Cistatina C y Creatinina: marcadores de función renal en pacientes tratados con Cisplatino

Cistatina C y Creatinina: marcadores de función renal en pacientes tratados con Cisplatino en el Hospital Universitario “Celestino Hernández Robau”

Autora principal: Dra. Yohana Coronado Herrera

Vol. XVII; nº 20; 813

Cystatin C and Creatinine: renal function markers in patients treated with Cisplatin at the «Celestino Hernández Robau» University Hospital

Fecha de recepción: 22/07/2022

Fecha de aceptación: 26/10/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 20; 813

Autores: Dra. Yohana Coronado Herrera¹, Dra. C. Zenaida Rodríguez Negrín², MSc. Margarita Puerto Díaz³, Dra .Arletti Dorta Caballero⁴_, Dra. Yumila Pardillo Hernández⁵, Dra. Rosa Ester Díaz Pérez⁶ Dra. María del Carmen Roche Gutiérrez⁷

¹Hospital Universitario Celestino Hernández Robau de Villa Clara. Cuba.

²Universidad Central Martha Abreu de Villa Clara. Cuba.

³Cardiocentro Ernesto Che Guevara de Villa Clara. Cuba.

⁴ Hospital Universitario Celestino Hernández Robau de Villa Clara.

⁵Hospital Universitario Celestino Hernández Robau de Villa Clara. Cuba.

⁶Hospital Universitario Celestino Hernández Robau de Villa Clara. Cuba.

⁷ Hospital Héroes del Baire Isla de la Juventud. Cuba.

RESUMEN

Introducción: Evaluar el estado de la función renal en los pacientes que reciben tratamiento quimioterápico, es un requisito previo para la planificación de la terapia. La creatinina es el marcador del ritmo de filtración glomerular empleado para identificar la nefrotoxicidad, pero sus limitaciones condujeron a la propuesta de la cistatina C. Objetivo: Determinar la concentración sérica de cistatina C, creatinina y el ritmo de filtrado glomerular estimado antes del 1er y 4to ciclo de quimioterapia con Cisplatino. Diseño metodológico: Se realizó una investigación de desarrollo, descriptivo, longitudinal, prospectivo, a 60 pacientes con neoplasia de cabeza, cuello y pulmón, atendidos en el Hospital Universitario Oncológico “Dr. Celestino Hernández Robau” de Villa Clara en el periodo de abril de 2018 a abril de 2019. Resultados: Predominó en la población de estudio, el grupo etáreo de 60-69 años, el sexo masculino y la presencia de metástasis. Los valores de creatinina aumentaron con el transcurso de la quimioterapia, dentro del rango de normalidad en todos los pacientes estudiados. La cistatina C en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello se elevó por encima de los valores de referencia después de la quimioterapia; en el cáncer de pulmón estaban elevados antes de iniciar el tratamiento. Conclusiones: El ritmo de filtrado glomerular estimado con las ecuaciones de Cockcroft-Gault y Hoek disminuyó con el uso del Cisplatino. La fórmula de Larsson no fue útil para valorar la disfunción renal. Hubo una correlación altamente significativa, lineal, fuerte, positiva entre las concentraciones de creatinina y cistatina C y entre el ritmo de filtrado glomerular con las fórmulas de Cockcroft-Gault y Hoek.

Palabras clave: cistatina C, quimioterapia, cisplatino, nefrotoxicidad

ABSTRACT

Introduction: Assessing the state of kidney function in patients receiving chemotherapy is a prerequisite for planning therapy. Creatinine is the marker of glomerular filtration rate used to identify nephrotoxicity, but its limitations led to the proposal of cystatin C. Objective: To determine the serum concentration of cystatin C, creatinine and the estimated glomerular filtration rate before the 1st and 4th cycle of chemotherapy with cisplatin. Methodological design: A developmental, descriptive, longitudinal, prospective investigation was carried out in 60 patients with neoplasia of the head, neck and lung, treated at the “Dr. Celestino Hernández Robau ”from Villa Clara in the period from April 2018 to April 2019. Results: The age group 60-69 years old, the male sex and the presence of metastases predominated in the study population. Creatinine values ​​increased with the course of chemotherapy, within the normal range in all patients studied. Cystatin C in head and neck cancer patients rose above baseline values ​​after chemotherapy; in lung cancer they were elevated before starting treatment. Conclusions: The glomerular filtration rate estimated with the Cockcroft-Gault and Hoek equations decreased with the use of cisplatin. The Larsson formula was not helpful in assessing renal dysfunction. There was a highly significant, linear, strong, positive correlation between creatinine and cystatin C concentrations and between glomerular filtration rate with the Cockcroft-Gault and Hoek formulas.

Keywords: Cystatin C, Chemotherapy, cisplatin C, nephrotoxicity

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)

El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista

INTRODUCCION

La oncología médica es una de las especialidades clínicas de mayor actualidad por su gran desarrollo y constante evolución en conocimientos y aplicación casi inmediata, de los resultados de las investigaciones.¹La enfermedad cancerosa se caracteriza por la evolución polifásica que, una vez iniciada en la transformación de una célula o grupo celular, evoluciona hacia la curación, la supervivencia prolongada o a la fase terminal del paciente.¹

En los últimos años, a nivel mundial se aprecia un incremento de las enfermedades oncológicas, motivo por el cual se han convertido en un problema de salud. En la actualidad constituyen una de las principales causas de morbi-mortalidad, con aproximadamente 18,1 millones de casos nuevos en el año 2018; de acuerdo a los datos aportados por el proyecto Global Cancer Observatory (GLOBLOCAN).²

Los tumores más frecuentemente diagnosticados en el mundo en el año 2018 fueron los de pulmón, mama, colon y recto, próstata y estómago. Las estimaciones poblacionales indican que el número de pacientes afectados aumentará en las dos próximas décadas hasta 29,5 millones al año en el 2040.²

En Europa el cáncer constituye la segunda causa de muerte y morbilidad (3,7 millones de nuevos casos cada año).³Específicamente en España, en el año 2020 se estima que alcanzará los 277.394 casos, un número muy similar al del año 2019.²

En la región de las Américas también se reporta el aumento de esta afección y constituye la segunda causa de muerte. En el 2018, se diagnosticaron unos 3,8 millones de casos y 1,4 millones de personas murieron por esta enfermedad.⁴En ese mismo año, se estimaron que serían diagnosticados 1 735 350 casos nuevos de cáncer en Estados Unidos y 609 640 personas morirían por la enfermedad, con una incidencia de 439,2 por cada 100 000 habitantes.⁵

En Cuba, también se evidencia un incremento en la incidencia de esta patología, con una morbimortalidad muy elevada, alcanzando el segundo lugar entre las causas de muerte del año 2019,sólo antecedido por las enfermedades cardiovasculares. Ocurrieron más de 5500 defunciones por neoplasias de la tráquea, bronquios y pulmón, siendo estos los sitios con mayor frecuencia de aparición. En Villa Clara constituyó la primera causa de muerte, siendo superior en el sexo masculino.⁶

Los pilares del tratamiento de las patologías oncológicas incluyen Cirugía, Quimioterapia, Radioterapia, Hormonoterapia, Inmunoterapia, Terapias biológicas así como la Quimioprevención.⁷

El tratamiento de las neoplasias es una asociación compleja que involucra, en la mayoría de los pacientes, una coordinación de esfuerzos múltiples. Mientras que es necesaria la individualización del tratamiento; en general se deben administrar los fármacos de acuerdo con los protocolos estándar y bien probados, reconociendo que la administración de medicamentos o agentes biológicos antes inexplorada, puede conducir a toxicidades no previstas.⁷

Reacciones adversas, como nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hepatotoxicidad, mielosupresión, trastornos digestivos, entre otros, son resultado del tratamiento quimioterápico. De ahí la importancia del monitoreo periódico de la función renal, hepática, hematológica, según corresponda.⁸

La etapa clínica de la quimioterapia antineoplásica comenzó en la década de 1940 como investigación militar en torno a los gases de guerra. El tratamiento farmacológico realmente eficaz se inició en 1941 con Huggins, quien trató con éxito el carcinoma de próstata administrando estrógenos. Los primeros citostáticos propiamente dichos utilizados para tratar el cáncer fueron las mostazas nitrogenadas.⁹

En 1947, Farber introdujo la aminopterina en el tratamiento de la leucemia linfoide aguda infantil. Con este fármaco se abrió el campo, realmente fecundo, de los llamados antimetabolitos, los cuales constituyen en el momento actual uno de los grupos de agentes más numerosos y útiles en la terapéutica antitumoral.¹⁰

Desde la mostaza nitrogenada utilizada en los años iniciales de la década de 1940, los agentes alquilantes han ocupado un papel importante en el tratamiento del cáncer. De manera paulatina fueron reemplazados por compuestos basados en platino, en la mayor parte de los tratamientos de cáncer epitelial. Comparten características comunes, aportando una mejoría significativa en respuesta al escalamiento de la dosis por encima de los habituales en los tumores malignos.¹⁰

En las últimas décadas la investigación de los fármacos antitumorales ha progresado extraordinariamente; se dispone hoy en día de numerosos agentes antineoplásicos eficaces, conociéndose bastante bien tanto su espectro antitumoral como la posibilidad de asociarlos a otros fármacos e integrarlos en combinaciones terapéuticas con la cirugía y/o la radioterapia. De esta manera, la quimioterapia, sola o combinada con otros tratamientos, es capaz de curar un número cada vez más amplio de procesos neoplásicos.¹⁰

Sin embargo, se aprecia un aumento de los pacientes afectados de cáncer con enfermedad renal relacionado, en parte, con las altas tasas de incidencia de muchos tumores malignos, así como con la reducción general de las tasas de mortalidad por cáncer debida a agentes quimioterapéuticos más efectivos, que incluyen quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia. Estas terapias han conllevado un aumento en el número de pacientes con cáncer que presentan complicaciones renales, por las reacciones adversas que las mismas ocasionan.³

Particularmente, la quimioterapia puede ocasionar una nefrotoxicidad considerada como un trastorno multifactorial, con un espectro clínico amplio y constituye un problema en situaciones en las que es necesario tratar agresivamente al cáncer con medicamentos que no siempre son los más inocuos para el riñón. Los factores de riesgo de esta complicación son inherentes no solo al medicamento sino al individuo, el compromiso puede corresponder al glomérulo, los túbulos, el intersticio o la microvasculatura renal y las manifestaciones clínicas varían desde elevaciones asintomáticas dela creatinina hasta falla renal aguda o enfermedad renal crónica.¹¹

Teniendo en cuenta que el riñón es fundamental para el metabolismo y eliminación de distintos agentes quimioterapéuticos, la lesión renal favorece a su vez, los efectos tóxicos sistémicos de la quimioterapia y esto puede verse reflejado en incrementos en la morbilidad, estancia hospitalaria y en los costos de la atención en salud.¹¹

En este sentido uno de los agentes quimioterápicos más utilizados es el Cisplatino y sus análogos, el cual representa una clase única e importante dentro de los fármacos antitumorales, con un impacto significativo en el tratamiento de una amplia variedad de tumores sólidos, en órganos como ovario, pulmón, vejiga, cabeza, cuello, esófago y estómago. Como resultado de su acción, este medicamento tiene un efecto nefrotóxico acumulativo importante en el organismo humano, con capacidad limitante para la dosis a usar.⁸

Este fármaco se asocia principalmente al desencadenamiento de insuficiencia renal aguda. Cerca del 35% de los pacientes desarrollan una insuficiencia renal leve y reversible tras el primer ciclo de quimioterapia. La incidencia y severidad puede incrementarse en los ciclos posteriores. Si no se controla de forma adecuada y si no se previene su aparición, puede ocasionar una toxicidad severa que desencadene un fracaso renal agudo (FRA), requiriendo diálisis. Aunque suele recuperarse, puede quedar algún grado de disfunción renal.^8,12

Recientemente, un grupo internacional de nefrólogos y especialistas en cuidados intensivos ha propuesto la expresión lesión renal aguda (LRAo AKI, del inglés acutekidneyinjury) como la nueva forma de denominar al fallo renal agudo. Con este cambio de nomenclatura se ha intentado no solo solucionar la ausencia histórica de un consenso acerca de la definición precisa de FRA sino también abarcar de forma más adecuada las diversas causas del FRA. Esta nueva denominación considera la alteración funcional o estructural del riñón que se pone de manifiesto antes de 48 horas y que se determina mediante pruebas de sangre, orina, histológicas o con estudios de imagen.¹³

En los pacientes con cáncer la injuria renal aguda tiene una etiología mixta, en la que la presencia de sepsis, isquemia y nefrotoxicidad a menudo coexisten y complican el reconocimiento y el tratamiento.³

Habitualmente la función renal de cara a la identificación de la lesión renal aguda se examina a través de la cuantificación de la creatinina sérica, pero ésta no se debería utilizar como única prueba para evaluar la función renal, ya que concentraciones elevadas en sangre se producen cuando ya hay una pérdida significativa de nefronas funcionales en el riñón. Se ha visto que incluso cifras de creatinina dentro del intervalo de referencia pueden corresponder con un filtrado glomerular<60mL/min/1.73m². La medida de creatinina sérica deberá ir acompañada del filtrado glomerular (FG), ya que éste es la mejor herramienta para evaluar la función renal; lo cual se acepta por la mayoría de los profesionales.^14,15

El valor del FG y las variaciones que se producen en él, relacionados con la edad, el sexo y la masa corporal; con el tiempo son vitales para la detección de la enfermedad renal, valorar progresión y tomar decisiones sobre el pronóstico y el tratamiento.^15,16

Los valores de referencia del FG varían según la edad, sexo y el área de superficie corporal del individuo, situándose entre 90-140 ml/min/1.73m² en personas adultas jóvenes sanas.¹⁵

El FG no puede medirse directamente, en su lugar se ha utilizado la depuración renal de diversas sustancias exógenas, considerándose como “gold-estándar” la inulina. Sin embargo, esto resulta difícil aplicarlo en la práctica clínica diaria, por lo que habitualmente se estima el FG mediante ecuaciones obtenidas a partir de marcadores endógenos como la medida de la concentración de creatinina sérica, la edad, el sexo y la etnia. Estas ecuaciones son más exactas que la medida de la creatinina sérica aislada.¹⁵

Los pacientes con cáncer presentan una disminución de la ingesta proteica y una pérdida de la masa muscular que pueden provocar una concentración sérica de creatinina dentro del rango normal a pesar de la disminución de la función renal.¹⁵

Varias circunstancias han motivado el creciente interés en los últimos años, por el diseño de disímiles marcadores para evaluar la funcionalidad de los riñones, entre ellos se destaca la cistatina C.

