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Breve revisión sobre hipercolesterolemia familiar

Breve revisión sobre hipercolesterolemia familiar

Autora principal: Sofía Suárez Sánchez

Vol. XV; nº 13; 640

Brief review of familial hypercholesterolemia

Fecha de recepción: 11/06/2020

Fecha de aceptación: 07/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 13 –  Primera quincena de Julio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 13; 640

Autores: Sofía Suárez Sánchez, Christian Rojas Sánchez, Katherine Dawley Sandoval

Resumen

La hipercolesterolemia familiar (HF) es uno de los trastornos genéticos patógenos más comunes en la población mundial. Sus variantes genotípicas más frecuentes convergen en un pobre metabolismo del colesterol LDL (LDL-C) y por consiguiente en niveles sanguíneos elevados de este, causando enfermedad cardiovascular prematura, entre otras manifestaciones clínicas. Es un desorden monogénico que afecta al receptor de LDL (LDL-R), a la apolipoproteína B o en su defecto a la PCSK9. La sospecha diagnóstica inicia con dados clínicos o bioquímicos de hipercolesterolemia, seguida de un estudio familiar exhaustivo. El pilar del manejo farmacológico se centra en las estatinas, con otras opciones terapéuticas como el ezetimibe, los inhibidores de PCSK9 y la aféresis.

Palabras clave: Hipercolesterolemia, familiar, mongénico, LDL, colesterol, estatinas.

Abstract

The familial hypercholesterlolemia (FH) is one of the most common pathogenic genetic disorder in the world. The main genotypic varieties converge in a poor LDL cholesterol (LDL-C) metabolism, therefore in high blood cholesterol levels, leading to premature cardiovascular disease, among other clinical manifestations. It is a monogenic disorder that affects the LDL receptor (LDL-R), apolipoprotein B or, failing that, the PCSK9. Diagnostic suspicion begins with clinical or biochemical data on hypercholesterolemia, followed by a comprehensive family study. The mainstay of pharmacological management focuses on statins, with other therapeutic options such as ezetimibe, PCSK9 inhibitors, and apheresis.

Keywords: hypercholesterolemia, familial, monogenic, LDL, cholesterol, statins.

INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico dominante en el cual los pacientes presentan altos niveles de colesterol total y LDL-C, aumentando así los depósitos de LDL en las arterias sistémicas, lo que lleva a un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular prematura en hombres y mujeres. (1) Es probablemente, la variante monogénica más común causante de morbilidad y mortalidad prematura (2) El diagnostico temprano junto con el tratamiento agresivo puede prevenir eventos cardiovasculares y aumentar la expectativa de vida (2).

EPIDEMIOLOGÍA

La hipercolesterolemia familiar heterocigota es el desorden monogénico más común a nivel mundial (3). La prevalencia es de 1 en 200-250 individuos y en poblaciones específicas como francocanadienses, judíos ashkenazi, libaneses y algunas poblaciones africanas la prevalencia puede ser mayor de 1 en 100.  La prevalencia en hipercolesterolemia familiar homocigota es de 1 en 300 000 (2).

ETIOLOGÍA

Los desordenes monogénicos son una causa importante de HF. Sin embargo, en algunos casos son causados por la presencia de múltiples polimorfismos de un solo nucleótido. Los trastornos heterocigotas surgen cuando una mutación se hereda de uno de los padres solamente, mientras que los homocigotas se desarrollan cuando el mismo gen mutado se hereda de ambos padres. Los pacientes heterocigotas compuestos se deben a la herencia de diferencias mutaciones de cada padre (2).

La HF heterocigota es usualmente causada por una variante patológica en uno de los 3 genes primarios asociados a HF: gen asociado al receptor de LDL (LDL-R), genes codificadores para apolipoproteínas B (APO-B) y los genes asociados a la proproteína convertasa subtilisina/kexin 9 (PCSK9). Las variantes patogénicas más comunes son en el gen del LDLR. La HF homocigota es causada por variantes patogénicas bialélicas, de la misma manera usualmente en el gen del LDLR. Algunos pacientes con el fenotipo clínico de HF (LDL-C muy elevado e historia familiar positiva) pueden tener las pruebas para estos 3 genes negativas, pero aún así presentan variaciones genéticas que contribuyen a elevar los niveles de LDL-C. (4).

