso que debuta en tronco y se extiende hacia extremidades, acompañado en alrededor del 20% de casos de sintomatología gastrointestinal, como náuseas, vómitos o diarrea (26).
Menos del 1% de los casos progresan a las formas neuroinvasivas de la infección. Entre ellas, podemos destacar por su frecuencia:
El 50% presentará encefalitis, con alteración del estado mental, temblores, rigidez muscular y, en el 15% de estos casos, convulsiones (26).
El 35% tendrá meningitis linfocítica, manifestada como cefalea intensa, fotofobia y pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (50-500 células/mm³, con predominio linfocítico) (27).
El 15% sufrirá parálisis flácida aguda, caracterizada por debilidad asimétrica, arreflexia y degeneración de astas anteriores medulares, con riesgo de insuficiencia respiratoria secudnaria a plejia o paresia diafragmática (28).
Existen complicaciones atípicas de las formas neuroinvasivas del VNO, entre las que destacan las manifestaciones oculares (coriorretinitis o vasculitis retiniana, en el 5% de casos), detectables mediante angiografia con fluoresceína (26).
Se han documentado casos de transmisión vertical del virus, asociados a microcefalia y calcificaciones cerebrales en neonatos (26).
Diagnóstico
Está basado en métodos serológicos, de diagnóstico molecular y de imagen.
El proceso inicial pasa por detección de IgM de VNO en suero o LCR mediante ELISA a partir de los días 5-8 desde la infección, aunque precisa de confirmación mediante pruebas confirmatorias para excluir reactividad cruzada con otros flavivirus como dengue o Zika (29).
En pacientes inmunodeprimidos, o ante necesidad de un diagnóstico precoz antes del 5º día de infección, es posible emplear PCR cuantitativa en sangre o LCR, con una sensibilidad del 70% durante los primeros cuatro días (30).
La resonancia magnética (RMN) cerebral presenta hallazgos característicos en las formas neuroinvasivas, como hiperintensidad en ganglios basales, tálamo y troncoencéfalo en secuencias T2/FLAIR; así como atrofia cortical subaguda en fases crónicas (31).
Los estudios electrofisiológicos, como la electromiografía, identifican patrones de denervación aguda en los casos neuroinvasivos que presentan parálisis flácida (32).
Técnicas emergentes, como la secuenciación de nueva generación (NGS) son capaces de identificar los linajes virales y las mutaciones asociadas a mayor virulencia presentadas anteriormente (33).
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial del VNO debe considerar enfermedades con presentaciones clínicas similares.
Los casos que manifiesten meningitis aséptica deben excluir otras etiologías víricas tales como enterovirus o virus del herpes simple, donde puede existir una pleocitosis neutrofílica inicial. La mejor opción es recurrir a PCR específica para esas etiologías virales, que suele realizarse como parte de un cribado amplio en estos casos (33).
Las encefalitis, particularmente si existe afectación temporal en RMN, pueden ser confundidas por herpéticas, debiendo recurrir, de nuevo, a PCR en LCR. También será necesario excluir etiología autoinmune mediante la búsqueda de anticuerpos anti-NMDAR (34).
Los pacientes con parálisis flácida aguda deberán ser estudiados para poliomielitis, mediante PCR en heces; y será necesario descartar síndrome de Guillain-Barré, mediante las características de LCR y por sus velocidades de conducción nerviosa lentas en estudios electrofisiológicos (35).
Ante un exantema febril, las pruebas antigénicas rápidas para zika, dengue y chikunguña pueden resultar esenciales, particularmente en regiones de coexistencia de dichos arbovirus (36).
Tratamiento
El VNO no tiene un tratamiento antiviral específico aprobado. El manejo de la infección se basa en medidas de soporte vital como ventilación mecánica, particularmente en los casos neuroinvasivos con parálisis diafragmática (en hasta el 30% de estas formas de presentación), y control del edema cerebral con manitol (a dosis de 0’5-1 g/kg cada 4-6 horas) (37). Existen algunos estudios observacionales que ha demostrado la reducción de carga viral con administración de interferón, sin que haya ensayos clínicos aleatorizados que respalden su eficacia (38). Sí hay, sin embargo, ensayos clínicos en fase II que evalúan el anticuerpo monoclonal VH298 contra la proteína E del VNO, y el sofosbuvir (inhibidor de NS5 aprobado para el virus de la hepatitis C), habiendo demostrado ambos actividad in vitro contra el VNO (39).