Ésta es una proteína capaz de detectar el fracaso renal agudo más precozmente que la creatinina, puesto que su concentración sérica se eleva entre 36 y 48 horas antes de que lo haga la concentración de creatinina sérica. La explicación a esta anticipación diagnóstica se halla en las características fisiológicas de la cistatina C: una vida media más corta que la creatinina y una menor distribución a nivel corporal, puesto que la cistatina C se ubica sólo en el volumen extracelular mientras que la creatinina se distribuye por el agua corporal total.^15,16

La cistatina C, es el producto de un gen de mantenimiento, localizado en el cromosoma 20, lo cual explica su síntesis de forma constante en todas las células nucleadas del organismo y su amplia distribución tisular. Presenta un ritmo de producción relativamente constante desde los 4 meses hasta los 70 años de edad y es proporcional al ritmo de filtrado glomerular.¹⁷El mismo no se ve afectado por el sexo, masa muscular, edad, dieta y raza.¹⁸

Se han desarrollado múltiples ecuaciones matemáticas basadas en la medida de la cistatinaC para la estimación del filtrado glomerular, (Hoek y col.¹⁹ y Larsson y col²⁰), de las cuales varias se han utilizado en pacientes que reciben tratamiento con quimioterápicos. Diversos estudios comparan estas ecuaciones con las de Modificacion of Diet in Renal Disease (MDRD) y Cockcroft-Gault (C-G) que sólo contemplan el valor de la creatinina sérica.^21,22

Los resultados obtenidos son controvertidos. Hay estudios que demuestran que es mejor marcador de función renal que la creatinina sérica y que no se afecta por la progresión tumoral (presencia o no de metástasis) ni por las distintas estrategias quimioterápicas usadas.¹⁶

Muchos de ellos muestran su superioridad frente a las basadas en la medición de creatinina y mejor correlación con el método de referencia utilizado para la medida del FG. Por el contrario, otros estudios no encuentran diferencias entre el uso de ecuaciones basadas en la medida de cistatina C y de creatinina.¹⁵

Como parte del seguimiento médico a los pacientes que reciben tratamiento con antineoplásicos platinados, como el cisplatino, se emplea la creatinina como indicador para evaluar la gravedad de los efectos tóxicos renales que derivan de su uso. Teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes presentan grandes pérdidas de peso, con pérdida de masa muscular y/o son de edad avanzada, situaciones éstas en las cuales los valores de la creatinina no representan el daño renal presente en los mismos, ésta no sería el mejor exponente de la función renal para monitorizar dicho tratamiento.^15,16,18

Al aumentar la incidencia de cáncer, se eleva el número de pacientes que necesitarán quimioterapia como parte del tratamiento; por lo que se necesita un parámetro que permita una mejor evaluación de la función renal para diagnosticar tempranamente daños en la misma, propiciar pronta recuperación y reinserción a la vida con las mejores condiciones biopsicosocial. Sería útil disponer de un indicador superior para evaluar la función renal en los pacientes con cáncer que reciben tratamiento quimioterápico que ocasiona nefrotoxicidad entre sus reacciones adversas.

Es un llamado de la comunidad científica actual la realización de estudios que ayuden a discernir si la cistatina C cumple el propósito de determinar la existencia de disfunción renal en pacientes que lo emplean. El progreso científico técnico, el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas, la introducción de la computación y la automatización en el Laboratorio Clínico, así como la presencia de equipos automatizados de última tecnología, han permitido realizar investigaciones que no se determinan en los equipos tradicionales, posibilitando la realización de exámenes que ayudan a identificar precozmente alteraciones en el sistema renal, para tomar las acciones terapéuticas necesarias y es aquí donde comienza el papel importante y protagónico del Laboratorio Clínico. El empleo del método de laboratorio propuesto sería de gran impacto científico y social pues resultaría más exacto, simple y menos engorroso para los pacientes, a la vez que garantizaría una adecuada evaluación clínica de los mismos.

El Hospital Celestino Hernández Robau de Villa Clara se ha designado por el Ministerio de Salud Pública centro rector de la atención oncológica delaregión central del país desde noviembre del 2015; lo cual ha ocasionado un incremento de la población que se atiende en dicho centro, con estas enfermedades. En consulta con la doctora Ana de la Torre de este propio centro, experta de la Especialidad de Oncología, manifiesta que no se utiliza en este hospital, ni en otros centros hospitalarios destinados al efecto, el uso de otros métodos para estudiar la función renal en los pacientes que reciben  tratamiento quimioterápico con Cisplatino, que no sea la creatinina sérica.

Todo lo anterior conduce a plantear el siguiente problema científico:¿Es posible estimar el estado de la función renal con la Cistatina C en pacientes sometidos a quimioterapia con Cisplatino?

Para dar solución a este problema científico se plantea la siguiente hipótesis:

Si se logra determinar la correlación existente entre la concentración de Cistatina C y la función renal en los pacientes oncológicos que reciben quimioterapia con Cisplatino, entonces se puede utilizar este parámetro como marcador de la función renal.

Para dar cumplimiento a la hipótesis anterior, se proponen los siguientes objetivos:

Objetivo General:

Evaluar la utilidad de la Cistatina C en el monitoreo de la función renal en los pacientes que reciben quimioterapia con Cisplatino en el Hospital Universitario Oncológico “Celestino Hernández Robau” durante el período de abril de 2018 a abril de 2019.

Objetivos Específicos:

1. Caracterizar los pacientes con neoplasia de cabeza, cuello y pulmón incluidos en el estudio, según las variables seleccionadas.
2. Determinar la concentración sérica de cistatina C, creatinina y del ritmo de filtrado glomerular estimado, antes del 1er y 4to ciclo de quimioterapia con Cisplatino.
3. Determinar la correlación entre las variables utilizadas en la evaluación de la función renal.

CAPÍTULO I: MARCO TEÓRICO

El resultado de las investigaciones ha propiciado que la actitud del oncólogo haya cambiado en el sentido de preocuparse no sólo por la supervivencia del paciente sino por sucalidad de vida, es decir, se intenta encontrar un equilibrio entre los beneficios del tratamiento y sus efectos secundarios, que influyen en la calidad de vida de cada paciente.²³

En los últimos años, el abordaje del paciente con cáncer ha experimentado un importante cambio, observándose incluso descensos en los índices de mortalidad de algunos tumores. Esto se debe a dos aspectos fundamentales:

– Mejoras en los procesos diagnósticos.

– La optimización de los tratamientos disponibles.²³

A pesar de esto, el cáncer de pulmón es el tipo de tumor que produce la morbimortalidad más elevada, por esta enfermedad en el mundo.⁵El cáncer de cabeza y cuello (CCC) o tumores de vías aerodigestivas superiores, comprenden un grupo de neoplasias localizadas en senos paranasales, nasofaringe, orofaringe, cavidad oral, labio y glándulas salivales, constituyendo el tercer tumor más prevalente en el mundo, por detrás del cáncer de mama y colorrectal.²⁴

Conocer la extensión de la enfermedad permite clasificar los tumores en estadios que tienen gran importancia por sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. Una adecuada planificación del tratamiento permitirá la pronta recuperación del paciente y su reincorporación a la vida social.²³

Los sistemas de estadiaje se llevan a cabo mediante una clasificación que permite estadificar a los pacientes de forma homogénea, lo cual facilita la elección del tratamiento, la comparación de factores pronósticos y de resultados terapéuticos entre grupos.²³

Existen numerosos sistemas de estadiaje, pero el más extendido es el desarrollado por la Unión Internacional del Cáncer (UICC) y la American JointCommitteeonCancer (AJCC), la clasificación TNM (tumor-ganglio-metástasis). Fue introducida por Denoix P entre 1943-1952, siendo revisada y actualizada en varias ocasiones, la última modificación en 2017.

La clasificación o sistema TNM se basa en tres variables:

 −T: extensión del tumor primario. Determina el tamaño tumoral y su relación con estructuras vecinas.

− N: estado de los ganglios linfáticos regionales.

− M: presencia o ausencia de metástasis a distancia.

La Metástasis a distancia (M) se clasifica de acuerdo a su evaluación clínica y patológica:

• Clínica

 M0: No evidencia de metástasis

 M1: Metástasis a distancia

 Mx: No es posible evaluar las metástasis a distancia

• Patológica

pM0 No hay evidencia de metástasis a distancia microscópicamente

pM1 Hay evidencia de metástasis a distancia al microscopio

pMx No puede ser evaluada microscópicamente la metástasis a distancia.²³

El diagnóstico, tratamiento y seguimiento del paciente oncológico requiere un enfoque interdisciplinario.

1.1 Diagnóstico del cáncer           

La actitud terapéutica del paciente con cáncer se basa en el diagnóstico anatomopatológico del tumor, el estudio de extensión y los factores pronósticos; todo ello ayudará a predecir la evolución del tumor y a aplicar un tratamiento adecuado.

1.2 Tratamiento del cáncer

Entre las diferentes pautas de tratamiento de esta entidad, se encuentran la Cirugía, Quimioterapia, Radioterapia, Hormonoterapia, Inmunoterapia, Terapias biológicas^.7

Una de las métricas más obvias de la importancia del tratamiento  farmacológico del cáncer es la expansión rápida y continua en el número de medicamentos disponibles para tratarlo. Se han aprobado más de 200 agentes para su comercialización en oncología, incluidos 51 que fueron aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) de 2011 a 2015.²⁵

1.2.1 Quimioterapia

Hoy en día no hay duda de que la quimioterapia adyuvante en los tumores sólidos es capaz de curar una fracción de los pacientes.¹

La quimioterapia se clasifica en distintas modalidades en función de la intención del tratamiento con respecto a las otras modalidades terapéuticas y su forma de administración.²⁶

El término quimioterapia se refiere al conjunto de fármacos antitumorales que tienen como función principal interferir en el ciclo celular inhibiendo el crecimiento tumoral. La quimioterapia también se denomina terapia citotóxica porque induce la muerte celular a partir de la disrupción del ciclo celular mediante la alteración en la síntesis de ácidos nucleicos y de proteínas o en el proceso de mitosis celular.²⁶

La quimioterapia tiene grandes limitaciones: su escasa especificidad, es decir, afecta a todas las células del organismo, sobre todo si se encuentran en división activa, y la resistencia tumoral, que puede acontecer de forma primaria (resistencia intrínseca) o tras la exposición previa al fármaco (resistencia adquirida).²⁶

La importante toxicidad asociada a la quimioterapia es una consecuencia ineludible de su mecanismo de acción inespecífico al que no pueden escapar los tejidos sanos. Erlich concibió la idea de la Quimioterapia para tratar el cáncer con moléculas de estructura conocida que funcionasen como balas mágicas, matando a las células cancerosas y respetando las sanas.¹

Desde una perspectiva contemporánea puede referirse la quimioterapia como la terapia dirigida contra el ácido desoxirribonucleico (ADN) ya sea interaccionando directamente con él como lo hacen los agentes alquilantes o indirectamente a través de moléculas reguladoras de su función como las topoisomerasas. Aún así constituye el núcleo principal del tratamiento farmacológico de aquellas neoplasias en las que su papel ha quedado bien establecido a lo largo de las últimas décadas. ^1,27

Muchos citostáticos y sus metabolitos activos se excretan total o parcialmente por vía renal, siendo la nefrotoxicidad su toxicidad limitante de dosis. Pueden afectar a diferentes estructuras: el glomérulo, el túbulo proximal o distal, el intersticio e incluso la microvascularización del riñón. Los síntomas varían desde una elevación asintomática de la creatinina a una insuficiencia renal aguda con oligoanuria que requiera el uso de diálisis.²⁸

Independientemente de la nefrotoxicidad ocasionada por los efectos de la quimioterapia, se describen no pocos factores de riesgoen su aparición.

• Factores del huésped

Edades en extremos de la vida y género femenino. Síndrome nefrótico. Enfermedad renal crónica o aguda. Depleción de volumen intravascular efectivo. Disminución de la RFG.  Incremento de la reabsorción tubular proximal de toxinas.  Flujo urinario tubular distal lento. Alteraciones metabólicas: Hipokaliemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercalcemia, pH urinario ácido o alcalino.

• Respuesta inmune

Reacciones alérgicas a los medicamentos. Características farmacogenéticas que favorecen la toxicidad del medicamento. Mutaciones genéticas en sistema enzimático del citocromo P450 renal y hepático. Mutaciones genéticas en las proteínas transportadoras y transportadores renales.

• Excreción renal de los medicamentos

Ambiente renal relativamente hipóxico. Incremento de la concentración del medicamento en la médula y el intersticio. Biotrasformación de sustancias a especies reactivas de oxígeno, causando estrés oxidativo. Tasa metabólica elevada en las células del Asa de Henle. Captación tubular proximal de toxinas. Captación tubular apical por la vía de endocitosis u otras vías.Transporte basolateral tubular mediante transportadores de aniones y cationes.