La mayora del LDL-C circulante es removido de la sangre por el LDL-R hepático mediante endocitosis. Variantes patogénicas en este receptor pueden llegar a deteriorar la función del mismo, elevando por consiguiente los niveles de sanguíneos de LDL-C. Al día de hoy, se conocen aproximadamente 2000 variantes genéticas del LDL-R que han sido incluidas en la base de datos de Human Gene Mutation; cerca de un 60% de estas han sido reconocidas como patogénicas. Estas variantes en el LDLR pueden clasificarse en: variantes que causan la pérdida de función o inactivación del LDLR, y las variantes que deterioran la actividad del LDL-R; los primeros están asociados con niveles más altos de LDL-C (5).

Los pacientes con variantes patogénicas en APOB y PCSK9 pueden tener presentaciones clínicas más leves en comparación aquellos que las presentan en el LDL-R. Otra molécula por su parte, la Apolipoproteína B100, funciona como ligando que une las partículas de LDL-C con su receptor. También debe tomarse en cuenta la PCSK9, la cual es una enzima que regula los niveles de LDL-C, marcando los receptores hepáticos de LDL para su degradación lisosomal. La mutación en esta enzima aumenta su función, resultando en el aumento del aclaramiento de los receptores de LDL y aumentando así los niveles de LDL-C en sangre (5).

PRESENTACIÓN CLINICA

Las principales manifestaciones de la HF son niveles de LDL-C significativamente altos, enfermedad cardiovascular temprana y signos patognomónicos de depósitos de colesterol en la piel (xantomas) y en la córnea (arco corneal).  Los niveles de LDL-C se encuentran elevados en valores mayores al percentil 90 por edad y sexo, los niveles de HDL-C Y triglicéridos usualmente están normales o levemente alterados. Debido a los niveles elevados de LDL-C desde el nacimiento, los pacientes presentan mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (5). Los procesos ateroscleróticos son usualmente asintomáticos, siendo inclusive el primer signo clínico en algunas ocasiones el infarto miocárdico, AVC isquémico o muerte súbita. (6)

En la HF, suele documentarse el arco corneal y los xantomas en los tendones extensores a temprana edad. El arco corneal ocurre como una opacidad en anillo color gris-blanquecino parcial o completo en la periferia de la cornea (unilateral o bilateral) y no se relaciona con discapacidad visuales. Los xantomas se presentan como nódulos o protuberancias asociados a los tendones y varían desde no mostrar cambios en el color de la piel hasta presentar pápulas que van desde amarillentas a marrón rojizo. Los xantomas son masas indoloras de crecimiento lento que pueden limitar el rango de movimiento de las articulaciones afectadas (5).

Los pacientes heterocigotas suelen tener niveles de LDL-C entre 190mg/dL y 500 mg/dL. En ellos la enfermedad coronaria aparece típicamente antes de los 55 años en hombres y 60 años en mujeres. Por otro lado, los pacientes homocigotas comúnmente presentan niveles de LDL-C mayores a 500mg/dL y la enfermedad coronaria se manifiesta muy temprano, incluso en la niñez. (7)

DIAGNÓSTICO

Se debe sospechar de HF en cualquier paciente que presente un evento cardiovascular prematuro, signos clínicos de hipercolesterolemia en el examen físico o niveles de LDL-C igual o mayores a 190 mg/dL. Al identificar un paciente con hipercolesterolemia, se deben descartar causas secundarias, como condiciones médicas (hipotiroidismo, diabetes mellitus, síndrome nefrótico, enfermedad obstructiva hepática), fármacos (corticoesteroides, diuréticos), consumo excesivo de alcohol, mala dieta y estilo de vida sedentario. (8)