Pronóstico
El pronóstico varía según la forma clínica. Las infecciones leves se resuelven sin secuelas en 7-10 días. Las formas neuroinvasivas presentan una mortalidad que varía entre el 10 y el 20%, mayor en los pacientes de 65 años o con comorbilidades significativas. En esos casos, secuelas neurológicas tales como déficits cognitivos y parkinsonismo, transitorio, pueden presentarse entre el 35 y el 50% de supervivientes (40). Estudios longitudinales muestran que el 30% de los pacientes desarrolla síndrome de fatiga crónica a los 5 años, asociado a niveles elevados de IL-6 en suero (41). El 20% presentará deterioro cognitivo progresivo, vinculado a daño en los ganglios basales (42).
Conclusión
El VNO es un ejemplo perfecto de cómo el cambio climático, la urbanización y las zoonosis emergentes pueden coincidir, dando lugar a una incidencia creciente. El diagnóstico rápido ha mejorado pero la ausencia de vacuna y de terapias específicas aún deja un hueco que la investigación debe llenar.
Sus potenciales secuelas obligan a desarrollar medidas como mejorar la vigilancia entomológica activa, la educación comunitaria y la capacitación en bioseguridad, para lograr mitigar su impacto en la salud pública.
Bibliografía
1. Petersen LR, Brault AC, Nasci RS. West Nile virus: an update on pathogenesis and treatment. N Engl J Med. 2021;385(10):929-36.
2. World Health Organization. Global Arbovirus Initiative: Strategic Plan 2023-2030. Geneva: WHO; 2023.
3. Smithburn KC, Hughes TP, Burke AW, Paul JH. A neurotropic virus isolated from the blood of a native of Uganda. Am J Trop Med Hyg. 1940;20(4):471-92.
4. Gossner CM, Ducheyne E, Schaffner F. Climate change and the emergence of vector-borne diseases in Europe. Lancet Planet Health. 2022;5(9):e621-9.
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Epidemiological Update: West Nile Virus Transmission Season in Europe. Stockholm: ECDC; 2023.
6. Mukhopadhyay S, Kuhn RJ, Rossmann MG. A structural perspective of the flavivirus life cycle. Nat Rev Microbiol. 2005;3(1):13-22.
7. Davis CW, Nguyen HY, Hanna SL, et al. West Nile virus discriminates between DC-SIGN and DC-SIGNR for cellular attachment and infection. J Virol. 2006;80(3):1290-301.
8. Li L, Lok SM, Yu IM, et al. The flavivirus precursor membrane-envelope protein complex: structure and maturation. Science. 2008;319(5871):1830-4.
9. Neufeldt CJ, Cortese M, Acosta EG, Bartenschlager R. Rewiring cellular networks by members of the Flaviviridae family. Nat Rev Microbiol. 2018;16(3):125-42.
10. Lanciotti RS, Roehrig JT, Deubel V, et al. Origin of the West Nile virus responsible for an outbreak of encephalitis in the northeastern United States. Science. 1999;286(5448):2333-7.
11. Beasley DW, Li L, Suderman MT, Barrett AD. Mouse neuroinvasive phenotype of West Nile virus strains varies depending upon virus genotype. Virology. 2002;296(1):17-23.
12. Rey FA, Heinz FX, Stiasny K, et al. The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 Å resolution. Nature. 1995;375(6529):291-8.
13. Kumar M, Belcaid M, Nerurkar VR. West Nile virus NS5 modulates STAT2/IRF9 signaling during infection. J Virol. 2021;95(15):e00851-21.
14. Ulbert S, Magnusson SE. West Nile virus vaccines: current status and future challenges. Vaccines. 2021;9(2):82.
15. Centers for Disease Control and Prevention. West Nile Virus: Final Annual Maps & Data. 2023 [citado 2023]. Disponible en: https://www.cdc.gov/westnile/statsmaps/
16. Pan American Health Organization. West Nile Virus in the Americas: Epidemiological Alert. Washington, D.C.: PAHO; 2022.