• Toxicidad innata del medicamento

Exposición a dosis elevadas del medicamento y terapias con curso prolongado. Metabolitos o medicamentos insolubles que forman cristales dentro de los lúmenes intratubulares. Efecto nefrotóxico potente de la droga o la toxina. Combinación de medicamentos nefrotóxicos, Antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, medios de contraste.²⁹

La lista de fármacos que pueden producir toxicidad renal es amplia, e incluye al cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, hidroxiurea, ifosfamida, ciclofosfamida, metotrexato, mitomicina C, nitrosoureas, raltitrexed, estreptozocina, etopósido y topotecán, entre los más usados. La toxicidad renal que puede producir el cisplatino es la que mejor está estudiada.²⁸

• Cisplatino

Uno del agentes alquilantes más empleados en el tratamiento quimioterápico es el Cisplatino. El cis-diamino-dic1loro-platino o cisplatino (CDDP) y sus análogos representan una clase única e importante dentro de los fármacos antitumorales, con un impacto significativo en el tratamiento de una amplia variedad de tumores sólidos.⁹Fue introducido en oncología en 1971³⁰

Estructura y función

Es un compuesto formado por unión de platino rodeado por cuatro ligandos, dos grupos amino y dos iones cloro. Es estable en medio extracelular, donde la concentración de cloro es elevada. Una vez en el citoplasma celular, donde la concentración de cloro desciende, la molécula sufre hidrólisis. Esos grupos hidroxilos reaccionan con diferentes moléculas del espacio intracelular entre las que se encuentran proteínas y el propio ADN. Forma enlaces covalentes con la guanina y adenina. La mayoría de estas uniones son intracatenarias, aunque también pueden aparecer reacciones en ambas cadenas del ADN.^9,30

Reaccionan preferentemente con los residuos de la posición N7 de la guanina y adenina para formar una amplia variedad de aductos mono o bifuncionales. Se encuentran en dos estados de oxidación que determinan su conformación espacial y su actividad antineoplásica. La actividad citotóxica se relaciona con su estructura molecular ya que se ha observado esta alta capacidad de reacción en el estereoisómero – cis.^9,30

Mecanismo de acción

El primer paso de esta reacción es la formación de monoaductos que pueden entonces reaccionar para formar enlaces cruzados dentro y entre las cadenas de DNA. Estos aductos impiden ciertos procesos celulares que requieren la separación de ambas cadenas de DNA, tales como la replicación y la transcripción. Por otra parte, su unión a proteínas nucleares o citoplasmáticas puede tener efectos citotóxicos. Entre sus propiedades también destacan su capacidad inmunosupresora, radiosensibilizante y antibacteriana.^9,30

Farmacocinética/ farmacodinámica

No se absorbe por vía oral. Tiene un amplio volumen de distribución. Después de su infusión endovenosa, el cisplatino rápidamente se distribuye a los tejidos y alcanza las concentraciones más altas en el hígado, próstata y riñones, siendo algo más bajas en la vejiga, músculos, pulmón, cerebro y cerebelo. Más del 90% del platino se une mediante enlace covalente a las proteínas plasmáticas a las 4 horas de su infusión, el 10% restante, compuesto predominantemente por el fármaco original, se elimina en el transcurso de minutos.²⁷Este proceso puede ser irreversible. La parte unida a las proteínas no es activa. La desaparición de platino ultrafiltrado es rápida y ocurre de un modo bifásico.^9,30,31

La vida media es de 10-30 min y 0,7-0,8 h para las fases inicial y terminal, respectivamente. La excreción del cisplatino es dependiente de la función renal, por donde se elimina mayoritariamente y en menor medida por un mecanismo de secreción tubular. El porcentaje de platino excretado por la orina es de entre un 23-40% a las 24 horas de su infusión. La disfunción renal aumenta el período de semivida en plasma. La eliminación biliar – fecal supone menos del 10%.^30,31,32

Uso clínico

Tiene amplio espectro de actividad antitumoral. Se indica en el tratamiento de tumores germinales, cáncer de ovario, pulmón, vejiga, cabeza, cuello, esófago, estómago, entre otros.^9,30

Reacciones adversas 

Nefrotoxicidad: El cisplatino tiene un efecto nefrotóxico acumulativo en el organismo humano, con capacidad limitante para la dosis a emplear. Se produce en el 35-40% de los pacientes. Puede observarse una disfunción renal leve y reversible después de la administración única de una dosis intermedia (20-50 mg/m2). La administración de una dosis alta única (50-120 mg/m2), o el uso repetido de cisplatino, puede causar insuficiencia renal con necrosis tubular que puede ser irreversible. Sin embargo, la diuresis forzada por hidratación antes y después del uso del cisplatino reduce el riesgo.^12,28

En cualquiera de sus formas de presentación, este cuadro se traduce en la elevación de la creatinina sérica, reducción de la tasa de filtración glomerular, hiperuricemia en un 25-30% de los pacientes y especialmente en la pérdida de electrólitos (sodio, magnesio, calcio, fósforo o potasio), como resultado de la disminución de la reabsorción de estos cationes causada por la lesión producida sobre el túbulo renal, que puede aparecer en un plazo de días a semanas. La hipomagnesemia es sintomática en un 10% de los pacientes e incluso puede prolongarse meses o años.^28,29

La alta actividad nefrotóxica, se atribuye mayormente a diversas causas como: altas concentraciones de cisplatino en los riñones y el impacto adverso sobre el sistema de transporte renal, pues este fármaco es mayormente excretado por la vía renal, ya que las células epiteliales proximales son las encargadas de mediar la excreción de xenobióticos y metabolitos y reabsorber proteínas de bajo peso molecular que son filtradas por el glomérulo. Para tal fin, las células epiteliales del túbulo proximal expresan diferentes proteínas de transporte que median el flujo de entrada y salida de las moléculas.³³

Para que la nefrotoxicidad del cisplatino se produzca, debe ser metabolizado a su correspondiente metabolito nefrotóxico en el túbulo proximal, por lo que es conjugado con glutatión y luego es metabolizado a través de la enzima γ-glutamiltranspeptidasa y una vía dependiente de β-liasa y cisteína-S-conjugada dando como producto un reactivo aniónico tipo tiol, nefrotoxina potente. ³³

Se ha reportado que un conjunto de factores se encuentran interconectados y están involucrados en el daño tubular del riñón causado por cisplatino, entre ellos: su acumulación a través de los transportadores de membrana, la conversión a nefrotoxinas, el daño en el ADN genómico, la disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, respuesta inflamatoria, activación de transductores de señales y mensajeros intracelulares y activación de vías apoptóticas. Cada uno de estos factores ha sido estudiado por separado y aún siguen en estudio a fines de disminuir el daño renal. ³²

Estudios farmacocinéticos han demostrado que la acumulación de cisplatino es más elevada en el riñón que en otros tejidos o en el plasma. Gran parte de esta nefrotoxicidad viene dada por la actividad de los transportadores OCT, MATE1 y 2 y MRP2. Se ha reportado ampliamente que los transportadores OCT-2 y MATE-1 son los responsables de generar la acumulación de cisplatino en las células epiteliales del túbulo proximal del riñón, lo que produce el efecto nefrotóxico e induce la muerte celular vía apoptosis.^33,34

El daño tubular aumenta si se administran simultáneamente otros agentes nefrotóxicos (aminoglucósidos, anfotericina B, contrastes yodados, bleomicina, etc).En caso de toxicidad grave, el cisplatino puede provocar un fracaso renal agudo, requiriendo diálisis, por lo que la mejor forma de evitar complicaciones es comprobar la normalidad de la función renal antes del inicio del tratamiento, considerándose seguro un aclaramiento de más de 50 ml/min (aunque en personas de edad superior a los 70 años se aconseja un mínimo de 70 ml/min).²⁸

De ahí que las áreas más importantes de mejora en la atención de los pacientes con cáncer son, primero, una determinación correcta del FG y, en segundo lugar, una prevención de los efectos nefrotóxicos de los medicamentos anticancerosos. La evaluación del FG se utiliza para guiar las prescripciones y el ajuste de los agentes quimioterapéuticos;³ ya que ésta es una causa de interrupción del tratamiento y disminución de la dosis debido a la alteración en la tasa de filtración glomerular.³⁵

Por esta razón es indispensable, que en los pacientes afectos de neoplasias sólidas, la función renal se monitorize estrechamente para reconocer lo antes posible, el daño directo a los túbulos renales por los agentes quimioterapéuticos, de cara a evitar el acúmulo de éstos y sus metabolitos; con lo cual se evitaría la aparición de la lesión renal aguda.³²

1.3 Lesión renal aguda

La lesión renal aguda (LRA) se define comúnmente como una disminución brusca o rápida de la función renal, que abarca tanto la lesión (daño estructural) como el deterioro (pérdida de la función) ^3,36 que se determina mediante pruebas de sangre, de orina, histológicas, o con estudios de imagen. Desde el punto de vista diagnóstico, la reducción de la función renal en la LRA se asocia adecuadamente con un incremento absoluto de la creatinina sérica de 0,3 mg/dl o con un aumento porcentual de la creatinina sérica del 50%.³⁶

La clasificación de la LRA incluye tres categorías: prerrenal, nefropatía obstructiva posrenal aguda y enfermedades renales agudas intrínsecas o intrarrenales, de acuerdo con el lugar donde se origine el fallo renal. De éstas, solo la LRA “intrínseca” representa una verdadera enfermedad renal, mientras que la prerrenal y posrenal son la consecuencia de enfermedades extrarrenales que conducen a la disminución de la tasa de FG.^36,37

En la LRA intrínseca están involucradas 4 estructuras del riñón, que incluyen túbulos, glomérulos, intersticio y vasos sanguíneos intrarrenales. Las toxinas renales pueden causar lesión tubular tanto de forma directa como indirecta. Entre los agentes comunes que pueden causar toxicidad tubular directa se incluyen el cisplatino y los antibióticos aminoglucósidos, además de los contrastes radiológicos intravenosos.^36,37 La discontinuación de medicamentos y las medidas de apoyo son las únicas terapias bien establecidas para tratar estas formas de LRA.³⁶

1.3.1 Estimación de la tasa de filtración glomerular

La estimación de la tasa de filtración glomerular es parte esencial de la evaluación del paciente con enfermedad renal. Se acepta que la medición del filtrado glomerulares el mejor índice indicador de función renal tanto en individuos sanos como en enfermos.³⁸Dado que la tasa de filtración glomerular es igual a la suma de las tasas de filtración de todas las nefronas funcionantes del riñón entonces la tasa de filtración glomerular total, puede ser usada como un marcador de la masa renal funcional. La monitorización seriada de la tasa de filtración glomerular es utilizada para estimar la severidad de las enfermedades renales y seguir su evolución. Fisiopatológicamente una caída del RFG significa que la enfermedad está progresando, mientras que un aumento del RFG es indicativo de, al menos, una recuperación parcial.³⁷

La medición de la tasa de filtración glomerular es también muy útil para determinar la dosis adecuada de aquellos medicamentos que son excretados por filtración glomerular. Cuando la tasa disminuye, la excreción de estos medicamentos también se reducirá, resultando en un incremento del nivel plasmático del medicamento, y con ello aumenta la toxicidad potencial del fármaco. Por esta razón las dosis deben ser disminuidas en proporción con la caída de la tasa de filtración glomerular.³⁷

Medir    directamente     la tasa de filtración      glomerular, sumando las tasas de filtración glomerular de cada nefrona es imposible. Por ello, la posibilidad que queda es medirla indirectamente a través de sustancias cuya cantidad excretada sea igual a la cantidad filtrada, por lo que deben cumplir los siguientes requisitos:

− Capaz de alcanzar una concentración plasmática estable.

− Filtrarse libremente por el glomérulo.

− No deben reabsorberse, secretarse, sintetizarse o metabolizarse por el riñón.^15,37,38

Por todo lo anteriormente mencionado se requiere estimar la tasa de filtración glomerular midiendo el aclaramiento urinario de un marcador de filtración ideal, de una sustancia durante su paso por los riñones. Así, el aclaramiento se define como el volumen plasmático libre de esa sustancia durante su eliminación renal, por unidad de tiempo (ml/min).Se puede estimar el FG a partir de la creatinina sérica y otras variables como: sexo, peso, edad y raza.^15,16

La función renal es proporcional al tamaño del riñón, el cuál es proporcional al área de superficie corporal. La media del área de superficie corporal de un adulto joven es de 1.73 m². Ajustar por el área de superficie corporal es necesario cuando se compara el FG estimado de los pacientes con los valores de FG estimado normal o los que definen cada uno de los estadios de enfermedad renal crónica.¹⁵

En individuos adultos se considera normal un FG ≥ 90 mL/min/1.73m². Un FG entre 60-89 ml/min/1.73m² sin daño renal puede ser normal en algunos individuos (como ancianos o niños).¹⁵

1.3.2 Marcadores de función renal

Todos los biomarcadores identificados del FRA cumplen con unos requisitos mínimos: aparecen en estadíos precoces de lesión renal aguda, se pueden determinar en fluidos fáciles de obtener (sangre u orina), son capaces de discernir un FRA intrínseco, de un FRA prerrenal o un trastorno crónico.³⁹

Sin embargo, los criterios para validar un nuevo biomarcador en cualquier tipo de proceso fisiopatológico incluye su evaluación a lo largo de seis etapas distintas y consecutivas. En este proceso concreto, estas etapas serían las siguientes:

1ª etapa: determinar la validez diagnóstica del biomarcador.

2ª etapa: determinar su valor pronóstico respecto a requerimiento de diálisis, estancia hospitalaria, mortalidad.

3ª etapa: evaluar el valor añadido que pueda aportar junto o frente a otros factores predictores ya conocidos.

4ª etapa: valorar su utilidad clínica para la instauración de medidas terapéuticas.

5ª etapa: valorar si su uso introduce mejoras en los resultados clínicos obtenidos.

