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Citrato de fentanilo transmucoso oral en el tratamiento del dolor irruptivo. Artículo de revisión

Citrato de fentanilo transmucoso oral en el tratamiento del dolor irruptivo. Artículo de revisión

Autor principal: Luis E. Mata

Vol. XVI; nº 15; 790

Oral transmucous fenthanil citrate in the treatment of irruptive pain. Review article

Fecha de recepción: 12/07/2021

Fecha de aceptación: 11/08/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 15 –  Primera quincena de Agosto de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 15; 790

Autores:

Mata Luis E. (1) , García Nilqger S. (2) , Dlujnewsky Igor D. (3)

  1. Médico Anestesiólogo, Master de dolor Universidad de Salamanca -España. Complejo asistencial Padre Las Casas. Temuco, Chile.
  2. Médico Especialista en Anestesiología y Master en  Cuidados Paliativos, Hospital de Linares. Master en Gerencia en Salud, Master en Dirección de Clínicas y Hospitales  Universidad Autónoma de Chile.
  3. Médico Especialista en Medicina Interna, Post grado en Obesidad , Master en Gerencia en Salud , Master en Dirección de Clínicas y Hospitales. Hospital de Linares   Universidad Autónoma de Chile.

Conflicto de interés:

Ninguno.

Financiamientos:

La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro

Resumen

El citrato de fentanilo transmucoso oral (CFTO) es una formulación de opioide donde el fentanilo se incorpora en una matriz edulcorada que se disuelve en la boca, permitiendo una rápida absorción de parte de la dosis directamente a través de la mucosa bucal 1,2,3. La unidad CFTO se autoadministra ocurriendo la disolución de la matriz en aproximadamente 15 minutos.

Ha demostrado ser altamente efectivo para inicio de analgesia y es una indicación en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides estando aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) 4. Las ventajas de esta ruta se relacionan con la fisiología de la mucosa oral y farmacología de fentanilo, los cuales se discutirá a continuación. La farmacodinámica del CFTO son comparables con la administración por vía intravenosa de opioides hidrofílicos como la morfina 5,6, pero debido a que el acceso intravenoso no es necesario, el CFTO tiene la ventaja de conveniencia en términos de portabilidad y facilidad de uso que son similares a las pastillas y líquidos.

Palabras Clave: Dolor irruptivo, citrato de fentanilo, terapia de dolor

Abstract

Oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO) is an opioid formulation where fentanyl is incorporated into a sweetened matrix that dissolves in the mouth, allowing rapid absorption of part of the dose directly through the oral mucosa 1,2, 3. The CFTO unit is self-administered with dissolution of the matrix occurring in approximately 15 minutes.

It has been shown to be highly effective for the initiation of analgesia and is an indication in the treatment of breakthrough pain in cancer patients with tolerance to opioids, being approved by the Food and Drug Administration (FDA) 4. The advantages of this route are related to the physiology of the oral mucosa and pharmacology of fentanyl, which will be discussed below. The pharmacodynamics of the CFTO are comparable to intravenous administration of hydrophilic opioids such as morphine 5,6, but because intravenous access is not required, the CFTO has the advantage of convenience in terms of portability and ease of use that are similar to pills and liquids.

Keywords:  Irruptive  pain, fentanyl citrate, pain therapy

DOLOR IRRUPTIVO

La gran mayoría de los pacientes con cáncer avanzado refieren dolor que es generalmente bien controlado con un régimen de opioides programado para las 24 horas del día. Además de este dolor crónico y persistente, hasta dos tercios de los pacientes también experimentar exacerbaciones transitorias de dolor severo que ocurren en el contexto de su dolor de base controlado y tolerado 1,7 y que estos pacientes generalmente experimentan entre uno y cuatro episodios al día 8. Estas exacerbaciones transitorias son comúnmente descritas como «dolores irruptivos» y se caracteriza por un inicio rápido (en 3 minutos), con una intensidad de moderada a severa y presentando una duración relativamente corta (promedio 30 minutos) 2,3,9.

Los episodios de dolor irruptivo pueden ser graves y provocar un deterioro significativo del performance funcional y calidad de vida 7,10,11. La prevalencia reportada de dolor irruptivo varía de 24 a 95%, dependiendo de la configuración y la definición de dolor irruptivo 12. En una gran encuesta internacional, los médicos informaron que aproximadamente dos tercios (64.8%) de sus pacientes con cáncer experimentaron episodios de dolor irruptivo (1095 pacientes provistos por 24 países) 13.

Tres tipos de dolor irruptivo han sido descrito: 1) dolor incidente, 2) dolor idiopático (espontáneo), y 3) Dolor asociado con el fracaso al final de la dosis de analgésicos programados 8. El dolor incidente es dolor predecible asociado con una actividad específica, por ejemplo, dolor con el movimiento como resultado de enfermedad metastásica en huesos de carga, al momento de tragar debido a candidiasis esofágica o con la respiración por irritación pleurítica. Dolor idiopático ocurre sin ningún factor causal obvio. El dolor que ocurre al final de la dosis fallida viene como resultado de la disminución de las concentraciones plasmáticas de analgésicos cerca del momento de la próxima dosis programada. El dolor neuropático no se considera una forma de dolor irruptivo y debe ser tratado con analgésicos y coadyuvantes apropiados 14.