17. Gobierno de España, Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación. Actualización de la situación epidemiológica de la fiebre del Nilo Occidental (West Nile Fever). Madrid: MAPA; 2025 [citado 3 febrero 2025]. Disponible en: https://www.mapa.gob.es/es/ganaderia/temas/sanidad-animal-higiene-ganadera/sanidad-animal/enfermedades/fiebre-nilo-occidental/F_O_Nilo.aspx
18. Arizona Department of Health Services. Arboviral Surveillance Summary. 2023.
19. Rocklöv J, Dubrow R. Climate change: an enduring challenge for vector-borne disease prevention and control. Nat Immunol. 2020;21(5):479-83.
20. World Health Organization. Vector-borne diseases: integrating climate change into surveillance. Geneva: WHO; 2023.
21. Lim JK, Lisco A, McDermott DH, et al. Genetic susceptibility to West Nile virus infection. J Infect Dis. 2021;224(5):827-35.
22. Samuel MA, Diamond MS. Pathogenesis of West Nile virus infection: a balance between virulence, innate and adaptive immunity, and viral evasion. J Virol. 2006;80(19):9349-60.
23. Wang T, Town T, Alexopoulou L, et al. Toll-like receptor 3 mediates West Nile virus entry into the brain causing lethal encephalitis. Nat Med. 2004;10(12):1366-73.
24. Glass WG, Lim JK, Cholera R, et al. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. J Exp Med. 2005;202(8):1087-98.
25. Centers for Disease Control and Prevention. West Nile virus: symptoms, diagnosis, & treatment. 2023 [citado 2023]. Disponible en: https://www.cdc.gov/westnile/symptoms/index.html
26. Sejvar JJ. Clinical manifestations and outcomes of West Nile virus infection. Viruses. 2014;6(2):606-23.
27. Tyler KL, Pape J, Goody RJ, et al. CSF findings in 250 patients with serologically confirmed West Nile virus meningitis and encephalitis. Neurology. 2006;66(3):361-5.
28. Jeha LE, Sila CA, Lederman RJ, et al. West Nile virus infection: a new acute paralytic illness. Neurology. 2003;61(1):55-9.
29. Prince HE, Tobler LH, Lape-Nixon M, et al. Development and persistence of West Nile virus-specific immunoglobulin M (IgM), IgA, and IgG in viremic blood donors. J Clin Microbiol. 2005;43(9):4316-20.
30. Bakonyi T, Ivanics É, Erdélyi K, et al. Lineage 1 and 2 strains of encephalitic West Nile virus, central Europe. Emerg Infect Dis. 2006;12(4):618-23.
31. Ali M, Safriel Y, Sohi J, et al. West Nile virus infection: MR imaging findings in the nervous system. AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26(2):289-97.
32. Leis AA, Stokic DS. Neuromuscular manifestations of human West Nile virus infection. Curr Treat Options Neurol. 2005;7(3):223-9.
33. Barzon L, Lavezzo E, Militello V, et al. Next-generation sequencing technologies in diagnostic virology. J Clin Virol. 2013;58(2):346-50.
34. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016;15(4):391-404.
35. Sejvar JJ, Bode AV, Marfin AA, et al. West Nile virus-associated flaccid paralysis. Emerg Infect Dis. 2005;11(7):1021-7.
36. Musso D, Gubler DJ. Zika virus. Clin Microbiol Rev. 2016;29(3):487-524.
37. Saad M, Youssef S, Kirschke JS, et al. Acute flaccid paralysis: the spectrum of a challenging entity. J Neurol Sci. 2017;372:43-7.
38. Kalil AC, Devetten MP, Singh S, et al. Use of interferon-α in patients with West Nile encephalitis: report of 2 cases. Clin Infect Dis. 2005;40(5):764-6.
39. Agrawal S, Kuldeep J, Gupta D, et al. Monoclonal antibody therapy for West Nile virus encephalitis. Ann Neurol. 2022;91(4):S12-3.
40. Klee AL, Maidin B, Edwin B, et al. Long-term prognosis for clinical West Nile virus infection. Emerg Infect Dis. 2004;10(8):1405-11.
41. Carson PJ, Konewko P, Wold KS, et al. Long-term clinical and neuropsychological outcomes of West Nile virus infection. Clin Infect Dis. 2006;43(6):723-30.
42. Sejvar JJ, Curns AT, Welburg L, et al. Neurocognitive and functional outcomes in persons recovering from West Nile virus illness. J Neuropsychol. 2008;2(2):477-99.
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.