6ª etapa: valorar si el marcador es coste-efectivo. ³⁹

Los estudios publicados con estos biomarcadores presentan una serie de limitaciones. En primer lugar la mayoría sólo llegan hasta la 3ª etapa por lo que no se pueden sacar conclusiones sobre su utilidad clínica. Los estudios que evalúan la eficacia diagnóstica (1ª etapa) son difícilmente comparables al tratarse de diferentes grupos poblacionales en los que puede estar definido, o no, el momento en que se produce el daño renal, se puede desconocer el estado de la función renal antes de que ocurra el daño, la presencia de diferente comorbilidad, la edad del paciente; todas ellas variables influyentes en la definición del grupo a estudiar. Los datos publicados en grupos homogéneos de pacientes son mejores que los que abarcan grupos heterogéneos (pacientes críticos, pacientes sépticos)³⁹

En la práctica clínica se han utilizado tanto marcadores endógenos como exógenos para la valoración del FG. Entre los marcadores exógenos, se describen marcadores isotópicosyno isotópicos. Entre los primeros se encuentran el125I-iodotalamato, 51Cr-EDTA ([51Cr] –ácidoetilendiaminotetraacético) y el 99mTc-DTPA (tecnecio-ácido dietilenopentaacético).En los no isotópicos se destacan la inulina y el iohexol, entre otros. Son reconocidos como “patrón de oro.” Sin embargo estos marcadores tienen un uso limitado en la práctica clínica habitual, ya que son sustancias radiactivas, con métodos costosos, incómodos para el paciente, con un consumo de tiempo elevado y no están disponibles en muchos países.^16,38

Por estas razones, su uso queda relegado a situaciones en las que el FG estimado es poco fiable: pacientes con masa muscular alterada (amputados, parálisis), índice de masa corporal extremo (IMC<18,5 ó>35 kg/m²), situaciones que requieren un alto grado de exactitud en la medida del FG, como posibles donantes de riñón, dosificación de fármacos tóxicos excretados por vía renal y en investigación.^16,38

Entre los marcadores endógenos más utilizados se encuentran la Creatinina y la Cistatina C.

• Concentración sérica de Creatinina

La creatinina es el marcador endógeno de FG más utilizado hasta el momento, la tasa de filtrado glomerular estimada a través de la misma, es el predictor de riesgo establecido por múltiples estudios.³⁸

La creatinina es un producto final del metabolismo (no se modifica más en el organismo). Con fórmula C₄H₇N₃O y peso molecular de 113 Dalton, deriva de la deshidratación no enzimática de la creatina y tiene una tasa de producción bastante constante, dependiente de la masa muscular del sujeto.  Es un compuesto orgánico nitrogenado que participa en el metabolismo energético celular. Derivado del metabolismo de la creatina por el músculo esquelético y liberado al plasma a un ritmo relativamente constante(alrededor de 2% por día de la reserva total de creatina)y no circula unida a proteínas plasmáticas, por lo que se filtra libremente a nivel glomerular. Como resultado de lo anterior, la concentración plasmática de creatinina (Crp) es muy estable y varía menos de un 10 % por día en los sujetos normales.^17,18,38,40

La creatinina sérica no se debería utilizar como única prueba para evaluar la función renal, ya que concentraciones elevadas de la misma en sangre se producen cuando ya hay una pérdida significativa de nefronas funcionales en el riñón. Se ha visto que incluso cifras de creatinina dentro del intervalo de referencia pueden corresponder a FG < 60 ml/min/1.73m². La medida de creatinina sérica deberá ir acompañada del FG, ya que ésta es la mejor herramienta para evaluar la función renal. ^15,40  

Los valores normales en adultos para el aclaramiento de creatinina son 95 ± 20 ml/ min en mujeres y 120 ± 25 ml/min en hombres. Así, la estimación de la FG se puede utilizar para evaluar la gravedad y el curso de la enfermedad renal. Una caída de la FG significa que la enfermedad está progresando, mientras que su aumento es indicativo de, al menos, una recuperación parcial.⁴¹

Limitaciones

Aun en los sujetos sanos la creatinina se modifica según diferentes fuentes de variabilidad (edad, dieta, sexo,ejercicio, estrés emocional, masa muscular,el uso de medicamentos que pueden bloquear la secreción tubular, como diuréticos,cimetidina y trimetoprim)y a interferencias analíticas con relación a la estandarización del procedimiento de medida, la fiabilidadde este método es discutible.⁴⁰

La sensibilidad diagnóstica de la concentración sérica de creatinina para identificar estadios tempranos de disfunción renal es insuficiente, ya que su concentración en suero no se eleva hasta que el FG no está por debajo del 50% del límite superior de referencia.^17,18,38

Finalmente, se debe considerar que la relación de la creatinina con elRFG no es lineal, sino que exponencial, lo que puede llevar a subestimar la importancia de pequeñas variaciones a niveles bajos de creatinina y sobreestimar la importancia de variaciones mayores a niveles más altos.³⁸

Con el aclaramiento de creatinina pueden darse varios errores. Se considera que el aclaramiento de creatinina sobreestima el FG porque es secretada en el túbulo proximal además de ser filtrada en el glomérulo. El aclaramiento de la creatinina puede ser medido a partir de la concentración de la creatinina sérica y la creatinina excretada en orina de 24 horas. Éste es el procedimiento mayoritariamente utilizado para la medida del FG.^16,40

También puede ocurrir una infraestimación de la verdadera FG debido a una recogida de orina incompleta por el paciente. La relativa constancia en la producción de creatinina y por lo tanto su excreción en estado de equilibrio se puede utilizar para valorar la correcta recogida por parte del paciente. La producción de creatinina varía directamente con la masa muscular (que disminuye con la edad) y, en menor medida, con la ingesta de carne (que es fuente de creatinina). A partir de los 50 a 90 años hay una disminución progresiva de la excreción de creatinina, debido principalmente a la caída en la masa muscular. Valores muy por debajo de los esperados sugieren una recogida incompleta o una malnutrición grave que conduce a una pérdida de masa muscular.⁴¹

Teniendo en cuenta estas limitaciones, en la actualidad se han desarrollado ecuaciones basándose en las recomendaciones de estimar el FG, a partir de la concentración de la creatinina sérica y de variables demográficas y antropométricas.^15,38 Las más conocidas y validadas en distintos grupos de población son las de Cockcroft-Gault (C-G),^21,40 la del estudio MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease con 4 variables),^22,40 CKD-EPI (ChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaboration)^40,42 para la población adultay la de Schwartz⁴³ y de Counahan-Barratt⁴⁴ para la población infantil.

La ecuación de Cockcroft-Gault se desarrolló en el año 1973 para valorar el aclaramiento de creatinina a partir de una población de 236 individuos de edades comprendidas entre 18 y 92 años, mayoritariamente de sexo masculino y con un valor medio de aclaramiento de creatinina de 72,7 ml/min.  Emplea la edad en años, peso en kilogramos y concentración sérica de creatinina en mg/dL. Se expresa en ml/min, sin estandarizar por superficie corporal. Esta ecuación ha sido utilizada durante muchos años, especialmente para valorar la función renal de cara al ajuste de fármacos nefrotóxicos. ⁴⁰

La ecuación CKD-EPI se desarrolló en el año 2009 a partir de una población de 8254 individuos, de ambos sexos, con predominio de raza blanca y que incluía individuos con ERC (73%) pero también con DM (29%) y trasplantados renales (4%). A todos se les midió el FG a partir del aclaramiento con 125IIotalamato, que presentó un valor medio de 67 ml/min/1,73 m².^40,45

En Cuba se desarrolló una ecuación por Bacallao – Mañalich 2009, tomando como regla de oro el aclaramiento de la creatinina, determinado a partir de la excreción de creatinina de 24 horas (mensurado por el método de Jaffé cinético). El grupo en que se desarrolló fueron pacientes afectos de litiasis renal predominantemente hombres, con una media de aclaramiento de la creatinina de 93,4 ml/min/1,73 m². Como resultado de ello es una ecuación que funciona mejor (mayor exactitud) en sujetos con aclaramiento de la creatinina por encima de 60mL/min/1,73 m².³⁷

Los criterios de un marcador endógeno de FG, requieren de una sustancia con producción y concentración constante en plasma, libre de unión a proteínas plasmáticas, baja variación biológica intraindividual, filtrado libre a nivel glomerular, sin reabsorción ni secreción tubular, sin aclaramiento extrarrenal y que no sean afectados por desórdenes inmunológicos, vitamínicos y tumorales.³⁹ Por lo tanto, la ausencia de un marcador endógeno de FG preciso, exacto y no invasivo continúa siendo un factor limitante en la evaluación de la función renal.^16,39

En este sentido, se han propuesto proteínas de bajo peso molecular, como la ß2-microglobulina, la proteína ß-traza, la α1-microglobulina y la proteína transportadora de retinol. Sin embargo, dichas proteínas no cumplen todos los criterios de un marcador endógeno de FG, ya que su producción no es constante, presentan aclaramiento extrarrenal y están afectadas por desórdenes inmunológicos, vitamínicos y tumorales, entre otros. ^16,39

Por ello la cistatina C, la cual a priori no presenta estas limitaciones, es la proteína de bajo peso molecular que mayor interés ha despertado entre diferentes grupos de trabajo.^8,38,39,41

• Concentración sérica de Cistatina C

En el año 1961 se identificó la proteína Cistatina C por primera vez, en el líquido cefalorraquídeo y denominada proteína γ-traza. Es una proteína no glucosilada con un peso molecular de 13,3 kDa, constituida por una sola cadena de 120 aminoácidos con dos puentes disulfuro. Es el producto de un gen de mantenimiento, localizado en el cromosoma 20, lo cual explica su síntesis de forma constante en todas las células nucleadas del organismo y su amplia distribución tisular.¹⁸Presenta un ritmo de producción relativamente constante desde los 4 meses hasta los 70 años de edad y es proporcional al ritmo de filtración glomerular. Su ritmo no se ve afectado por el sexo, masa muscular, edad, dieta y raza.^16,17,18

La Cistatina C Pertenece a la familia 2 de la superfamilia de inhibidores de cisteína-proteasas constituida por 11 miembros, de los cuales la cistatina C es el inhibidor endógeno de cisteína proteasa más importante. La cistatina C desempeña una función protectora mediante la inhibición de las catepsinas (B, H, L y S) que intervienen en el metabolismo intracelular de proteínas, catabolismo del colágeno y degradación de la matriz celular. Además, se le ha atribuido un papel defensivo en infecciones bacterianas y víricas. Debido a su pequeño tamaño y a que su punto isoeléctrico de 9,3 le confiere una carga positiva a pH fisiológico.^16,17

Por ser una proteína de pequeño tamaño, catiónica, es filtrada libremente por el glomérulo. Se reabsorbe en el túbulo proximal donde es catabolizada completamente por las células tubulares por lo que no retorna hacia el torrente sanguíneo y no se excreta por la orina. Por consiguiente, en ausencia de daño tubular, su concentración en la orina es muy baja, de 0,03 – 0,3mg/L. De ahí que su aparición en la misma, significa un daño en el túbulo proximal.^16,17

Cistatina-C (CystC) regula la reabsorción ósea, la quimiotaxis de neutrófilos o la respuesta inflamatoria entre otras funciones. Se plantea que tiene dos grandes propiedades antitumorales. En primer lugar es debido a su efecto inhibitorio sobre la catepsina B que son las enzimas tumorales que causan degradación de las membranas basales, por lo que disminuye el potencial metastásico. En segundo lugar porque actúa como antagonista del transforminggrowthfactorbeta(factor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta).^17,47

CystC inactiva la catepsina B, una cisteín-proteasa implicada en la activación de la invasión tumoral y la metástasis. A través del dominio inhibidor de cisteín-proteasa, altamente conservado, CystC se une e inactiva la catepsina B formando un complejo reversible enzima-inhibidor de alta afinidad. De esta manera bloquea la degradación de la matriz extracelular que facilita la invasión y migración celular.¹⁷

Por otro lado, Cyst-C antagoniza TGF-beta uniéndose a su receptor II (TGFbeta-RII); bloquea la señalización de TGF-beta en células endoteliales, bloqueando la angiogénesis, así como la señalización en células tumorales, inhibiendo el crecimiento tumoral y metástasis.¹⁷

Estructura tridimensional de la Cistatina C

La Cistatina C, ha sido identificada como un nuevo y prometedor marcador para la pronta detección del daño renal, más sensible que la creatinina, es capaz de detectar el fracaso renal agudo precozmente, puesto que su concentración sérica se eleva entre 36 y 48 horas antes de que lo haga la concentración de creatinina sérica. La explicación a esta anticipación diagnóstica se halla en las características fisiológicas de la cistatina C; una vida media más corta que la creatinina y una menor distribución corporal ya que se ubica solamente en el volumen extracelular mientras que la creatinina se distribuye por el agua corporal total.^17,18

Se ha comprobado que el aclaramiento renal de la cistatina no puede ser medido porque normalmente es reabsorbida completamente y no se excreta en la orina. Por dicha razón los cambios en la concentración sérica de la cistatina C son usados como un estimado indirecto del filtrado glomerular renal.^16,17,18

Por todas las características fisiológicas antes mencionadas es que la cistatina C se ha propuesto como marcador de FG desde 1985.⁴⁹  Diversos estudios así como un metaanálisis sugieren su superioridad frente a la creatinina en la estimación del FG.^49,50

Herget-Rosenthal et. al concluyeron en su estudio que la Cyst-C es un buen marcador para detectar pacientes con  Insuficiencia renal aguda y que detectaría cambios en el filtrado glomerular 1 o 2 días antes que la creatinina lo que permitiría hacer un diagnóstico precoz y prevenir la progresión de la enfermedad.³⁸

En la literatura se describen los esfuerzos realizados por diversos grupos de trabajo en relación a la búsqueda de mejores parámetros para evaluar la función renal junto a los biomarcadores ya existentes.