Existen diferentes criterios diagnósticos para HF. Los más utilizados son los criterios de La Red Clínica de Lípidos Holandesa para el diagnóstico de Hipercolesterolemia Familiar (Ver Tabla nº1: Red Clínica de Lípidos Holandesa para el diagnóstico de HF -al final del artículo-), los criterios del Registro Simon Broome (Ver Tabla nº2: Criterios Registro Simon Broome -al final del artículo-) y los criterios de The U.S. MEDPED (Ver Tabla nº3: US Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths -al final del artículo-). Estos sets de criterios diagnósticos incluyen: LDL-C elevado, historia de enfermedad cardiovascular temprana, antecedentes heredofamiliares de hipercolesterolemia y/o enfermedad cardiovascular, hallazgos en el examen físico y estudios genéticos. Aunque el diagnostico se puede realizar basado solamente en la hallazgos físicos, los criterios diagnósticos incluyen pruebas genéticas para realizar el diagnostico definitivo. La identificación de la variante patógena en LDL-R, APO-B O PCSK9 es el criterio que más puntos aporta para establecer el diagnóstico de HF (4).

Existen algunas limitaciones en los criterios diagnósticos actuales, incluyendo su complejidad. Son complicados de utilizar en la práctica clínica, por lo que la gran mayoría de pacientes con HF nunca son diagnosticados ni tratados (3).

Detección en Cascada

La búsqueda activa de casos de HF en detección en cascada puede identificar individuos con HF y asegurar tratamiento temprano antes de la aparición de enfermedad cardiovascular. Como la HF es de herencia dominante, la detección en cascada es altamente efectiva. Al identificar un paciente con HF, se le realizan pruebas activas de colesterol, pruebas genéticas o ambas a todos los posibles familiares afectados y el ciclo se repite para cada familiar diagnosticado con HF, expandiendo el número de casos detectados. Una vez identificado el paciente con HF, la detección en cascada inicia con familiares de primer grado. Si uno de los padres se encuentra afectado, se tamizan todos los familiares posibles del lado de ese padre (9).

La detección en cascada puede reducir la edad promedio en la que se diagnostica la enfermedad e incrementar el porcentaje de pacientes con HF que reciben terapia hipolipemiante, reduciendo potencialmente los niveles de LDL-C y la tasa enfermedad cardiovascular entre los pacientes con HF. La detección por cascada es el método mas efectivo para detectar nuevos pacientes de HF (9).

Tamizaje de Lípidos en niños y Adolescentes

El tamizaje de lípidos en niños y adolescentes en atención primaria puede detectar niños con HF antes de que presenten síntomas a través de concentraciones elevadas de triglicéridos y LDL-C. Estas pueden ser de 2 a 3 veces más altas en un niño con HF que un niño sano (10).

La detección de pacientes con HF por medio del tamizaje, aunado al inicio temprano tratamiento hipolipemiante en la niñez puede reducir las concentraciones de lípidos en corto tiempo (10).

MANEJO Y TRATAMIENTO

Para reducir los niveles de elevados de LDL-C y prevenir o retrasar el inicio de enfermedad cardiovascular, la mayoría de guías recomiendan un LDL-C meta en pacientes con HF, el cual es menor de 100mg/dL en adultos, menor a 70 mg/dL a pacientes con enfermedad coronaria establecida o diabetes, y menor a 135 mg/dL en niños.    Los cambios de estilo de vida (dieta baja en grasa, actividad física y cesación de fumado) son fuertemente recomendados en conjunto con terapia hipolipemiante, la cual debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico (en niños puede ser considerado a los 8-10 años de edad). La primera línea de tratamiento usualmente involucra estatinas (para niños, solo estatinas con perfiles seguros para este grupo etáreo). Se puede agregar también ezetimibe si la estatina no es suficiente para alcanzar los niveles meta de LDL-C. Los anticuerpos monoclonales asociados al PCSK9 o inhibidores del PCSK9 han sido aprobados como tratamiento en conjunto con las terapias convencionales. Estos Inhibidores se pueden considerar en pacientes heterocigotas sin diagnostico clínico de enfermedad cardiovascular con riesgo alto o muy alto de enfermedad cardiovascular y niveles de LDL mayores a 180mg/dL a pesar de dosis máxima de estatinas y ezetimibe en conjunto (11).

En pacientes homocigotas, medicamentos como lomitapide y mipomersen puede ser considerados adicionalmente a las terapias hipolipemiantes previamente mencionadas (a dosis óptimas), aprovechando las ventajas de los distintos mecanismos de acción. La aféresis lipoprotéica cuando está disponible representa una herramienta efectiva adjunta. En casos severos, se puede considerar el trasplante de hígado, siendo un método que corrige permanentemente el defecto molecular subyacente a la enfermedad, en el órgano principal involucrado en el aclaramiento de LDL-C (11).

