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Avances en la comprensión de la Cardiomiopatía Amiloide por Transtiretina: Manifestaciones Clínicas, Diagnóstico y Tratamientos

Avances en la comprensión de la Cardiomiopatía Amiloide por Transtiretina: Manifestaciones Clínicas, Diagnóstico y Tratamientos

Autor principal: Dr. Alberto Rojas Peláez

Vol. XVIII; nº 14; 759

Advances in Understanding Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatments

Fecha de recepción: 18/06/2023

Fecha de aceptación: 20/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 14; 759

Autores:

Dr. Alberto Rojas Peláez1, Dr. Luis Segura López2, Dra. Carolina Obando Angulo3

1 Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica.

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-2955-1259

2 Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica.

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0003-7187-1698

3 Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica.

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-3836-2209

Resumen

La cardiomiopatía amiloide por transtiretina se considera cada vez más como una causa importante de falla cardiaca y su mortalidad asociada en la población general, por lo que su sospecha diagnóstica es algo que los médicos deben de tener más presente cada día. Gracias al avance de nuevas pruebas diagnósticas no invasivas y tratamientos dirigidos han logrado aumentar las tasas de supervivencia y calidad de vida de estos pacientes, así como nuevos descubrimientos sobre el manejo de sus comorbilidades asociadas. Esta patología se subdivide en dos tipos, la ATTR-h la cual se asocia a herencia familiar, y la ATTR-wt mejor conocida como natural o salvaje. Su relación con el síndrome de túnel carpiano, el cual puede presentarse varios años previo a que el paciente desarrolle falla cardíaca debe considerarse como una bandera roja ante un paciente que presente hipertrofia ventricular izquierda asintomática. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca son herramientas útiles para la sospecha diagnóstica y monitoreo de respuesta de tratamiento en estos pacientes. Las terapias deben dirigirse tanto a reducir la progresión de la enfermedad así como a tratar las comorbilidades asociadas dando gran importancia a la falla cardiaca. Por lo cual un diagnóstico temprano es ideal para la supervivencia y calidad de vida del paciente.

Palabras clave: Cardiomiopatía amiloide transtiretina, amiloidosis cardiaca, amiloidosis transtiretina, amiloidosis, falla cardiaca

Abstract

Transthyretin amyloid cardiomyopathy is increasingly being recognized as a significant cause of heart failure and associated mortality in the general population, highlighting the importance of its diagnostic suspicion for physicians on a daily basis. Advances in new non-invasive diagnostic tests and targeted treatments have led to increased survival rates and improved quality of life for these patients, as well as new discoveries in managing their associated comorbidities. This pathology is subdivided into two types: ATTR-h, which is associated with familial inheritance, and ATTR-wt, also known as wild-type. Its relationship with carpal tunnel syndrome, which may occur several years before the patient develops heart failure, should be considered a red flag in patients with asymptomatic left ventricular hypertrophy. Echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging are useful tools for diagnostic suspicion and treatment response monitoring in these patients. Therapies should be aimed at both reducing disease progression and treating associated comorbidities, with significant emphasis on heart failure. Therefore, early diagnosis is ideal for patient survival and quality of life.

Keywords: Transthyretin amyloid cardiomyopathy, cardiac amyloidosis, transthyretin amyloidosis, amyloidosis, heart failure

Declaración de buenas prácticas clínicas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos los autores han participado en la elaboración de este trabajo y declaran no tener conflictos de intereses.

La investigación se ha llevado a cabo siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud en seres humanos, establecidas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene ninguna forma de plagio.

Este trabajo no ha sido publicado previamente ni se encuentra en proceso de revisión en ninguna otra revista.

Se han obtenido los permisos necesarios para utilizar las imágenes y gráficos empleados.

Se ha preservado la confidencialidad y privacidad de los pacientes incluidos en el estudio.