El grupo que elaboró la ecuación de CKD-EPI (Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas ) basada en creatinina, confeccionó 2 ecuaciones más que utilizan la medida de la concentración sérica de cistatina C y variables como la edad y el sexo (CKD-EPIcistatina) y otra que incluyen además la medida de la concentración sérica de creatinina (CKDEPIcreatinina-cistatina), a partir de un conjunto de sujetos que incluyó mayoría de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) (aproximadamente 70%), junto con una minoría considerable de población sana, como donantes de riñón (aproximadamente 30%), mientras que se excluyeron receptores de trasplante renal. ⁴⁶

La situación ideal sería que una única ecuación fuese capaz de estimar el índice de filtrado glomerular (IFG) con precisión en todas las situaciones clínicas, aunque el desempeño de las ecuaciones de IFGe depende de las características de cada paciente.⁴⁸

Recientemente, el mismo grupo ha sugerido que el ritmo de filtrado glomerular estimado (RFGe), basado tanto en creatinina sérica (sCr) como en cistatina C (CKD-EPI-sCr-CysC) es más precisa que otras fórmulas para la estimación de la disfunción renal.⁵¹

Medina y colaboradores plantean que la cistatina C, en las fórmulas otorga FG estimados con mayor sensibilidad y especificidad que los calculados sólo con la creatinina.⁵²

Se han realizado diferentes investigaciones, para evaluar la utilidad de la Cistatina C, en los pacientes con enfermedades neoplásicas y conseguir una valoración más exacta de la función renal, pero los resultados obtenidos son controvertidos; por tal razón, se han diseñado múltiples ecuaciones matemáticas para estimar la tasa del filtrado glomerular. Muchas de estas fórmulas muestran su superioridad frente a las basadas en la medición de creatinina y mejor correlación con el método de referencia utilizado para la medida del FG.¹⁵

En relación al cáncer, se ha demostrado clínicamente que células tumorales de pacientes en diferentes localizaciones, tienen niveles de expresión de CysCmás bajo de lo normal.^13,14,15Sin embargo otros estudios recogen que su concentración se puede elevar en neoplasias como el melanoma metastásico, mieloma múltiple y el cáncer colorrectal.^{16, 47}

Varios estudioshan mostrado que la Cyst C tiene mayor sensibilidad en detectar disminución ligera del RFG en la ecuación CKD que la creatinina y otras proteínas de bajo peso molecular. La concentración sérica de cistatina C aumenta con el RFG ligeramente reducido de 70 a 90 ml/min, es decir, en el rango «ciego de creatinina”. Los estudios longitudinales han informado que las concentraciones de cistatina C aumentan tempranamente en el daño renal agudo luego de la quimioterapia con cisplatino(Salgado, 2010).⁵³

La proporción de variación de la cistatina C atribuible a factores externos es considerablemente más baja comparada con la creatinina (26% vs 50%, respectivamente).⁵⁴La ecuación CKD-EPIcreatinina-cistatina para estimar el RFG muestra mejor desempeño que las otras ecuaciones que solo usan creatinina o cistatina por separado.⁵⁵

Según Chew-Harris en una investigación realizada en Nueva Zelanda, la inclusión de la cistatina C en la ecuación de la CKD-EPI es favorable para la determinación del RFG en diversas poblaciones, aunque no lo suficiente como lo son los radioisotópicos para guiar la quimioterapia, recomendando además que futuros trabajos en relación a este tema garantizarían el empleo de nuevas ecuaciones para este propósito.⁵⁶

Factores que afectan la concentración sérica de cistatina C

Del mismo modo que ocurre con la concentración sérica de creatinina, la de cistatina C se ve alterada en estados de disfunción tiroidea. Se han descrito concentraciones elevadas de cistatina C en pacientes con hipertiroidismo y disminuidas en pacientes con hipotiroidismo, respecto al estado eutiroideo, a la inversa de lo que sucede con la creatinina.¹⁶ Esta alteración en la producción de la cistatina C se explicaría como una consecuencia del recambio celular y metabólico presente en la disfunción tiroidea. Por tanto, la función tiroidea debe ser considerada en la interpretación de resultados de la medida de cistatina C^57,58como también el uso de dosis elevadas de glucocorticoides.⁵⁸

Una importante limitación en el empleo de la cistatina C en la valoración rutinaria de la función renal es que los rangos de referencia varían con los diferentes ensayos usados.⁵³

Métodos de determinación de Cistatina C

La metodología para determinar la cistatina C, ha estado sujeta a modificaciones, porque no se han establecido los efectos de índice de masa corporal, obesidad o caquexia en el cáncer relacionado con el aclaramiento renal para la mayoría de las drogas. Se han propuesto modificaciones adoptadas por grupos de investigación, incluyendo el uso del peso ideal⁵⁹ y la raza⁶⁰ arrojando valores de sensibilidad, especificidad y área bajo la curva (AUC) satisfactorios, aunque no se conoce que estas modificaciones produzcan una estimación más exacta del CrCl o del aclaramiento de la droga en cuestión.⁶¹

El primer método de medida de cistatina C en fluidos biológicos, desarrollado por Löfberg y Grubb en 1979, estaba basado en una inmunodifusión radial simple con un límite de detección de 0,3mg/L y un coeficiente de variación intraensayo del 11%. Entre 1979-1993, se desarrollaron diferentes métodos de medida basados en enzimoinmunoánalisis, radioinmunoanálisis y fluoroinmunoanálisis, que mejoraban la sensibilidad analítica. En 1994 se desarrollan los primeros métodos de medida de cistatina C automatizados.⁶²

Existen 2 métodos mayores para su medición que soninmunoanálisis basados en la aglutinación en fase líquida de partículas de látex o poliestireno uniformes, unidas covalentemente a anticuerpos policlonales frente a cistatina C. Los principios de medida se denominan PETIA (particle-enhancedturbidimetricimmunoassay) y PENIA (particle-enhancednephelometricimmunoassay), basados en turbidimetría y nefelometría respectivamente⁵³, este último ha sido el más evaluado desde 1997 por lo que está considerado como el método de elección y el único aprobado por la Food and Drug Administration.⁶²Otros métodos como los ensayos inmunoenzimáticos (ELISA), tienen un peor desempeño en comparación con los métodos de PETIA y PENIA al comparar los coeficientes de variación analítica.⁵³

La mayor parte de los laboratorios disponen en la actualidad de analizadores de bioquímica en los que puede adaptarse la tecnología PETIA fácilmente, en cambio los procedimientos basados en PENIA solo pueden realizarse en un nefelómetro. Los procedimientos de medida disponibles utilizan distintos anticuerpos; un anticuerpo policlonal de conejo y anticuerpo policlonal de ave, recientemente introducido. Los calibradores empleados hasta ahora son de naturaleza distinta y están constituidos por cistatina C humana purificada urinaria y por cistatina C humana recombinante producida por E coli.¹⁶

Desde el año 2011 existe un material de referencia certificado, el ERM-DA471/IFCC, desarrollado por la International Federation of ClinicalChemistry and Laboratory Medicine (IFCC) y el Institutefor Reference Materials and Measurements (IRMM). Este material puede ser utilizado por las firmas comerciales para desarrollar reactivos que permitan la armonización de los valores de cistatina C obtenidos por diferentes métodos y en distintos laboratorios.¹⁵

Variación biológica

La prueba ideal, desde el punto de vista de la variación biológica, debe tener una variación intraindividual pequeña y una individualidad baja para que los valores de referencia poblacionales sean útiles.⁶³ La creatinina posee una variación biológica intraindividual (CVI) menor que la variación biológica interindividual (CVG), de un 5,3% y de un 14,2% respectivamente, y por tanto una marcada individualidad.⁶⁴ Presenta un índice de individualidad (I.I.) bajo (menor de 0,6) lo que supone que los valores de referencia poblacionales no son lo suficientemente sensibles para discriminar entre un estado de salud y de enfermedad. La estratificación en función del sexo y la edad incrementa el I.I. y aumenta la utilidad de los valores de referencia en el diagnóstico y seguimiento.⁶³ Existen discrepancias respecto a la CVI y al I.I publicados para la Cistatina C. Por un lado, Keevil et al recogen una CVI del 13,3% y un I.I de 1.64, por lo que los valores de referencia basados en la población son útiles y no es necesaria la estratificación. Según los datos de esta investigación, si se tienen cuenta los I:I de ambos parámetros, la cistatina C presenta mejores cualidades como marcador de cribado, mientras que la creatinina es mejor para el seguimiento de la enfermedad renal confirmada. Sin embargo estudios recientes describen que la cistatina C presenta un I.I bajo, así parece ser al menos igual de útil que la creatinina en el seguimiento de la función renal.^64,65

CAPÍTULO II: DISEÑO METODOLÓGICO

2.1 Diseño

Se realizó una investigación de desarrollo, descriptivo, longitudinal, prospectivo, en el servicio de Oncología del Hospital Universitario “Dr. Celestino Hernández Robau” en la provincia de Villa Clara, en el periodo comprendido de abril de 2018 a abril de 2019.

2.2 Universo de estudio, muestra y criterio diagnóstico

La población en estudioestuvo integrada por 125 pacientes atendidos en la consulta mutidisciplinaria de cabeza, cuello y pulmón del servicio de Oncología,de los cuales fue seleccionada una muestra no probabilística, de 60 pacientes: 32 con diagnóstico de Neoplasia de Pulmón y 28 con diagnóstico de Neoplasia de Cabeza y Cuello,que cumplieron los siguientes criterios:

2.3 Criterios de selección

Criterios de inclusión:

Pacientes candidatos a quimioterapia con Cisplatino, con una dosis promedio de 80 a 100 mg/m² y disposición a participar en la investigación. (Anexo 1)

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido altas dosis de tratamiento con esteroides
• Pacientes con disfunción tiroidea: hipertiroidismo o hipertiroidismo
• Pacientes con VIH – SIDA
• Pacientes con Insuficiencia renal aguda o crónica
• Pacientes con tratamiento con diuréticos, cimetidina, trimetoprim.

Criterios de salida:

• Pacientes a los cuales no se les realizaron todas las determinaciones por cualquier causa.

2.4 Métodos de obtención de la información:

Para el diseño del estudio se emplearon métodos de nivel teórico y empírico; para lo cual se realizó la técnica de investigación siguiente:

Métodos teóricos

La sistematización: fue utilizada como método para lograr la organización de la información recopilada mediante la revisión bibliográfica. Esto permitió la conformación del marco teórico y conjuntamente con la evidencia científica del tema permitieron la definición del problema de investigación.

Métodos empíricos

Para la obtención de la información se utilizó el método de análisis documental a partir de las Historias Clínicas de los pacientes atendidos en la consulta multidisciplinaria de cabeza, cuello y pulmón durante el periodo comprendido entre abril de 2018 y abril de 2019. A continuación se realizó una ficha de recolección de datos con la información de interés para el estudio, elaborada por la autora.

La información y los datos obtenidos fueron registrados en un modelo individual para cada paciente que participó en el estudio, se completó con los resultados de los complementarios realizados por la investigadora en el laboratorio clínico del Hospital Universitario “Dr. Celestino Hernández Robau”. Todos los datos fueron agrupados en la ficha de recolección, creado al efecto y llenado por la investigadora(Anexo 2).

2.5 Operacionalización de las variables

• Edad: Variable cuantitativa continua

Descripción: Años cumplidos en el momento del estudio

Escala de medición: En números enteros según los rangos:

                 Menor de 39 años

40 – 49 años

50 – 59 años

60 – 69 años

70 – 79 años

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa.

• Sexo: Variable cualitativa nominal

Descripción: Fenotipo biológico

Escala de medición: En las categorías:

Masculino

Femenino

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa

• Antecedentes patológicos personales: Variable cualitativa nominal

Descripción: Enfermedad crónica que padece el paciente, debidamente diagnosticada y registrada en historia clínica.

Medición: En las categorías: Neoplasia de Pulmón

                                              Neoplasia de Cabeza y Cuello

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa

• Estadio de la enfermedad: Variable cualitativa nominal

Descripción: clasificación TNM.²³

 M: Presencia de metástasis ganglionar o a distancia, descrito en la historia clínica. M distinto de 0

Escala de medición: En las categorías:

                                   Sí

                                   No

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa

• Peso: Cuantitativa discreta.

Descripción: Peso en kilogramos del paciente al momento del examen.

Escala de medición: en números fraccionarios o decimales para utilizarla en la fórmula de RFG.

Indicadores: Frecuencias absoluta.

• Índice de Masa Corporal (IMC): Variable cuantitativa discreta.

Descripción: Relación entre el peso y la talla del paciente, para utilizarla en la fórmula de RFG.

Se aplicó la siguiente fórmula: IMC= Peso/Talla〗^2

Donde: IMC: Índice de masa corporal

              Peso: expresado en Kg

              Talla: expresada en m²

Escala de medición: en números decimales.

Indicadores: Frecuencias absoluta.

• Creatinina: Variable cuantitativa continua.

Descripción: Resultado del examen de laboratorio que mide la concentración de creatinina en sangre derivada de la creatina muscular.

Medición: Se expresa en números reales con unidad de medida en µmol/L según el valor de referencia: 44 – 113 µmol/l.

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa

• Cistatina C: Variable cuantitativa discreta.

Descripción: Resultado de examen de laboratorio que mide la concentración de la proteína cistatina C en sangre.

Medición: Se expresa en números reales con unidad de medida en mg/l según el valor de referencia: 0,61 – 0,95 mg/l.

Indicadores: Frecuencias absoluta y relativa

• Ritmo de Filtrado Glomerular(RFG): Variable cuantitativa discreta.

Descripción: es el volumen de fluido filtrado por unidad de tiempo desde los capilares glomerulares renales hacia el interior de la cápsula de Bowman.

Medición: Aplicando ecuaciones que relacionan creatinina sérica y la cistatina C sérica con diferentes variables: edad, peso, sexo y números constantes. Se expresa en números reales con unidad de medida ml/min según el valor de referencia ≥ 90 ml/min/1.73m²que se obtuvo del cálculo de las ecuaciones antes mencionada.

Se utilizaron las siguientes ecuaciones:

• Cockcroft-Gault: RFG= (140-edad) x peso (kg) x 0.85 (si mujer)

                                       72 xcreatinina(µmol/L)

• Larsson: RFG= 99,43 x Cistatina C
• Hoek: RFG= (-4,32+80,35×1/CysC) x (BSA/1,73)

Indicadores: Mujeres: FG < 60 ml/min/1,73 m²

Hombres: FG<90 ml/min/1,73 m²

2.6 Procedimientos

Se determinaron la creatinina sérica, cistatina C sérica y el filtrado glomerular antes de iniciar el tratamiento y antes del cuarto ciclo.

