Charcot-Marie-Tooth, una nueva mutación
Autora principal: Celia Rodríguez Cuesta
Vol. XVIII; nº 24; 1113
Charcot-Marie-Tooth, a new mutation
Fecha de recepción: 16/11/2023
Fecha de aceptación: 18/12/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 24; 1113
Autores: Celia Rodríguez Cuesta1, Elena Pérez Galende1, Rocío del Pilar Pérez Orozco1, Sara Giner Ruiz2, María Calderó Torra1, Javier Sánchez Ibáñez1, Gualber Vitto Ángel Mayo Carlos1.
1 Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
2 Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
Resumen
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la polineuropatía sensitivo-motora hereditaria más frecuente en la práctica médica. Además, es una de las patologías neurodegenerativas más complejas a nivel genético, con más de 1000 mutaciones descritas. El diagnóstico puede llegar a suponer un importante reto debido a su gran variedad genotípica y fenotípica, por lo que es imprescindible realizar una buena historia clínica personal y familiar.
Actualmente no existen medicamentos efectivos frente a la enfermedad ni sus síntomas. Es por ello que los programas de rehabilitación desempeñan un papel fundamental en el tratamiento y prevención de las complicaciones, disminuyendo el impacto sobre la calidad de vida de los pacientes.
Se presenta el caso de un varón de 52 años con historia clínica familiar negativa que debuta con alteración de la marcha y dolor intenso en ambos pies. Tras realizar la anamnesis, exploración física y pruebas complementarias es diagnosticado de polineuropatía axonal sensitivo-motora con fenotipo CMT. Finalmente, el estudio genético muestra una mutación en el gen LITAF no descrita hasta el momento para esta enfermedad.
Palabras clave: Charcot Marie Tooth, diagnóstico molecular, mutación genética, rehabilitación.
Abstract
Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is the most common hereditary sensorimotor polyneuropathy in clinical practice. Furthermore, genetically it is one of the most complex neurodegenerative pathologies, with more than 1000 mutations found. Its diagnosis could be a significant challenge due to its genotypic and phenotypic variety. That is why it is necessary to take a good personal and family medical history.
Currently, there are no effective medications against the disease or its symptoms. Rehabilitation programs play an essential role in the treatment and prevention of complications, reducing the impact on patients’ quality of life.
We present the case of a 52-year-old man with a negative family medical history who started with altered gait and intense pain in both feet. After taking the anamnesis, physical examination and complementary tests, he was diagnosed with sensorimotor axonal polyneuropathy with CMT phenotype. Finally, the genetic study shows a mutation in the LITAF gene not described so far for this disease.
Keywords: Charcot Marie Tooth, molecular diagnosis, gene mutation, rehabilitation.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía hereditaria más frecuente, con una incidencia estimada de 1/2.500 nacidos vivos y una prevalencia de 17 a 25 por 100.000 habitantes (1).
En la mayoría de los casos su herencia es autosómica dominante (AD), sin embargo puede transmitirse de forma autosómica recesiva (AR) o ligada a X. Además, se caracteriza por presentar una penetrancia incompleta, heterogeneidad genética y expresividad variable (1).
A pesar de no existir un criterio unánime en cuanto a su clasificación, podemos diferenciar 5 grandes grupos en función de su patrón de herencia y alteraciones en la velocidad de conducción. La variante CMT1 es la correspondiente a los fenotipos desmielinizantes con herencia AD. La variante CMT2 corresponde a los fenotipos axonales de herencia AD y AR, sin embargo, algunos autores incluyen en este grupo únicamente las formas AD, creando así una nueva variante (AR-CTM2) para las formas AR. La siguiente variante en conocida como CMT4, la cual engloba los síndromes desmielinizantes con herencia AR. Por último, se encuentra la variante DI-CMT para formas intermedias con herencia AD (2).
Cada una de las categorías se subdivide en diferentes grupos en función del gen específico que se encuentra afecto. Así, dentro del grupo de CMT1 se pueden diferenciar: CMT1A, por mutación del gen PMP22; CMT1B, con afección del gen MPZ; CMT1C, por mutación del gen LITAF y CMT1D, con mutación de EGR2 (2,3).
Esta enfermedad es uno de los síndromes neurodegenerativos genéticamente más complejos, con más de 1000 mutaciones diferentes descritas en más de 80 genes (1). A pesar de ello y de los avances en las técnicas de diagnóstico molecular, todavía queda por descubrir gran parte de las variaciones genéticas de esta enfermedad (4).