Metodología

En la selección de artículos para este trabajo de revisión bibliográfica se utilizaron los siguientes criterios de inclusión: artículos en los idiomas inglés y español, con fechas de publicación entre los años 2018 y 2023. Bases de datos como PubMed, Uptodate, Scielo y Google Scholar. Además para la búsqueda de información también se utilizó de referencia el libro Braunwald’s Heart Desease, 12a Ed. Para la búsqueda de artículos relacionados se utilizaron los criterios de búsqueda “amiloidosis cardiaca,” “cardiomiopatía amiloide transtiretina” y “amiloidosis transtiretina.”

Introducción

La amiloidosis, como concepto, es el depósito en el tejido extracelular de fibrillas compuestas por fragmentos de proteínas, que en su normalidad no poseen la habilidad se depositarse, sin embargo, un cambio en su estructura, favorece su fragmentación y con ello la facilidad de acumularse en órganos y tejidos.1

La amiloidosis cardíaca (AC) es un trastorno causado por el depósito de fibrillas de amiloide en el espacio extracelular del corazón, y aunque es una enfermedad sistémica, los signos y síntomas de origen cardiológico pueden ser las primeras manifestaciones.1,2 Solo algunos subtipos de amiloidosis generar afectación cardíaca y entre ellos se encuentra la amiloidosis por transtiretina.1

La ATTR, es una enfermedad caracterizada por el depósito de proteína transtiretina en los órganos. Esta, puede ocurrir por la falla de los mecanismos homeostáticos, que da origen a amiloidosis tipo natural o “wild type”(ATTRwt) o por mutaciones genéticas, como ocurre en la amiloidosis familiar o hereditaria (ATTRh).3

La amiloidosis ATTRwt se manifiesta, principalmente, como una miocardiopatía [amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR-CA)], mientras que ATTRh se asocia típicamente con polineuropatía y con miocardiopatía.3

Clásicamente, la ATTR-CA es lentamente progresiva y clínicamente bien tolerada, lo que dificulta su diagnóstico temprano, sin embargo, el reconocimiento de ATTR-CA ha aumentado exponencialmente en los últimos años, esto gracias al gran avance de pruebas no invasivas como la gammagrafía, pruebas hematológicas, ecocardiograma y resonancia magnética cardíaca (RMC), que facilitan su diagnóstico.3,4

El surgimiento de diferentes tratamientos y guías orientadas en el manejo de los pacientes con AC ha incrementado el interés por este padecimiento y por eso, en este artículo, revisaremos información relacionada con la epidemiología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y tratamiento de esta patología.3,4

Fisiopatología

La cardiomiopatía amiloide es causada por la acumulación progresiva de amiloide insoluble en el miocardio, provocando rigidez en las cámaras cardiacas, alteraciones en la conducción, disfunción diastólica inicial, falla cardiaca con fracción de eyección conservada que puede progresar a falla cardiaca con fracción de eyección reducida.5

La transtiretina (TTR) es una proteína natural producida en el hígado encargada de transportar la hormona tiroidea tiroxina (T4) y la vitamina A. En el caso de la amiloidosis ATTR-AC, se caracteriza por la inestabilidad del tetrámero que compone la TTR. Esta inestabilidad provoca la descomposición de la molécula de proteína, dando lugar a la formación de monómeros mal plegados que se agrupan formando proteínas amiloides insolubles. Estas proteínas amiloides se acumulan en forma de depósitos en diferentes tejidos y órganos, incluyendo el corazón.4

La amiloidosis ATTR-AC resulta en una progresiva deposición miocárdica (infiltrándose entre los cardiomiocitos) y una miocardiopatía restrictiva y/o una neuropatía periférica y autonómica de fibras pequeñas, dependiente de la longitud.6

Epidemiología

La AC es una forma rara de cardiopatía. Según Aimo et al, que recopilaron datos de 31 estudios, la amiloidosis cardiaca se desarrolla en menos de 5 pacientes cada 10000 personas.7 De estos casos, cerca del 95% corresponden a amiloidosis cardiaca ​​por depósito de transtiretina o cadenas ligeras de inmunoglobulina.2