2.7 Obtención de las muestras

Las muestras de sangre se extrajeron entre las 7:00 y 9:00 am, después de aproximadamente 12 horas de ayuno.  El suero se obtuvo por centrifugación a 3500 rpm por 10 minutos. La realización de la marcha técnica para la determinación de las variables de laboratorio. Las muestras de sangre total, fueron centrifugadas en la centrífuga KOKUSAN H-36, se colocaron en los viales correspondientes para ser procesadas en el Autoanalizador químico HITACHI – COBAS 311, de la firma farmacéutica Roche/Hitachi, en el cual se cuantificaron las concentraciones séricas de la creatinina y la cistatina C. Posteriormente se utilizaron los resultados para determinar el filtrado glomerular, asegurándose la calidad de los resultados mediante los programas de calibración y de control de calidad, según los requisitos establecidos para el mismo en el MOP del Laboratorio clínico del Hospital Universitario “Dr. Celestino Hernández Robau”. La liberación de los resultados obtenidos estuvo supeditada a la detección y corrección de las fuentes de error del procedimiento analítico.

2.8 Métodos de laboratorio

(I) Para determinar la creatinina en suero se empleó la cinética colorimétrica que se basa en el método de Jaffé. En una solución alcalina, la creatinina forma un complejo amarillo-naranja con el picrato. La tasa de formación de colorante es proporcional a la concentración de creatinina en la muestra. La prueba empleó la determinación del blanco para minimizar la interferencia por bilirrubina. El reactivo utilizado fue, suministrado por la firma HELFA, en un Autoanalizador químico HITACHI – COBAS 311 (Anexo 3).

Los controles utilizados fueron: PreciControlMultiChem 1 y 2

El calibrador utilizado fue   el Calibrador para sistemas automatizados (C.f.a.s)

(II) La determinación de la Cistatina C se realizó por un método inmunoturbidimétricopotenciada con partículas: La cistatina C humana se aglutina con partículas de látex recubiertas con anticuerpos anti-cistatina C. El agregado se determina turbidimétricamente a 546 nm. Los reactivos a utilizar fueron suministrados por la firma Roche, se realizaron en un Autoanalizador químico HITACHI – COBAS 311 (Anexo 4).

Los controles utilizados fueron: PreciControlMultiChem 1 y 2

El calibrador utilizado fue el Calibrador para sistemas automatizados CfasCystatin C

(III) Se realizaron los cálculos correspondientes para determinar el filtrado glomerular con las fórmulas mencionadas y con ello definir si existe o no daño renal de acuerdo a los valores de los parámetros medidos.

2.9 Análisis estadístico

La información recopilada se organizó en una base de datos, se empleó para ello una hoja de cálculo del paquete Microsoft Office Excel 2013 y se procesaron aplicando el paquete estadístico “StatisticalPackagefor Social Sciences” (SPSS), versión 21.0 para Windows, en una computadora personal con Sistema Operativo Windows 10, para obtener las distribuciones de frecuencia de las variables cualitativas, donde se expresaron los resultados en frecuencias absolutas y relativas con porcentajes agrupados en tablas y gráficos. Las cuantitativas se expresaron en su media ± desviación estándar (SD). Se aplicaron pruebas de chi cuadrado de asociación para variables cualitativas. Comparación entre medias: Test Student. Correlación entre variables con el coeficiente de correlación de Pearson para variables cuantitativas que no tuvieron distribución normal. La interpretación se realizó en función del valor de la probabilidad (p), de ahí que se consideren los resultados siguientes:

• Si p ≤ 0,01: Altamente significativo.
• Si p ˃ 0,01 y p ≤0,05:
• Si p ˃0,05: No significativo.

2.10 Aspectos éticos

• El estudio se realizó por los principios éticos de la investigación biomédica, lo establecido en la Declaración de Helsinki, promulgada en 1964 y enmendada en 1975, con la Organización Mundial de la Salud y la última versión correspondiente a la 52da Asamblea General de Edimburgo, Escocia, Octubre del 2000. Además se regió por las regulaciones estatales del Ministerio de Salud Pública (MINSAP), vigentes en la República de Cuba.
• Se cumple con el principio de respeto a las personas al comunicar los objetivos que se persigue con este trabajo a todos los factores encargados de la aprobación de esta investigación, así como a los que de una forma u otra participarían en el desarrollo de la misma. Se les explicó detalladamente a los pacientes, en qué consistiría la investigación, los objetivos y beneficios que le reporta la misma tanto en el orden individual como para la comunidad, que su participación es voluntaria, que no representa ningún compromiso y que tienen total libertad de aceptarlo o no.
• Los resultados de esta investigación solamente se utilizarán y divulgarán con objetivos científicos en pos de mejorar la atención médica ofertada a nuestra población, pudiendo servir de base para el desarrollo de otros trabajos futuros extendido a instituciones nacionales e internacionales.
• En todo momento se respetó la confidencialidad de los datos obtenidos a partir de la Historia Clínica individual y los documentos de atención médica pertenecientes a los pacientes. No se realizó ningún procedimiento diagnóstico que estuviera fuera de los protocolos de actuación establecidos internacionalmente en la atención de los pacientes. Además de que se le informó al paciente por escrito de los riesgos y complicaciones del proceder y se obtuvo la firma del consentimiento informado (Anexo 1)y por último, el estudio fue validado por el Comité de Ética del centro.
• En todo momento se mantuvo el carácter confidencial de los datos de los pacientes incluidos en la investigación.

CAPÍTULO III: RESULTADOS Y DISCUSIÓN

• Resultados

3.1.1 Caracterización de la muestra de estudio

El estudio realizado a la muestra conformada por 60 pacientes atendidos enla Consulta Multidisciplinaria de cáncer de cabeza, cuello y pulmón del Hospital Universitario Oncológico “Dr. Celestino Hernández Robau” seleccionada por muestro probabilístico aleatorio simple arrojó los siguientes resultados, que se muestran en gráficos y tablas para su mejor comprensión.

En la tabla1 se muestra la distribución de los pacientes con neoplasia de cabeza, cuello y pulmón, de acuerdo a las variables edad, sexo, presencia de metástasis y localización de la neoplasia. Se identificaron 28 pacientes con cáncer de cabeza y cuello y 32 con neoplasia de pulmón.

El grupo de edad que predominó en los pacientes con neoplasia de cabeza y cuello fue el de 50 a 59 con 9 (32.14%) seguido por el 60 a 69 con 8 (28.57%). En relación a los pacientes con cáncer de pulmón el grupo de edad predominante fue el de 60 a 69 con 13 (40.63%), seguido del grupo de 70 y más con 11(34.38%). La edad promedio en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello fue 58.39% y en el de pulmón 66.03%

Predominó el sexo masculino en ambos grupos de pacientes con 37, representando un 61.67%; redistribuidos en 16 de neoplasia de cabeza y cuello 57,14%) y 21 de pulmón (65,63%).

Al evaluar la presencia de metástasis en los pacientes estudiados, se aprecia que 42 pacientes presentaron metástasis en el momento del diagnóstico para un 70,0% de ellos 22 (78.57%) con cáncer de cabeza y cuello y 20 (62.50%) de pulmón.

3.1.2 Resultados de creatinina sérica, cistatina C y ritmo del filtrado glomerular

En la figura 1 se representa la media de los resultados de la creatinina de todos los  pacientes estudiados, encontrándose dentro del rango de referencia, aunque en ambos casos fue superior después de tres ciclos de quimioterapia, con una asociación estadística muy significativa.

3.2 Discusión de los resultados

En este trabajo se realizó una investigación con pacientes pertenecientes a la consulta multidisciplinaria de neoplasia de cabeza, cuello y pulmón sometidos a quimioterapia con Cisplatino, en el Hospital Universitario Oncológico “Dr. Celestino Hernández Robau” durante el período de abril de 2018 a abril de 2019.

El enfoque multidisciplinario y la aplicación de los tratamientos actuales (cirugía, quimioterapia, terapia biológica y radioterapia así como el empleo de fármacos citotóxicos, hormonas y sustancias biológicas se han convertido en un método altamente especializado y cada vez más eficaz para tratar el cáncer.^1,63

Todo esto propicia que, en estos momentos aproximadamente, el 60% de los pacientes con cáncer estén libres de enfermedad a los 5 años.Pese a ello, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en los países desarrollados y su incidencia aumentará de forma considerable en la próxima década debido, principalmente, al envejecimiento de la población, pero también al posible aumento de la presencia de carcinógenos en el ambiente^.1

El cáncer de cabeza y cuello es el tercer tumor más prevalente en el mundo, por detrás del cáncer de mama y colorrectal. La incidencia de esta enfermedad varía del 5% al 50% de las neoplasias, según condicionamientos geográficos y socioeconómicos. Clásicamente, los factores de riesgo implicados en la aparición de esta afección son fundamentalmente el consumo de tabaco y alcohol, los cuales pueden actuar sinérgicamente, además dela infección por los virus del papiloma humano (HPV)⁶⁷y del Epstein-Barr.²⁴

La incidencia de cáncer aumenta con la edad.^3,66En todo el mundo se observa el mayor incremento en los mayores de 65 años con un crecimiento del 51,5%, mientras que es del 22,6% en los menores de 65 años. Este fenómeno es consecuencia del hecho de que el aumento de la edad se asocia fuertemente con la incidencia del cáncer y por tanto, el envejecimiento de la población tiene un impacto muy relevante. En el caso del cáncer de cabeza y cuello aparece usualmente a partir de los 40 años, excepto el de las glándulas salivales y el cáncer nasofaríngeo, que pueden aparecer en edades más jóvenes.²⁴

Los datos anteriormente mencionados avalan los resultados obtenidos en este estudio y mostrados en la tabla 1, donde el grupo etareo con mayor frecuencia de neoplasia de pulmón fue el de 60 a 69 años y en el de neoplasia de cabeza y cuello el de 50 a 59 años, presentándose además un 21,43% en el grupo de 40 a 49 años, en esta afección.

En estudio realizado en Villa Clara, (Cuba 2017-2018), en pacientes con tumores malignos, sus variables clínicas epidemiológicas arrojaron el mayor número de afectados en las edades comprendidas entre 40 y 69 años, la localización más frecuente del cáncer fue el de pulmón (20,9%), coincidiendo con la presente investigación. El cáncer de cabeza y cuello obtuvo el 13,6%).⁶⁸

Similares resultados mostró Galán y colaboradores, donde el grupo de 60 años y más, presentó las mayores tasas.⁶⁹

En Brasil en un trabajo realizado por Berlofa y colaboradores, con características semejantes, en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, refieren que la edad media de su grupo de estudio fue 55,6 ± 9,4 semejantes a los valores reportados en esta investigación.⁷⁰

Los 65 años, es la edad media considerada por varios investigadores como la más frecuente, en el momento del diagnóstico de cáncer. Una población que envejece aumentará el número de pacientes afectados, cuyo cáncer se complicará por otras enfermedades renales agudas (LRA, lesión renal aguda) o crónicas (ERC, enfermedad renal crónica).³

En correspondencia con lo mencionado anteriormente, Tanoue refiere que la edad media de los pacientes con cáncer de pulmón es de unos 70 años.⁶⁴Los pacientes mayores de 50 años tienen una frecuencia de cáncer pulmonar doble que los menores de 50 años.⁷¹

El carcinoma epidermoide supone un 95% de todos los tumores malignos de la cabeza y el cuello, la incidencia máxima se observa entre los 55 y 65 años.⁷²  Carey, asevera que la edad media en el momento del diagnóstico, se sitúa en torno a los 60 a 70 años, si bien parece que la incidencia en adultos menores de 40 años va en aumento, fundamentalmente en relación con el cáncer de lengua, coincidiendo con los resultados arrojados en esta investigación.^72,73

Diferente a los resultados de la presente investigación son los de Robles y colaboradores quienes realizaron una caracterización de la incidencia del cáncer de cabeza y cuello en pacientes atendidos en el servicio de Otorrinolaringología del Hospital Calixto García, La Habana-Cuba entre enero de 2015 y abril de 2019 donde el grupo de edad de 60-69 años fue el más representativo.⁷⁴

El 61,67% de los pacientes estudiados pertenecieron al sexo masculino.  Particularmente en el CP hubo un 57.14% y en el de CCC 65.63%.Coincidiendo con lo reportado en la literatura revisada.^69,72

En el trabajo encabezado por Galán la incidencia de pacientes afectados con cáncer con 60 años y más representó el 75% de todos los casos nuevos para el sexo masculino con una tasa específica para ese grupo de edad de 1910,9 por cada 100 000 hombres y 1275,3 por cada 100 000 mujeres.⁶⁹

Berlofa, en la investigación realizada en Brasil, citada anteriormente, se encontraron resultados similares en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.⁷⁰ En el estudio de Johanna Robles, el 85,7% de los pacientes fueron del sexo masculino.⁷⁴

En Cuba la mayor incidencia del cáncer en hombres está dada por el papel que juegan factores de riesgo sociales y estilos de vida no saludables como hábito de fumar y alcoholismo, además de la exposición a determinados productos tóxicosy otros agentes relacionados con las condiciones laborales y/o sociales.⁷⁵

Al respecto la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que con respecto al cáncer de pulmón existe unlado positivo y es que su incidencia está disminuyendo en los varones de la mayor parte del mundo, incluidos EE. UU., Canadá, Europa Occidental y Australia, entre otros; en EE. UU. se observa la misma tendencia en las mujeres. En el lado negativo, los datos más recientes indican que está aumentando la incidencia en las mujeres de muchas regiones, incluidas Canadá, Europa Occidental, Japón y Australia, entre otras.⁶⁴

Se ha previsto que entre el 2010 y el 2020 el número de casos nuevos de cáncer en los Estados Unidos aumente un 24.1 % en los hombres y un 20.6 % en las mujeres. También se prevé que el número de casos nuevos de cáncer de pulmón en los hombres se mantenga igual entre el 2010 y el 2020, pero se detecten más de 10 000 casos nuevos en las mujeres cada año hasta el 2020.⁷⁶

En el sexo femenino, la epidemia está menos avanzada, aunque puede considerarse en aumento, por el incremento del hábito de fumar,⁷¹ en la mayoría de los países occidentales, sin haberse alcanzado el pico de riesgo.⁷⁶

El programa SEER (Surveillance, Epidemiology and EndResults) estimó que 1 de cada 13 varones y 1 de cada 17 mujeres tienen riesgo de desarrollar un carcinoma pulmonar a lo largo de su vida.⁷⁷

La razón entre varón y mujer es de 4,5 en Europa y de 11 en España, lo que es reflejo de una adquisición del hábito tabáquico más tardía y un menor riesgo laboral en las mujeres españolas.⁶⁴

Está previsto que en los Estados Unidos los cánceres bucales, pertenecientes al grupo de cabeza y cuello, aumenten en casi un 30% en los hombres de raza blanca, probablemente como resultado de más infecciones por el virus del papiloma humano (VPH).⁷⁶

Un número no despreciable de pacientes en el momento del diagnóstico son detectados con metástasis, la cual es responsable de más del 90%  de las causas de muerte relacionadas con el cáncer. Esta situación obedece a diversas razones. Durante la última década, se han definido muchos de los componentes celulares y moleculares que impulsan la progresión del tumor metastásico.⁷⁸

Aunque los rasgos intrínsecos celulares adquiridos por las células tumorales son necesarios para una colonización metastásica exitosa, los factores celulares y moleculares dentro del microambiente tumoral contribuyen a la progresión metastásica significativamente. La colonización de células tumorales metastásicas requiere la capacidad de adaptarse metabólicamente, desarrollar angiogénesis, superar la latencia y proliferar en un tejido extraño.⁷⁸

La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio fueron diagnosticados con metástasis, de acuerdo a la clasificación TNM²³ el 78,57% y 62,50% de los casos de neoplasia de cabeza – cuello y con cáncer de pulmón respectivamente.