Estatinas

Las estatinas son el medicamento más frecuentemente prescrito para disminuir los niveles de lípidos. Su mecanismo de acción funciona inhibiendo la HMG-CoA reductasa, disminuyendo así la producción de mevalonato, el cual es un paso clave en la producción de colesterol endógeno en el hígado. Como consecuencia la producción de colesterol intracelular se ve reducida, lo cual induce la expresión del LDLR en la membrana del hepatocito, disminuyendo así las concentraciones sanguíneas de LDL-C (11).

Indirectamente, las estatinas aumentan el aclaramiento de LDL-C y VLDL-C en el plasma, esto explicado por la sobreexpresión del LDLR en el hígado y en sangre periférica. Las estatinas más frecuentemente usadas son: lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina. Las más potentes son la rosuvastatina, la atorvastatina y la simvastatina, pueden incluso reducir los niveles de LDL-C en pacientes homocigotas por la disminución de producción de LDL-C (estos pacientes tienen una expresión mínima o casi nula de LDL-R) (12).

Debido a que los primeros cambios morfológicos y funcionales de la pared arterial ocurren en la niñez, se recomienda iniciar el tratamiento hipolipemiante desde edades tempranas, el cual enlentece la progresión del engrosamiento de las capas íntima y media de la carótida, además de reducir el riesgo cardiovascular en la adultez (13).

Ezetimibe

Ezetimibe es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol que bloquea la captura intestinal de esta molécula. La reducción del aporte de colesterol al hígado favorece la expresión del LDL-R. También reduce la producción de VLDL-C, como resultado de disminuir LDL-C en plasma (12).

Anticuerpos monoclonales humanos Anti-PCSK-9

El evolocumab, disminuye los niveles de LDL en plasma uniéndose a la PCSK9, por lo tanto, previniendo la degradación de LDLR y aumentando su expresión en la membrana celular de los hepatocitos. Actualmente es un tratamiento aprobado para pacientes heterocigotas y homocigotas (14).

Aféresis de LDL-C

Es una importante modalidad de tratamiento en pacientes con HF homocigota y en heterocigotas que no llegan a las metas a pesar de tratamiento médico óptimo. Es un tratamiento extracorpóreo que utiliza varios métodos para remover LDL de la circulación. Se    realiza cada 1 o 2 semanas con sesiones de aproximadamente 3 horas cada una. Ha mejorado la expectativa de vida en pacientes homocigotas a 50 años (2).

CONCLUSIONES

Con esta revisión bibliográfica se logra concluir que la HF es uno de los trastornos monogénicos más comunes en la población mundial, probablemente subdiagnosticado. Es importante hacer énfasis en un adecuado tamizaje sobre esta patología con el fin de iniciar el tratamiento lo más temprano posible. Se podrían invertir recursos en estandarizar y simplificar los criterios para el diagnóstico de la enfermedad, así como enfatizar la importancia del tratamiento a los pacientes y sus familiares. Es necesario el adecuado entrenamiento del personal de médico de primer nivel no solamente en el tamizaje de adolescente sino en las manifestaciones clínicas (principalmente cutáneas) de la enfermedad, esto para su adecuado diagnóstico y manejo terapéutico con el fin de retrasar la aparición de enfermedad cardiovascular prematura, reduciendo así su mortalidad, por lo tanto, mitigando costos para el sistema de salud.