La AC es una causa de insuficiencia cardíaca de diagnóstico complejo que se produce sobre todo en la población adulta mayor.8 Los pacientes con amiloidosis cardíaca de cadenas ligeras (AL-AC), generalmente se presentan a la edad ≥40 años, mientras que los pacientes con ATTR-AC se presentan con mayor frecuencia a una edad mayor de los 60 años y, más comúnmente, >70 años.2

Según lo recopilado por Aimo et al, en general, la prevalencia de AC en pacientes con falla cardíaca con fracción de eyección preservada (IC FEP) fue 12%, de estos el 73 % eran hombres y tenían alrededor de 77 años.7,8 Añadido a ello, como reporta Castañia et al, el subtipo natural ATTR-wt tiene una prevalencia de hasta 13% como causa de ICFEP en pacientes mayores de 60 años.8

Por otro lado, también recopilaron datos de otros estudios donde documentaron que la prevalencia promedio de AC en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección levemente reducida fue del 10%.7

Clasificación de la amiloidosis cardiaca

Los dos tipos más comunes de amiloidosis que generan infiltración a nivel cardiaco son la amiloidosis por transtiretina y la amiloidosis de cadena ligera, que reciben su nombre por la proteína precursora del depósito de amiloide.2

Actualmente solo existen dos subgrupos de ATTR-AC sistémico: Amiloidosis por transtiretina hereditaria y la amiloidosis por transtiretina “wild-type”.8,9

La ATTRh es una enfermedad autosómica dominante que se presenta frecuentemente en pacientes más jóvenes que aquellos con ATTRwt.9 Se han documentado más de 120 mutaciones de ATTR asociadas a la ATTRh y existe una correlación genotipo-fenotipo que determina una predilección por el compromiso cardíaco o neurológico, sin embargo, el o los órganos que vayan a ser afectados depende del tipo de mutación.1,2,8

La ATTR-wt o clásicamente conocida como amiloidosis senil, es posiblemente la forma más común de AC dentro del grupo de amiloidosis por depósito de transtiretina.8 Según lo recopilado por Porcari et al, se ha registrado como hallazgo incidental en el examen post mortem, depósitos de amiloide a nivel cardiaco en 25 a 40 % de adultos no seleccionados > 80 años y en 32 % de pacientes > 75 años con IC FEC.3 Teóricamente, la TTR se torna inestable según avanza la edad, sin embargo, el mecanismo por el cual la transtiretina natural causa depósitos no está claro.2,8

Manifestaciones Clínicas 

Las manifestaciones clínicas son altamente inespecíficas en la ATTR-AC, por lo que un diagnóstico temprano es difícil en el paciente con esta patología.4

A nivel cardiaco, el depósito de amiloide crea un engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo, lo que da paso a una disminución de su distensibilidad y por ende un aumento de presión y con ello una alteración progresiva de la función diastólica.1 Según Castañia et al, la forma clásica con la que se presenta la amiloidosis cardiaca suele ser con IC FEP.8 Los pacientes desarrollan síntomas sugestivos de insuficiencia cardiaca, entre los cuales se encuentran la disnea de esfuerzo, el dolor torácico, la fatiga, y datos de congestión como edemas e ingurgitación yugular.10 En estos pacientes puede presentarse síncope en relación con el ejercicio.8 Los síntomas y signos de bajo gasto cardíaco como disminución de la presión arterial y disminución del llenado capilar, son características de la enfermedad avanzada.2

Por otra parte,  las cadenas amiloidogénicas son tóxicas, producen la muerte de las células cardiacas que son sustituidas por tejido fibroso, lo que desencadena un proceso de remodelado cardíaco con dilatación de las cavidades que resulta en afectación de la función sistólica.1,2,10