Stabuc y colaboradores realizaron un estudio en 72 pacientes con neoplasias, de ellos 35(48,6%) ya tenían enfermedad metastásica.⁷⁹ Datos superiores a éste, 70% fueron encontrados en este estudio.

En el momento del diagnóstico un 30-40% de los pacientes con Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CNCPP) y un 60% de los enfermos con Cáncer de pulmón de células pequeñas (CCPP) tienen metástasis por la diseminación hematógena extratorácica del tumor.⁷⁷

Se plantea que la mayoría de las metástasis pulmonares son asintomáticas siendo detectadas por exámenes radiológicos. En el 20% se presentan tos y hemoptisis como síntomas predominantes.⁸⁰

La elevación de la mortalidad en Villa Clara en los últimos 14 años está relacionada con el diagnóstico tardío del cáncer de pulmón. Más del 55 % de los enfermos se diagnostican en etapas tardías, aspecto que ha sido desfavorable para el programa de control del cáncer.⁸¹

Es conocido que el 50% de los medicamentos contra el cáncer se excretan predominantemente en la orina y que el 80% de los pacientes reciben medicamentos potencialmente nefrotóxicos para los cuales se deben ajustar las dosis.^3,25,42,83

Los antineoplásicos platinados, como el cisplatino y el carboplatino, son fármacos muy utilizados en la terapia contra diversos tumores sólidos. Una de las principales características que limita su empleo en clínica es su toxicidad renal. De hecho, ésta se manifiesta en un 20-30% de los pacientes tratados con una única dosis de cisplatino. La mejor manera de controlar esta toxicidad es la prevención, para lo cual es necesaria la realización de analíticas que confirmen una buena función renal previa y durante los ciclos de la quimioterapia.⁸³

En el estudio encabezado por Berlofa, midieron las concentraciones de creatinina sérica antes y después del 1er ciclo de tratamiento con Cisplatino en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, con el objetivo de evaluar las reacciones adversas que éste produce. Para ello dividieron la muestra en dos grupos de acuerdo a la dosis empleada (100mg/m² y80mg/m²⁾ y encontraron que luego de iniciar el tratamiento las cifras de creatinina se elevaron en el grupo con la dosis superior.⁷⁰

Estos resultados coinciden con el que se aborda en este estudio, en el que se constató una elevación de la creatinina luego de iniciada la terapia. En el grupo de pacientes con neoplasia de cabeza y cuello, se incrementaron en 8,96 µmol/L con respecto a los valores iniciales a la quimioterapia. Estos datos no difieren de los que se reportan en la literatura ni de los encontrados por otros investigadores.

Arunkumar y col, también evaluaron el efecto que tiene este agente antineoplásico en la creatinina sérica en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (40-50 mg/m², semanal, durante 5 ciclos). Notó un aumento en 46,6% después del tratamiento (creatinina sérica antes del tratamiento: 0,73 ±0,08; creatinina sérica postratamiento: 1,07 ± 0,19; p <0,05).⁸⁴

Castro y col, analizando sujetos durante los 3 ciclos de cisplatino 100 mg/m², también mostró solo pacientes con grado 1 y 2 de aumento de creatinina. Aún así, estos autores encontraron niveles elevados de creatinina en 27% de individuos, similar a este estudio.⁸⁵

Con respecto a los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón se han encontrado valores superiores de creatinina que han retornado a los basales cuando finalizaron la quimioterapia, de acuerdo a los reportes de Holweger,⁸⁶Nakamura,⁸⁷ Houshgan.⁸⁸ En el trabajo en cuestión se encontraron valores medios de creatinina ascendentes de 83,41 a 95,25 µmol/L, una diferencia de 11,84µmol/L.

Independientemente de queel valor medio de los resultados de cistatina C obtenidos en la investigación, en los pacientes con cáncer de cabeza y cuelloaumentaron entre las dos mediciones realizadas, en la primera determinación se encontraban dentro del rango de referencia, en cambio en la segunda se apreciaron ligeramente por encima del valor de referencia. En cambio en el grupo de pacientes con cáncer de pulmón se encontró que la media de los valores estuvo por encima del límite superior de referencia al inicio del primer y cuarto ciclo de tratamiento.

En Irlanda, Jones et al, evaluaron 134 pacientes oncológicos y entre sus resultados encontraron que las concentraciones de cistatina C fueron significativamente mayores, antes de comenzar la quimioterapia (f: p < 0.01 y m: p < 0001) como durante los ciclos de tratamiento (f: p < 0001 y m: p < 0.01) cuando se comparan con una población de referencia. Las concentraciones de cistatina C también aumentaron significativamente durante la quimioterapia (p < 0001) en un subconjunto de pacientes femeninos evaluados.²¹

Kume-Japón, en pacientes con cáncer de esófago que recibieron quimioterapia perioperatoria basada en cisplatino, manifiestan que después de una semana de iniciar el primer ciclo de quimioterapia, las concentraciones séricas de Cyst C aumentaron en todos los pacientes de 122,6 a 143,0%, volviendo posteriormente a los niveles basales en aproximadamente 10 días. Un aumento similar en los niveles séricos de Cyst C también ocurrió durante el segundo ciclo de tratamiento. Sin embargo, no se observó ningún aumento en los niveles de creatinina sérica durante cualquiera de los ciclos de tratamiento.³²

En un estudio, conducido por Benöhr P, los niveles de cistatina C sérica fueron evaluadas en comparación con las concentraciones de creatinina sérica y de inulina en pacientes con función renal normal que recibirían quimioterapia basada en cisplatino, con el objetivo de comprobar la validez de la cistatina C como un marcador alternativo endógeno de la TFG. Un incremento del 21% de los niveles de cistatina C en suero se demostró después de la aplicación de cisplatino.⁸⁹

Al establecer una media de las concentraciones de cistatina C y creatinina de todos los pacientes de este estudio se encontraron los siguientes valores:

cistatina C antes 0.93 mg/dL ± 0.33 y después 1.06 mg/dL ± 0.28

creatinina antes 79.51 µmol/L  ± 0.2 y después 89.88 µmol/L  ± 0.2

En estos resultados se observan semejanzas y diferencias con respecto a los encontrados por Houshang y Morteza⁸⁸ cuando investigaron la eficacia de la cistatina C sérica y la creatinina en contraste con el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas como el método estándar de oro, en el diagnóstico de disfunción renal, en setenta pacientes bajo tratamiento con cisplatino, por presentar cáncer en diversas localizaciones. Las concentraciones medias de la cistatina C y creatinina fueron:

cistatina C antes 1.15 mg/dL ± 0.33 y después 1.21 mg/dL ± 0.28

creatinina antes 0.9mg/dL (79.56µmol/L) ± 0.2 y después 0.9mg/dL(79.56µmol/L)

Se aprecia en ambos estudios como las concentraciones de cistatina C se elevaron con el transcurso del tratamiento impuesto, no siendo así en las concentraciones de creatinina que se no se modificaron en el trabajo de Houshang y Morteza. La concentración sérica de cistatina C tuvo mejor sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo en comparación con la creatinina en la detección de etapas tempranas de disfunción renal. En la práctica clínica para encontrar disfunción renal en las primeras etapas de la quimioterapia basada en platino, recomiendan la estimación del RFG con cistatina C en estos pacientes como método alternativo al aclaramiento de creatinina.⁸⁸

En el ámbito internacional en Eslovenia, Ŝtabuc B et al, ya mencionado, en un trabajo similar, con diferentes localizaciones de neoplasias determinaron los valores de cistatina C y creatinina sérica. En todos los parámetros evaluados, la cistatina C fue superior a la creatinina en la estimación de las primeras etapas de la disfunción renal.⁷⁹

Nakamura et al, estudiaron pacientes con cáncer de pulmón y esofágico, percibieron que los niveles de creatinina y de cistatina C sérica se incrementaron transitoriamente, mientras recibieron terapia; subsecuentemente retornaron a niveles basales.⁸⁷

Según los resultados mostrados en las figuras 1 y 2, después de varios ciclos de tratamiento cuando aún los valores de la creatinina son considerados como normales, los de cistatina C ya experimentan superioridad al límite superior, con lo cual se puede inferir que este último es factible en la evaluación de la función renal en estos pacientes.

De acuerdo a los resultados mostrados en la tabla 4, las concentraciones séricas de cistatina C y creatinina de los pacientes afectados de cáncer de cabeza y cuello metastásico, se encontró un resultado no esperado, puesto que las mismas estuvieron más elevadas en los pacientes que no presentaron metástasis en el momento del diagnóstico. En el caso de la creatinina, no se menciona relación alguna entre ésta y la presencia de metástasis, en la bibliografía revisada.

En cuanto ala relación entre cistatina C y la metástasis, la autora lo justifica señalando el hecho de que en la literatura se encuentran criterios diversos. Se plantea que en la malignidad, existe un desequilibrio entre cisteína proteasas y sus inhibidores, asociados con el fenotipo de la célula tumoral metastásica. Se cree que ese desequilibrio, facilita la invasión y la metástasis. Así, la extensión de la malignidad puede influir en la concentración de cistatina C.^45,79

No se encontraron trabajos relacionando las concentraciones de estos dos analitos con la presencia de metástasis en pacientes afectados específicamente de neoplasia de cabeza y cuello, en aras de establecer comparaciones.

En este estudio, en torno a las concentraciones séricas de creatinina y cistatina C, de los pacientes afectados de cáncer de pulmón metastásico, se aprecia que la media de sus resultados, antes de comenzar el tratamiento ya eran ligeramente superiores (1.03mg/L), al límite superior del valor de referencia (0,95mg/L). Posteriormente en la medida en que avanzó el tratamiento con el Cisplatino continuaron elevándose sus valores (1.22mg/L).

Similar resultado se observa en un trabajo reportado más reciente (Jones 2017), en pacientes con neoplasias en diferentes órganos. Encontró concentraciones significativamente superiores de cistatina C antes de iniciar la quimioterapia y durante los ciclos, cuando se compararon con una población de referencia. Refiere que la malignidad y el efecto mediado por el tratamiento sobre las concentraciones de cistatina C, pueden confundir su utilidad clínica en la estimación del RFG en pacientes de oncología.²¹

Estos datos discrepan de los encontrados por Ŝtabuc B, en la que midieron las concentraciones séricas de creatinina y cistatina C en pacientes con y sin metástasis, antes y durante la quimioterapia de varias localizaciones. Refieren que no hubo diferencias significativas en el suero entre las concentraciones de éstos parámetros en el grupo de 35 pacientes con evidencia clínica de metástasis y el grupo de 37 pacientes sin evidencia clínica de metástasis.⁷⁹

Las cistatinas son esenciales para el organismo porque protegen los tejidos de la proteólisis inadecuada; pero la expresión elevada de cistatinas está asociada con la tumorigénesis. En particular, CST3 está involucrada en la invasión tumoral y la metástasis.⁸⁵

Los resultados de esta investigación exhiben cifras elevadas de cistatina C, en los pacientes con neoplasia de pulmón, lo cual pudiera estar relacionado con el mayor porcentaje de los mismos con metástasis en el momento del diagnóstico, en concordancia con su papel en la tumorogénesis.

Nanopartículas poliméricas de cistatina, pueden inhibir eficazmente la actividad de la proteasa catepsina B (CTSB) y mejorar los regímenes de quimioterapia al disminuir el crecimiento del tumor y la invasividad.⁸²

En discrepancia con lo referido anteriormente Muñoz refiere que, el complejo catepsina B – cistatina C fue encontrado en concentraciones menores en el suero de pacientes con tumores malignos que en aquellos con enfermedades benignas o en los sujetos control sanos, lo que sugiere la importancia de este complejo para el control de la capacidad metastásica y de recidiva de las neoplasias. Se ha demostrado una correlación significativa entre el aumento de la actividad de la catepsina B y el aumento de la capacidad metastásica de los tumores en animales, así como la malignidad de los tumores humanos.⁴⁵

Por el contrario Stabuc manifiesta que la concentración sérica de cistatina C fue significativamente mayor en pacientes con melanoma avanzado y cáncer colorrectal que en pacientes con melanoma primario y controles sanos. La concentración de creatinina no difirió significativamente entre pacientes con cáncer avanzado y controles sanos.⁷⁹

Se aprecia en la tabla 6queuna vez iniciado el tratamiento con el citostático en estudio, en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, se cuantificaron valores medios de RFG estimado que disminuyeron de 89,69 ml/min a 80,65 ml/minen la segunda medición. Por su parte en los pacientes con cáncer de pulmón, también hubo una disminución con el transcurso del tratamiento de 68,78 ml/min a 60,78 ml/min.