Descripción del caso
Varón de 52 años sin antecedentes personales ni familiares de interés. Inició seguimiento médico hace 8 años tras presentar como síntoma principal dolor intenso en ambos pies y dificultad para la deambulación con necesidad de ayuda mediante un bastón.
A la exploración física presentaba leve disartria sin afectación de funciones superiores ni pares craneales. En las extremidades inferiores (EEII) destacaba la presencia de pies cavos y un tono discretamente aumentado a nivel global. El balance muscular según la escala de Daniels para flexores y abductores de cadera y flexores dorsales y plantares de tobillo de forma bilateral fue de 4/5. A nivel sensitivo, presentaba hipopalestesia bilateral de predominio distal, sin alteración estésica ni propioceptiva. Además, los reflejos aquíleos estaban abolidos y presentaba un reflejo cutáneo plantar (RCP) flexor bilateral. Desde el punto de vista cerebeloso manifestaba dismetría en ambos miembros inferiores, más marcada en la extremidad izquierda. Realizaba además una marcha en equino bilateral con disminución del equilibrio y aumento de la base de sustentación con imposibilidad para subir y bajar escaleras.
Entre las pruebas complementarias realizadas destacaron:
- RM cerebral: discreta encefalopatía vascular y atrofia del tronco del encéfalo y cerebelo.
- RM cervical: espondiloartrosis asociada a probable mieolopatía C4-C5 y C5-C6.
- Estudio neurofisiológico: polineuropatía (PNP) axonal sensitivo-motora de predominio sensitivo en EEII.
- Estudio genético: variante c.333C>T en el exón 3 del gen LITAF en heterocigosis.
Finalmente, la mutación encontrada en la secuenciación genética fue etiquetada como variante de significado incierto (VUS), por lo que el paciente obtuvo el diagnóstico de PNP hereditaria axonal sensitivo-motora con fenotipo CMT.
Durante su evolución requirió varios ingresos hospitalarios en contexto de sepsis urinaria, lo que derivó en un empeoramiento de sus síntomas, llegando a ser dependiente para la mayoría de actividades de la vida diaria y precisando de una silla de ruedas para los desplazamientos.
En este proceso inició seguimiento en las consultas de Medicina Física y Rehabilitación, realizando tratamiento cinesiterápico con los objetivos de restablecimiento del balance muscular y rango articular perdidos, así como mejoría del equilibrio, propiocepción y reeducación de la marcha.
Tras un periodo intensivo de terapias logró una independencia completa para las actividades de la vida diaria, una deambulación con ayuda de muletas tanto en interiores como en exteriores e incluso consiguió subir y bajar escaleras sin ayuda de una tercera persona, restituyendo así su situación sociofuncional previa.
Discusión
Las mutaciones en el gen LITAF se encuentran asociadas al CMT1 tipo 1C con herencia AD, sin embargo, la variación encontrada en nuestro paciente no ha sido descrita previamente en la literatura.
Dada la enorme complejidad de la enfermedad de CMT, el diagnóstico clínico y molecular puede llegar a suponer un gran reto en el día a día, especialmente si se trata de un paciente con historia familiar negativa.
En estos casos, para determinar si un paciente presenta una neuropatía hereditaria, hay que basarse en datos que orienten a un origen genético, como son: debut en la infancia, curso clínico prolongado y lentamente progresivo, existencia de pie cavo y ausencia de síntomas sensitivos positivos (parestesias o disestesias) a pesar de presentar claros déficits sensitivo. Además, a fin de determinar mejor el patrón de herencia, es conveniente estudiar al máximo número de familiares susceptibles en busca de signos y síntomas característicos subclínicos (2,5).
Esta entidad debuta en la mayoría de los casos entre la primera y la segunda década de la vida, sin embargo existen subtipos de CMT con presentación clínica en la cuarta o quinta décadas, suponiendo estos últimos casos esporádicos y excepcionales (1).
El fenotipo clásico es el de una neuropatía motora distal simétrica, lentamente progresiva, que afecta mayoritariamente a extremidades inferiores, generando debilidad y atrofia de musculatura distal de los pies, aumento del arco plantar, dedos en martillo y marcha equina (1,4).