La AC también presenta una gran afinidad para afectar las aurículas.11 La amiloidosis infiltra las cámaras cardíacas por igual, lo que puede dar origen a una alteración electromecánica a nivel auricular.1 Se sabe que esta infiltración, principalmente en la aurícula izquierda, genera cambios en la conducción nerviosa que pueden conllevar a la aparición de una fibrilación auricular (FA). Un estudio retrospectivo de 262 pacientes con AC, definió que la prevalencia de FA fue del 15%, sin embargo, la prevalencia incrementó en wtATTR a un 40 %.11 Además de la FA, también se han descrito otras alteraciones electrofisiológicas como los bloqueos atrioventriculares y arritmias ventriculares complejas.10

La ATTR-AC está asociada a la presentación de estenosis de la válvula aórtica. La reducción progresiva del volumen sistólico, conduce a una mayor frecuencia de estenosis de la válvula aórtica en comparación con la población en general.3 Según Castañia et al, ATTR-AC puede estar presente en hasta el 16% de los pacientes con estenosis aórtica calcificada moderada a severa.8

Los pacientes con AC, presentan un riesgo elevado de padecer fenómenos tromboembólicos incluso si estos presentan un ritmo cardíaco normal. Esto ocurre por la alteración electromecánica de la infiltración amiloidea. Además, el aumento de la presión de llenado del VI, genera una poscarga auricular izquierda elevada que resulta en un aumento del tamaño auricular y consecuente remodelación de este, lo que predispone a que se produzca turbulencia y estasis intraauricular con un aumento de probabilidad de formación de trombos. Sin embargo, como menciona Bukhari et al, algunos estudios han encontrado un mayor riesgo trombogénico en pacientes con AL-AC en comparación con ATTR-AC.11

Los depósitos de amiloide también pueden infiltrar las arterias coronarias, generando isquemia y posible necrosis de las células cardiacas, lo cual se puede manifestar clínicamente como angina, infarto agudo de miocardio e inclusive muerte súbita.1,10

La ATTR-AC, especialmente el tipo ATTRwt, se asocia con trastornos osteoarticulares, que aumentan la sospecha de AC de este tipo en pacientes con un engrosamiento inexplicable del VI. El síndrome de túnel carpal (STC) se genera por depósitos de amiloide en los tejidos blandos, lo que desarrolla un síndrome de atrapamiento nervioso.3 Según estudios recopilados por Aimo et al, la prevalencia de AC en aquellos pacientes varones con engrosamiento del VI y sometidos a cirugía bilateral por STC, fue de 33%.7

Los pacientes con ATTR-AC pueden presentar estenosis espinal lumbar. Se ha documentado tejido amiloide en 45 a 96% de los pacientes que se someten a cirugía de estenosis espinal. La rotura atraumática del tendón del bíceps y lesiones en el manguito rotador que requieren intervención quirúrgica, se pueden encontrar en el 33 y el 38% de los pacientes con ATTR-AC, respectivamente.3

Diagnóstico

La cardiomiopatía amiloide transtiretina presenta una dificultad para su diagnóstico temprano, principalmente debido a la presencia de síntomas inespecíficos y comorbilidades, que conducen a progresión de la enfermedad previa al diagnóstico. Un estudio descriptivo demostró que el 35% de los pacientes con ATTR-AC habían sido previamente diagnosticado de manera incorrecta con otras patologías cardiovasculares, entre ellas, cardiomiopatía hipertensiva, miocardiopatía hipertrófica, enfermedad cardíaca isquémica, disfunción ventricular con fracción de eyección preservada y estenosis aórtica (8.8%), respectivamente.12,13