Berlofa, citado anteriormente encontró resultados similares en pacientes con neoplasia de cabeza y cuello. En relación al aclaramiento de creatinina, en ambos grupos estudiados, con dosis diferentes de cisplatino 100mg/m² y80mg/m², apreciándose una reducción significativa de18,7ml/min y 5,2ml/min respectivamente. La media obtenida de los 57 pacientes analizados, se redujo de 84,0ml/mina 69,3ml/min.⁷⁰

En el estudio conducido por Houshang y Morteza, se evaluaron las estimaciones de aclaramiento de creatinina (Cockroft-Gault), en sujetos que recibieron tratamiento con cisplatino. Los valores disminuyeron de 81ml/min ± 22a 77ml/min  ± 19, coincidiendo con los resultados de esta investigación.⁸⁸

En la investigación realizada por Tian X y colaboradores, se compararon las diferencias entre la proporción de filtración de glomerular estimada (RFGe) por varias ecuaciones, basadas en creatinina y cistatina C en suero de 71 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas durante la quimioterapia. Se utilizaron las ecuaciones CKD-EPI, MDRD, Cockcroft-Gault, entre otras. Concluyen en este trabajo que los cambios en el cálculo del RFG basados en la ecuación CKD-EPI fueron más significativos entre cada ciclo de quimioterapia que con el resto de las ecuaciones usadas.²²

La ecuación de Cockcroft-Gault, ha sido utilizada durante muchos años, especialmente para valorar la función renal con el objetivo de ajustarlas dosis de los fármacos nefrotóxicos. Independientemente de las limitaciones de la misma, en este estudio se constatan resultados mencionados en la literatura y con los reportados por otros investigadores.

Los resultados de la aplicación de la ecuación de estimación de Larsson, en los pacientes de esta investigación, arrojan un incremento en la medida en que avanza el tratamiento, en los dos grupos estudiados, aun cuando fue estadísticamente significativo.

Habitualmente ocurre el fenómeno contrario o sea en la medida que aumentan las concentraciones séricas de los marcadores creatinina y/o cistatina C sérica disminuye el RFG, puesto que las drogas con efecto nefrotóxico, dañan los túbulos renales, provocando una disminución del filtrado glomerular de dicha sustancia.

La mayoría de las ecuaciones tienen en cuenta algunas variables como el sexo, la edad, la raza, el área de superficie corporal, que son características fisiológicas de los individuos, las cuales influyen en el filtrado glomerular y que suelen modificarse mientras los pacientes están sometidos a agentes que potencialmente pueden ocasionar nefrotoxicidad. En la fórmula de Larsson utilizada sólo incluye la medida de cistatina C y constantes matemáticas.

En este caso se percibe una sobreestimación del RFG, con el uso de ésta fórmula matemática, los valores máximos aumentaron de 169,03ml/min a 198,86ml/min después de los primeros ciclos de tratamiento.

Sin embargo en 100 pacientes con cáncer fueron evaluadas las determinaciones séricas de cistatina C, creatinina, urea y albúmina, para estimar el RFG. Para este fin emplearon 8 fórmulas matemáticas entre ellas Hoek, Jelliffe, Wright y Larsson(77.24 x CysC^-1.252). Las ecuaciones de Jelliffe y Larsson fueron las que mejor asociación estadística tuvieron para evaluar el sexo (p < 0.05).Refieren que de la  ecuaciones utilizadas unas infraestimaron y otras sobreestimaron el RFG.⁸⁶

Como se observa en la tabla 8 la media del RFG estimado con la fórmula de Hoek,la cual contempla la cistatina C como marcador, tanto en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello como en los de pulmón, se observa una disminución con el transcurso del tratamiento con el citostático Cisplatino. A pesar de que antes de inciar el tratamiento la media encontrada se encontraba por debajo del límite inferior del valor de referencia, pudiéndose considerar como enfermedad renal no identificada hasta ese momento.

Coinciden con los resultados del trabajo en cuestión, la de varios investigadores foráneos. Matuschek et al., en su estudio compararon la precisión de varias ecuaciones basadas en cistatina C y creatinina para estimar el RFG en pacientes con neoplasia de cabeza y cuello que recibieron quimioterapia basada en Platino. La fórmula de Hoek presentó la mayor precisión y exactitud. Por lo que, recomiendan la cistatina C para la estimación del RFG en dichos pacientes como un método alternativo a la depuración estimada de creatinina en la práctica clínica.⁸⁹

Fueron comparadas la precisión de varias ecuaciones basadas en cistatina C y creatinina para estimar el RFG en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron quimioterapia basada en platino por Böelke y su equipo. La ecuación de Hoek basada en cistatina C presentó la mayor precisión y exactitud general. El RFG de <60 ml/min/1,73m² se asumió como un punto de corte para la quimioterapia. Los análisis ROC revelaron el AUC más alto para predecir una TFG> 60 mL/ min/1,73 m2 para la fórmula Wright basada en creatinina, seguida de cerca por la fórmula MDRD y las ecuaciones basadas en cistatina C de Larsson, Dade-Behring y Hoek.¹⁹

Sin embargo existe diferencias entre los resultados de este estudio y el trabajo investigativo de Qc realizado con pacientes con cáncer de pulmón. Los valores de RFG obtenidos por las fórmulas basadas en cistatina C no fueron significativamente diferentes en los periodos de tratamiento previo y posterior.⁹⁰

Recientemente en China se evaluaron 1000 pacientes con neoplasias que recibieron quimioterapia combinada y 108 sujetos controles. Seleccionaron 8 de las fórmulas más comúnmente usadas para evaluar la función renal, destacando que las ecuaciones que combinan la creatinina y la cistatina C en una misma fórmula, exhibieron el mejor desempeño para cumplir dicha función.⁹¹

De acuerdo a las figuras 3 y 4 existió una correlación altamente significativa, lineal, fuerte (Coeficiente de Pearson 0,409 y 0,641) entre las concentraciones de creatinina sérica y cistatina C sérica en los pacientes analizados, antes de iniciar el1er y 4to ciclo de quimioterapia por lo que la correlación es positiva. Con este resultado se aprecia que efectivamente la cistatina C pudiera ser un buen marcador de disfunción renal en los pacientes que reciben quimioterapia con Cisplatino.

Stabucinforma que en su trabajo la correlación fue significativamente mejor para la cistatina C que para la creatinina (r=0,64 vs 0,40; P=0.01).⁷⁹

Böelke et al., revelan que en su trabajo, los coeficientes de correlación más altos se encontraron para las estimaciones basadas en cistatina C en comparación con estimaciones basadas en la creatinina y con el método de referencia de depuración de creatinina, hubo sobreestimación de todas las ecuaciones probadas. Por lo que, recomiendan la cistatina C para la estimación de la TFG en los pacientes con CCC como un método alternativo para la depuración estimada de creatinina en la práctica clínica.¹⁹

Estos datos difieren de trabajos realizados por otros autores, como Bodnary su equipo de trabajo, los cuales registraron los niveles séricos de creatinina y cistatina C, estimados por las fórmulas de Cockcroft-Gault y the modification of diet in renal disease equation (MDRD) de pacientes con cáncer de ovario, a diferencia del estudio que se aborda. En la etapa inicial del tratamiento, no se apreció ninguna correlación entre la cistatina C y la creatinina sérica. Sus resultados sugieren que no es un marcador fiable del RFG en este tipo de pacientes, probablemente debido a su naturaleza como un inhibidor de cisteína proteasa.⁹²

Sin embargo, en otras referencias de correlaciones de la cistatina C sérica, pero con marcadores considerados estándar de oro se describen datos positivos. Benöhr encontró que los cambios en las concentraciones de cistatina C sérica se correlacionan bien con la disminución del RFG medida por depuración de inulina. La cistatina C representa un marcador clínico más sensible que la creatinina sérica para la evaluación temprana de alteraciones en la tasa de filtración glomerular causada por el cisplatino.²⁰

Según Matuschek et al. las estimaciones en su investigación, mostraron mayor correlación del RFG basado en la cistatina C con el método de referencia de aclaramiento de Cr-EDTA.⁹²

A pesar de que los resultados obtenidos por Qc, citado con anterioridad, al emplear las fórmulas basadas en cistatina C, no fueron significativamente diferentes en los periodos de tratamiento previo y posterior, hubo correlaciones significativas entre el método radionúclido, los valores de cistatina C y las fórmulas basadas en ella antes del tratamiento. Todas las correlaciones desaparecieron después del tratamiento.⁹⁰

Berlofa encontró en su estudio que la reducción del aclaramiento de la creatinina fue mayor que las cifras de creatinina en los grupos de 100, 80 y total. Esta reducción fue encontrada en mayor frecuencia con la alteración de la creatinina(63,2% versus 27,3%), considerándola como reacciones adversas al tratamiento(grado 2 versus grado 1 respectivamente, según escala de graduación de toxicidad empleada). Esto se explica por la fórmula de Cockroft-Gault, que tiene en consideración no sólo la creatinina sérica, sino también el peso del paciente (mientras la creatinina sérica pudiera permanecer igual con el de cursar del tratamiento, el peso puede ser reducido y el aclaramiento de creatinina sufrirá una reducción).⁷⁰

Castro⁸⁵ analizando sujetos durante 3 ciclos de cisplatino 100mg/m2, también encontró pacientes con grado 1 y 2 de aumento de creatinina.

Similares resultados se muestran en el estudio que se describe, en el que con una asociación estadísticamente significativa hubo una correlación entre la creatinina sérica y el RFGe, con la fórmula de Cockcroft-Gault, reflejados en las figuras 5 y 6. En la medida que se elevaron las cifras de creatinina, disminuyeron las del RFG, con lo que se infiere el posible daño de la función renal posterior a la quimioterapia.

La comparación realizada entre los coeficientes de correlación delas ecuaciones de Cockcroft-Gault y Hoek, mostraron resultados favorables para evaluar la función renal durante la aplicación del Cisplatino, debido a que hubo una asociación estadística muy significativa (p 0.000), con una correlación positiva, lineal, fuerte, que permite visualizar con ambas a la vez, la disminución del RFG en la medida que se aplica el tratamiento. Estos resultados están en correspondencia con los mostrados en la tabla 8.

Las ecuaciones de estimación de Larsson y Hoek están basadas en la concentración sérica de cistatina C. El resultado de la correlación entre ellas, refleja que a medida que aumenta el RFGe con Larsson disminuye con Hoek. Existe una discrepancia ya mencionada anteriormente con respecto a la primera fórmula que también se manifiesta en esta comparación. Con una correlación negativa, fuerte y asociada estadísticamente muy significativa, p 0.000.

Independientemente de los resultados de esta comparación, en el trabajo citado anteriormente de Böelke et al., los coeficientes de correlación más altos se encontraron para las estimaciones basadas en cistatina C (fórmulas de Larsson, Hoek y Dade- Behring)en comparación con estimaciones basadas en creatinina o aclaramiento de creatinina (fórmulas deCockroft-Gault, Modified-Diet-in-Renal-Disease, Wright).¹⁹

En los artículos consultados no fue objetivo de estudio determinar la correlación entre las ecuaciones de Cockcroft-Gault -Hoek y Larsson – Hoek, por lo que no fue posible comparar los resultados expuestos con los obtenidos por otros autores.

A criterio de la autora, las controversias en relación con el comportamiento de los valores de las variables aquí expuestas, está determinado por el hecho de que han sido estudiados en diferentes grupos de pacientes y con diferentes variables, las cuales se conoce que están influenciados por las características individuales de cada grupo.

Para finalizar se debe referir que el estudio constituye un primer acercamiento al empleo de la cistatina C en la evaluación de la función renal; usando además la creatinina como biomarcador ya conocido y utilizado por numerosos autores a nivel mundial.

Es por ello que se valora la posibilidad de ampliar estos estudios para ofrecer desde el laboratorio clínico un instrumento que vinculado con factores de riesgo conocidos, la clínica y los estudios complementarios que correspondan, pudiera predecir la lesión renal aguda, constituyendo una herramienta para la atención de salud de estos pacientes.

CONCLUSIONES

1. En la población de estudio predominó el grupo etario de 60-69 años, seguido del de 50-59, el sexo masculino y la presencia de metástasis.
2. Los valores de creatinina sérica aumentaron en todos los pacientes estudiados durante el transcurso de la quimioterapia, dentro del rango de normalidad.
3. En los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, la cistatina C se elevó por encima de los valores de referencia después de la quimioterapia. En los pacientes con cáncer de pulmón estaban elevados antes de iniciar el tratamiento.
4. Los pacientes con metástasis de cáncer de cabeza y cuello presentaron cifras inferiores de creatinina y cistatina C mientras que en los de pulmón fueron superiores.
5. El ritmo de filtrado glomerular estimado con las ecuaciones de Cockcroft-Gault y Hoek disminuyó con el uso del Cisplatino.
6. La fórmula de Larsson no fue útil para valorar la disfunción renal en los pacientes estudiados.
7. Hubo una correlación altamente significativa, lineal, fuerte, positiva entre las concentraciones de creatinina y cistatina C y entre el ritmo de filtrado glomerular estimado con las fórmulas de Cockcroft-Gault y Hoek.

RECOMENDACIONES

Continuar las investigaciones en esta dirección, en pacientes con neoplasias de las localizaciones estudiadas y en otras, de carácter prospectivo para determinar si la cistatina C es más útil y mejor marcador de la función renal que la creatinina, teniendo en cuenta las ventajas y desventajas de cada una.

Ver anexo

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