Del mismo modo, se caracteriza por presentar arreflexia osteotendinosa de predominio aquileo e hipoestesia distal con compromiso de la sensibilidad vibratoria, táctil, algésica y propioceptiva, siendo esta última la principal causa de ataxia (1,4).
Entre los síntomas asociados se incluyen también deformidades óseas como la escoliosis, nervios palpables debido a su hipertrofia (20-25% de los casos) y ocasionalmente afectación de los nervios craneales (1,4).
En cuanto a las pruebas complementarias, los estudios neurofisiológicos suponen el sustento diagnóstico y permiten diferenciarla de otras neuropatías inflamatorias adquiridas. En CMT1 y CMT4 se observa una lentificación difusa y uniforme de la velocidad de conducción motora y sensitiva, con conservación de los potenciales de acción motores compuestos (PAMC) y el índice de latencia. Además, la resonancia magnética es capaz de detectar signos incipientes de atrofia grasa de la musculatura intrínseca de los pies. Por su parte, la biopsia del nervio se suele reservar para el diagnóstico diferencial con otras neuropatías hereditarias (2,6).
En España existe cierta dificultad en el diagnóstico molecular, favorecida en gran medida por la limitada disponibilidad de genes de sus laboratorios y los escasos estudios de epidemiología genética existentes a nivel global (2).
Más del 80% al 90% de las anomalías genéticas se deben a variaciones en el número de copias en PMP22 y a mutaciones en los genes GJB1, MPZ y MFN2 (3,7). El trabajo de Saporta et al, uno de los más detallados, concluyó que los subtipos más frecuentes fueron: CMT1A (55%; duplicación PMP22), CMT1X (15,2%; mutación de GJB1), HNPP (9,1%; deleción PMP22), CMT1B (8,5%; mutación de MPZ) y CMT2A (4%; mutación de MFN2). Solo un 1% de los pacientes definidos correspondía con una mutación de LITAF (variante CMT1C) (7).
A fin de aumentar la fiabilidad diagnóstica, varios estudios han desarrollado algoritmos que facilitan la elección del análisis molecular más adecuado en función del fenotipo, inicio de la clínica, resultados de pruebas neurofisiológicas, tipo de herencia, etc (2,7).
Actualmente no se dispone de tratamiento curativo para esta enfermedad y ningún medicamento ha demostrado ser efectivo en el manejo de los síntomas. A pesar de ello, diversos estudios trabajan evaluando diferentes opciones con resultados prometedores, como pueden ser el uso de neurotrofina 3, ácido ascórbico, corticoides, inmunoglobulinas, plasmaféresis o terapia génica (8,9).
El pronóstico de la esta patología es relativamente más favorable para las variantes CMT1 y empeora a mayor grado de degeneración axonal y mayor afectación de los parámetros respiratorio. A pesar de ello, es difícil predecir la historia natural en cada caso, por lo que el abordaje óptimo debe llevarse a cabo dentro de un equipo multidisciplinar que involucre a neurólogos, pediatras, rehabilitadores y fisioterapeutas entre otros (8,9).
Los programas de rehabilitación integral desempeñan un papel crucial en la prevención y tratamiento de los síntomas y sus complicaciones, sin embargo los estudios de alta calidad son limitados y no existen protocolos al respecto. Existe evidencia de que los estiramientos y ejercicios de fuerza y resistencia de intensidad leve a moderada son seguros y mejoran el rendimiento en las actividades de la vida diaria, así como el uso de ortesis de pie y tobillo permiten un control efectivo de la marcha (10).
Conclusión
La clasificación clínica de la enfermedad es cada vez más extensa y compleja debido al avance de las técnicas de diagnóstico molecular y la creciente detección de nuevas mutaciones genéticas. Por ello, el diagnóstico de CMT debe partir de un adecuado estudio clínico, genealógico y neurofisiológico que permita establecer con mayor certidumbre el fenotipo de CMT y optimizar las diferentes pruebas genéticas a realizar.
De esta forma será posible definir la información de las variantes clásicas y aclarar la genética de las variantes menos extendidas, optimizando el asesoramiento genético, la identificación de portadores sanos, el diagnóstico prenatal y preimplantacional y el pronóstico de la enfermedad.
El abordaje se debe llevar a cabo de manera multidisciplinar, siendo los programas de rehabilitación uno de los pilares fundamentales para el tratamiento y prevención de complicaciones, ya que son capaces de mejorar la funcionalidad del paciente en las actividades de la vida diaria y permitir una mayor autonomía.
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