Dado lo anterior, en pacientes con presencia de hipertrofia ventricular izquierda se debe sospechar la posibilidad de ATTR-AC si presentan al menos una de las siguientes banderas rojas: masculino > 60 años, neuropatía progresiva, falla cardiaca a edad temprana, falla cardiaca con fracción de eyección conservada y ausencia de hipertensión arterial sistémica, síndrome de túnel carpiano bilateral, estenosis lumbar, cardiomiopatía hipertrófica de reciente diagnóstico en pacientes mayores de 60 años, estenosis valvular aórtica de bajo flujo, accidentes cerebrovasculares embólicos a repetición, implantación de marcapasos por bloqueo auriculoventricular avanzado o bradicardia sintomática, signos de falla cardiaca de cámaras derechas, derrame pleural intratable, datos de neuropatía periférica, hipotensión ortostática, patrón electrocardiográfico con voltaje disminuido en el QRS o pseudo IAM, bloqueo auriculoventricular de cualquier grado, fibrilación auricular, hipertrofia de ventrículo derecho en ecocardiografía, hipertrofia bilateral con tamaño conservado de cavidades cardiacas, hipertrofia de septo interauricular o de válvulas cardiacas en ecocardiografía, derrame pericárdico, patrón de llenado restrictivo, intolerancia a tratamientos estándares para falla cardiaca, hipotensión sintomática o resolución de hipertensión arterial sistémica previamente diagnosticada.2,12,13

El “gold standard” para el diagnóstico de amiloidosis cardiaca ha sido la tinción de rojo congo demostrando birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada, documentando la presencia de depósitos de amiloide en el tejido. Dichas biopsias se pueden tomar del miocardio, panículo adiposo abdominal, médula ósea y riñón. Sin embargo, en el caso de ATTR-AC, por su predominio de infiltración miocárdica, existe muy baja probabilidad de confirmar el diagnóstico en biopsias de otros tejidos.14 Adicionalmente, se ha limitado el uso de este método por diversas limitaciones como el riesgo asociado del procedimiento, la necesidad de patólogos experimentados en visualizar los parches amiloides en el tejido miocárdico y la incapacidad de monitorear el grado de evolución de la patología.3 Gracias a los recientes estudios introducidos por Gillmore et al.15 se ha abierto la posibilidad diagnóstica no invasiva por medio de la técnica de gammagrafía ósea cardiaca.3,5,15

Biomarcadores Cardiacos

Los biomarcadores presentes en la sangre reflejan los cambios patológicos que ocurren en la amiloidosis y están asociados tanto con la cascada amiloidogénica como con la presencia y extensión del daño en los órganos afectados. Los niveles elevados de péptidos natriuréticos y troponina en suero son comunes, ya que el depósito de amiloide en el corazón provoca daño en los miocitos cardíacos.8

La evaluación de los biomarcadores es especialmente valiosa en pacientes con riesgo elevado de desarrollar amiloidosis debido a la presencia de gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) o mutaciones en el gen TTR. Al interpretar los niveles de péptidos natriuréticos y troponina, los médicos deben tener en cuenta la presencia de función renal deteriorada y fibrilación auricular, ya que estas condiciones pueden afectar los niveles circulantes de estos biomarcadores.5,8

Electrocardiografía

Estos pacientes suelen desarrollar voltajes bajos del QRS o pseudo-infartos aún en ausencia de estenosis coronaria.12 Tradicionalmente voltajes bajos de QRS definidos por una amplitud del QRS <5 mm en las derivadas de las extremidades y <10 mm en las derivadas precordiales se han asociado fuertemente a amiloidosis cardiaca.3 Por último el hallazgo sugestivo de hipertrofia ventricular izquierda con voltajes bajos de QRS o incluso hipertrofia ventricular izquierda confirmada por ecocardiografía asociada a voltajes bajos en el QRS es altamente sugestivo de un posible cuadro de amiloidosis cardiaca.12