Referencias

  1. AMOR-SALAMANCA, A., CASTILLO, S., GONZALEZ-VIOQUE, E., DOMINGUEZ, F., QUINTANA, L., LLUÍS-GANELLA, C., et al. (2017). “Genetically Confirmed Familial Hypercholesterolemia in Patients With Acute Coronary Syndrome”. J Am Coll Cardiol. V. 70, no. 14, pp. 1732–1740.
  2. BOUHAIRIE, VE., GOLDBERG, AC. (2015). “Familial hypercholesterolemia”. Cardiol Clin [Internet]. V. 33, no. 2, pp. 169–179. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccl.2015.01.001
  3. BRUNHAM, LR., RUEL, I., ALJENEDIL, S., RIVIÈRE, JB., BAASS, A., TU J, V., et al. (2018). “Canadian Cardiovascular Society Position Statement on Familial Hypercholesterolemia: Update 2018”. Can J Cardiol. V. 34, no. 12, pp. 1553–1563.
  4. STURM, AC., KNOWLES, JW., GIDDING, SS., AHMAD, ZS., AHMED, CD., BALLANTYNE, CM., et al. (2018). “Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel”. J Am Coll Cardiol. V. 72, no. 6, pp. 662–680.
  5. SAFAROVA, MS., KULLO, IJ. (2016). “My Approach to the Patient With Familial Hypercholesterolemia”. Mayo Clin Proc [Internet]. V. 91, no. 6, pp. 770–786. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.04.013
  6. DANIELS, S. (2019). “Screening for Familial Hypercholesterolemia”. JAMA Cardiol. V. 4, no. 7, pp. 689–690.
  7. BIANCONI, V., BANACH, M., PIRRO, M. (2020). “Why patients with familial hypercholesterolemia are at high cardiovascular risk?” Beyond LDL-C levels. Trends Cardiovasc Med [Internet]. En prensa. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.03.004.
  8. TURGEON, RD., BARRY, AR., PEARSON, GJ. (2016). “Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment”. Can Fam Physician. V. 62, no. 1, pp. 32–37.
  9. KNOWLES, JW., RADER, DJ., KHOURY, MJ. (2017). “Cascade screening for familial hypercholesterolemia and the use of genetic testing”. JAMA – J Am Med Assoc. V. 318, no. 4, pp. 381–382.
  10. LOZANO, P., HENRIKSON, NB., DUNN, J., MORRISON, CC., NGUYEN, M., BLASI, PR., et al. (2016). “Lipid screening in childhood and adolescence for detection of familial hypercholesterolemia: Evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force”. JAMA – J Am Med Assoc. V. 316, no. 6, pp. 645–655.
  11. RAAL, FJ., HOVINGH, GK., CATAPANO, AL. (2018). “Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies”. Atherosclerosis [Internet]. V. 277, no. 1, pp. 483–492. Available from: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.859.
  12. BENITO-VICENTE, A., URIBE, KB., JEBARI, S., GALICIA-GARCIA, U., OSTOLAZA, H., MARTIN, C. (2018). “Familial hypercholesterolemia: The most frequent cholesterol metabolism disorder caused disease”. Int J Mol Sci. 19, no. 11, pp. 3426–3446.
  13. LUIRINK, IK., WIEGMAN, A., KUSTERS, DM., HOF, MH., GROOTHOFF, JW., DE GROOT, E., et al. (2019). “20-Year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia”. N Engl J Med. V. 381, no. 16, pp. 1547–1556.
  14. SANTOS, RD., STEIN, EA., HOVINGH, GK., BLOM, DJ., SORAN, H., WATTS, GF., et al. (2020). “Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia”. J Am Coll Cardiol. V. 75, no. 6, pp. 565–574.

ANEXOS

Tabla 1. Red Clínica de Lípidos Holandesa para el diagnóstico de HF (8)

 
Criterio  Puntos
Historia Familiar
Familiar de primer grado entre 18-55 hombres y mujeres de 18-60 con enfermedad coronaria vascular 1
Familiar de primer grado con niveles de LDL mayores al percentil 95 por edad y sexo. 1
Niños menores de 18 años con niveles de LDL mayores al percentil 95 por edad y sexo 2
Familiar de primer grado con xantomas en tendones o arco corneal 2
Historia personal de enfermedad cardiovascular aterosclerótica
Enfermedad Coronaria 2
Enfermedad vascular periférica o cerebral 1
Examen físico
Xantomas en tendones 6
Arco corneal antes de los 45 años 4
Niveles de LDL en plasma
Mayores de 325 8
251-325 5
191-250 3
155-190 1
Pruebas genéticas
Variantes patogénicas en LDLR, APOB, PCSK9 8
HF Definitivo: si es mayor  a 8 puntos

HF Probable: 6-7 puntos

HF Posibles: 3-5 puntos