Ecocardiografía

La ecocardiografía es de los primeros estudios no invasivos que van a orientar el diagnóstico hacia una amiloidosis cardiaca. La reducción en la deformación longitudinal global (una medida de la función sistólica) es uno de los primeros marcadores de la amiloidosis cardíaca y se presenta con un patrón característico de respeto apical relativo de la deformación longitudinal (es decir, la relación entre la deformación longitudinal apical y el promedio de la deformación longitudinal media y basal >1.0). Este patrón de alteración de la deformación longitudinal tiene una alta sensibilidad (93%) y especificidad (82%) para la amiloidosis cardíaca, y ha demostrado ser útil en la diferenciación de la amiloidosis cardíaca de otras patologías hipertróficas.2 Adicionalmente una característica de depósito de amiloide que se puede observar es el hallazgo de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo o biventricular (>1.2 cm) en ausencia de enfermedad valvular aórtica o hipertensión arterial sistémica. Dicho hallazgo realmente representa una pseudohipertrofia la cual verdaderamente es causada por la infiltración de amiloide progresiva en el miocardio a diferencia de una verdadera hipertrofia de los cardiomiocitos.3

Adicionalmente se puede documentar un tamaño reducido de la cavidad del VI con deterioro de la función sistólica, agrandamiento de las aurículas y signos de aumento de las presiones de llenado debido a una restricción en la función diastólica. Conforme avanza la enfermedad, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuye, provocando una transición de una FEVI preservada a una FEVI reducida en etapas avanzadas. Otros indicios incluyen hipertrofia del ventrículo derecho, derrame pericárdico, engrosamiento del septo auricular o de las válvulas cardíacas y la presencia de trombos intracardiacos, los cuales no son patognomónicos de la ATTR-AC.12

Resonancia Magnética Nuclear Cardíaca

Este método ofrece información precisa estructural y funcional del corazón. Tiende a ser muy útil para diferenciar la patología de origen amiloide a las patologías no amiloides, utilizando medio de contraste con base en gadolinio.8 El “Query Amyloid Late Enhancement” (QALE) score, ha sido diseñado para poder diferenciar la cardiomiopatía de causa ATTR-AC de la amiloidosis de cadenas livianas (AL-CA), con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 76%. El cual se basa en medir la extensión de la carga amiloide en ambos ventrículos identificada por la técnica de realce tardío con gadolinio (LGE). Sin embargo, cabe mencionar que el valor de QALE es inconsistente dado que un estudio reciente falló en comprobar su efectividad. Adicionalmente el uso de gadolinio se encuentra contraindicado en los pacientes con patología renal de fondo, imposibilitando este estudio en dicha población.12,14

La tecnología de mapeo con T1 puede sobrepasar ciertas de las limitaciones presentadas en la técnica con gadolinio.2,12 Esta técnica permite medir de forma cuantitativa el tiempo de relajación miocárdica T1. En dónde una elevación nativa en el T1 es un marcador de diagnóstico temprano para amiloidosis cardiaca. Sin embargo, esta técnica presenta sus limitaciones dado que es una medición tanto del intersticio como de los miocitos cardiacos y no es capaz de distinguir entre amiloidosis, fibrosis, edema o hipertrofia miocárdica. Por lo que, si bien en procesos avanzados existe una elevación marcada de T1, en estadíos tempranos sigue siendo difícil el diagnóstico y está limitado por los rangos normales dispuestos por cada centro específicamente.2

Gammagrafía Ósea Cardíaca

El estudio de gammagrafía ósea cardiaca con el uso de marcadores de tecnecio tipo 99mTc-pirofosfato (99mTc-PYP), 99mTc-hidroximetileno difosfonato (99mTc-HMDP) y 99mTc-DPD, ha revolucionado el diagnóstico no invasivo de ATTR-AC. Si bien el mecanismo responsable de la captación miocárdica se desconoce, se cree que puede deberse a microcalcificaciones cardiacas, las cuales son más abundantes en ATTR-AC que en el resto de las cardiomiopatías de origen amiloide, permitiendo diferenciarla del resto.2,3

La presencia y el grado de retención cardíaca del marcador se puede evaluar tanto de forma cuantitativa como cualitativa. El puntaje de Perugini es el más utilizado de forma cualitativa, en donde se clasifica la captación miocárdica en relación con la captación ósea en imágenes planas: grado 0 = sin captación cardíaca; grado 1 = captación cardíaca leve, menor que la captación ósea; grado 2 = captación cardíaca moderada acompañada de disminución de la captación ósea; grado 3 = captación cardíaca intensa con captación ósea leve/ausente.3

Biopsia de tejido miocárdico

Como se mencionó previamente la biopsia de tejido miocárdico ha sido el “gold standard” para el diagnóstico de ATTR-AC. Sin embargo, dados los avances de métodos diagnósticos no invasivos, no es un requisito para el diagnóstico de todos los casos de ATTR-AC.3

La tinción de rojo Congo o Scarlet 4bs directo, se une a los depósitos de fibrillas de amiloide produciendo la característica birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. Dicha birrefringencia se debe observar en los mismos depósitos amiloides teñidos con el rojo Congo. Además, la microscopía electrónica muestra fibrillas de amiloide orientadas de forma aleatoria y no ramificadas, las cuales tienen un diámetro aproximado de 7.5 – 10 nm. Posteriormente se puede realizar la subclasificación de las fibrillas de amiloide por medio de procesos de inmunohistoquímica, microdisección láser y espectrometría de masas. Dado que el tratamiento para los distintos tipos de amiloidosis cardiaca es diferente, en casos dónde se presente duda diagnóstica es indispensable la realización de biopsia de tejido miocárdico.12

Tratamiento

El tratamiento de la amiloidosis cardiaca está compuesto por dos pilares concomitantes: el tratamiento de comorbilidades asociadas y el tratamiento modificador de la enfermedad como tal.16

Falla Cardiaca

Estos pacientes responden mucho mejor a los tratamientos para falla cardiaca que el resto de pacientes con amiloidosis cardiaca de otras causas, sin embargo existen menos opciones de tratamientos modificadores de la enfermedad.2 Dada la fisiopatología implicada en la falla cardiaca de estos pacientes, el tratamiento está indicado con el uso de diuréticos de ASA como primera línea y en caso de edemas severos está indicada la hospitalización para terapia diurética intravenosa. Siempre controlando los niveles de presión arterial y la función renal de estos pacientes.2,12 La combinación de diuréticos con antagonistas de la aldosterona (espironolactona) por lo general son bien tolerados por estos pacientes. No se ha logrado comprobar beneficio alguno en el tratamiento con betabloqueantes para el manejo de la falla cardiaca secundaria a amiloidosis cardiaca, e incluso se ha comprobado mala tolerancia al tratamiento con los mismos en pacientes con falla cardiaca dependiente de la frecuencia cardiaca.2,12 El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), ha demostrado buena tolerancia en los pacientes con ATTR-AC, sin embargo no se ha comprobado su eficacia o seguridad en dicha patología.2 Los fármacos bloqueadores de canales de calcio tampoco han demostrado eficacia en el manejo de la falla cardiaca en estos pacientes, y deben de ser evitados por sus efectos adversos sobre estos pacientes.2,12

Fibrilación Atrial

La fibrilación atrial es una complicación muy común en estos pacientes, sin embargo las terapias habituales con betabloqueantes y bloqueantes de canales de calcio están contraindicadas en estos pacientes. Se recomienda el uso con amiodarona para restablecer el control del ritmo de manera segura y bien tolerada por los pacientes. La ablación cardiaca del foco de la FA ha demostrado poca efectividad por alto grado de recurrencia, por lo cual no se recomienda como tratamiento.2.12

Terapia anticoagulante

Estos pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar trombos intracardiacos, sin embargo este riesgo como tal no es indicación para anticoagulación permanente. Sí está indicada la terapia con anticoagulación en pacientes con amiloidosis cardiaca que desarrollen una FA. La anticoagulación está indicada con Warfarina, inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa. Si bien estos pacientes presentan un mayor riesgo de sangrado por su patología de fondo, no existen estudios controlados sobre el riesgo de sangrado al utilizar estas terapias, sin embargo, no se ha documentado sangrado excesivo ni complicaciones mayores por su uso.2

Tratamientos modificadores de la enfermedad

Trasplante Hepático

El trasplante hepático está indicado para pacientes con diagnóstico temprano de ATTRv de fenotipo mixto y enfermedad cardiaca leve con estadío temprano de enfermedad neurológica.16 Se ha documentado un beneficio evidente en los pacientes que presentan la variante Val30met y Val50met, con elevados números de supervivencia y expectativa de vida por encima de los 20 años post trasplante.16,17 Es importante documentar que si bien el trasplante puede ayudar a frenar el progreso de la enfermedad, siempre existe la posibilidad de que progrese, dada la posibilidad de depósitos de TTR de tipo salvaje así como agregados amiloides mutados preexistentes.16 Si el paciente presenta falla cardiaca avanzada, el trasplante hepático está contraindicado y se encuentra indicado el trasplante hepato-cardiaco o solamente cardiaco.2

Tifamidis

Estos medicamentos pertenecen al grupo de medicamentos conocidos como estabilizadores del TTR. Es un medicamento oral derivado del benzoxazol, estabilizando el tetrámero de transtiretina y tal forma reduciendo la formación de complejo amiloide tipo TTR.2,18 Las dosis y formulaciones de tafamidis aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para la cardiomiopatía amiloide son una dosis diaria de 80 mg de tafamidis meglumina (Vyndaqel) o alternativamente, una dosis diaria de 61 mg de tafamidis (Vyndamax).2

Diflunisal

Pertenece a la familia de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), y cuenta con propiedades de estabilización de la TTR. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego en pacientes con ATTRv, a quienese se les indicó difluisal a una dosis de 250 mg dos veces al día, documentó una disminución en la progresión de la nuropatía y una mejora en la calidad de vida. Sin embargo, el estudio no demostró diferencias estadísticamente significativas en los parámetros cardíacos. Asociando los efectos adversos asociados al uso prolongado de AINEs, impide su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca.16

Acromidis

Acromidis es un estabilizador de la TTR altamente selectivo y de molécula pequeña. Estudios en fase I y II lograron demostrar un buen perfil de toxicidad y estabilización de las distintas mutaciones de TTR así como las de aparición de tipo salvaje. La fase III del estudio se está llevando actualmente con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del medicamento en comparación con placebo en pacientes con ATTR-AC sintomática (Identificador en ClinicalTrials.gov: NCT03860935).16,19

Futuras rutas farmacológicas

Actualmente múltiples fármacos se encuentran en etapas avanzadas de desarrollo con el fin de evolucionar la forma en la que tratamos a estos pacientes. Medicamentos de segunda generación tales como Vutirisan (NCT04153149 y NCT03759379), ION-682884 (NCT04136171) y Acoramidis (NCT03860935) se encuentran en fase III de ensayo clínico. PRX004 (NCT03336580) busca lograr eliminar los depósitos de amiloide existentes, el cual presentó grandes esperanzas posterior a su fase 1, sin embargo el estudio abierto debió ser concluido de forma prematura en 2020 debido a la pandemia por Covid-19.8

Conclusión

La cardiomiopatía amiloide por transtiretina plantea desafíos en su diagnóstico y manejo. Esta enfermedad está en constante evolución, con el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento. Gracias a los avances, se ha logrado diagnosticar la enfermedad en etapas más tempranas, lo que mejora la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Es importante adoptar un enfoque sistemático que considere la historia clínica, antecedentes, signos y síntomas, así como la búsqueda de señales de alarma, para favorecer un diagnóstico temprano. Los avances en métodos diagnósticos no invasivos, como la ecocardiografía, la resonancia magnética cardiaca y la gammagrafía cardíaca, han revolucionado el diagnóstico al reducir la necesidad de biopsias de miocardio. Por último, se ha logrado un mejor entendimiento sobre el tratamiento de esta enfermedad y sus comorbilidades asociadas, además de contar con múltiples tratamientos nuevos en las últimas etapas de investigación que pronto estarán disponibles en el mercado.

Referencias

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