MEDICACIONES DE RESCATE

Opioides de acción corta (OAC)

Los primeros medicamentos utilizados como analgésicos de rescate para el dolor irruptivo fueron los opioides orales (incluyendo morfina, oxicodona e hidromorfona), y estos agentes todavía representan la mayoría de las prescripciones para el tratamiento de este tipo de dolor 15. Sin embargo, el tiempo de inicio de acción de los opioides orales (de 30 a 45 minutos) no es adecuado con respecto a la dinámica temporal de los episodios de dolor irruptivo 16. Este desajuste entre la concentración de los opioides orales y el curso temporal de la intensidad del dolor puede resultar en un alivio del dolor deficiente. En Europa, los opioides ya no se recomiendan para el tratamiento de dolor irruptivo 17. Los opioides intravenosos (IV) también se usan en el tratamiento del dolor irruptivo. La morfina IV ha demostrado ser efectiva y seguro, es usada con gran frecuencia a nivel hospitalario 18,19.

Opioides de inicio rápido (OIR)

El fentanilo fue sintetizado por primera vez en 1960 20, es un receptor opioide μ agonista. Hasta mediados de la década de 1980, se utilizó fentanilo exclusivamente como anestésico 21. La alta lipofilia del fentanilo le permite cruzar fácilmente la mucosa y la barrera hematoencefálica. Esta cualidad combinada con la mayor afinidad por el receptor, permite que el fentanilo proporcione una potencia analgésica que es 75 a 100 veces mayor que la morfina. En 1989, un parche cutáneo de fentanilo de liberación lenta fue el primero estudiado como tratamiento para el dolor postoperatorio en opioides pacientes voluntarios. En total, 10-12% de estos pacientes han experimentado depresión respiratoria. Estos hallazgos llevaron a usar el fentanilo predominantemente en pacientes con tolerancia a los opioides. Los pacientes se consideran tolerantes a los opioides cuando se encuentran usando al menos 60 mg de morfina oral al día, al menos 25 μg de fentanilo transdérmico por hora, 30 mg de oxicodona oral diariamente, 8 mg de hidromorfona diariamente o una dosis equianalgésica de otro opioide por semana o más. Se han desarrollado otras formulaciones de fentanilo más recientemente para cumplir con los requisitos de alivio del dolor irruptivo, particularmente con respecto a la velocidad de absorción y el tiempo para su efecto. Las preparaciones de fentanilo transmucoso son por lo tanto considerados opioides de inicio rápido (OIR) con una latencia más rápida que los OAC. Sus estadísticas son más consistentes en el curso del temporal de los episodios de dolor irruptivo. Estas propiedades dieron como resultado que el fentanilo transmucoso se convirtiese en el fármaco de referencia para el tratamiento de este tipo de dolor en pacientes tolerantes a opioides 17,22. En Europa, varias formulaciones de fentanilo transmucoso han sido aprobadas para el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos. Estas formulaciones dependen de la absorción a través dela mucosa bucal, sublingual o nasal para asegurar un rápido paso al torrente sanguíneo y evitar el metabolismo de primer paso del hígado. Las dosis de estas formulaciones deben ser tituladas para lograr un equilibrio óptimo entre eficacia y los efectos secundarios para cada paciente individual 23.

 FARMACOLOGIA CLINICA

El fentanilo, un agonista opioide puro, actúa principalmente a través de la interacción con receptores opioides µ ubicados en el cerebro, la médula espinal, y músculo liso. El sitio primario de acción terapéutica es el sistema nervioso central (SNC). Los efectos farmacológicos clínicamente útiles de esta interacción son la analgesia y la sedación. Otros efectos de los opioides pueden incluir somnolencia, hipoventilación, bradicardia, hipotensión postural, prurito, mareos, náuseas, diaforesis, rubor, euforia y confusión, o dificultad para concentrarse a dosis clínicamente relevantes. Los efectos analgésicos del fentanilo están relacionados con el nivel sanguíneo del medicamento, tomando en cuenta el tiempo de penetración y salida del SNC (un proceso con una vida media de 3 a 5 minutos) 24.

El fentanilo es fuertemente lipofílico con un coeficiente de partición n-octanol:agua a pH 7,4 de 816: 5. En comparación, con el coeficiente de partición n-octanol:agua para la morfina de 1.4 y para oxicodona de 0.7. En CFTO, el fentanilo es conjugado con ácido cítrico para mejorar la solubilidad en agua. Estos bajos coeficientes de partición octanol / agua para morfina y la oxicodona ayudan a explicar porque estas drogas no se absorben bien a través de la mucosa oral y porque tardan más que el fentanilo en atravesar la barrera hematoencefálica para ingresar al sistema nervioso central (SNC). La vía de entrega de la mucosa oral ofrece varias ventajas, la cavidad oral tiene una temperatura relativamente uniforme y una gran área de superficie, que optimiza la entrega del medicamento 25. Esta mucosa es altamente permeable, 20 veces más que la piel y está altamente vascularizada. El fentanilo al ser lipofílico y un compuesto desionizado pasa a través de la membrana celular fácilmente, viajando rápidamente a través de la mucosa al torrente sanguíneo. No todas las drogas son adecuadas para la administración través de la mucosa oral 26. En general, las drogas lipofílicas son mejor absorbidas que las drogas hidrofílicas. En un estudio de voluntarios normales que usan absorción sublingual, la morfina tenía solo un 18% de biodisponibilidad, mientras que el fentanilo tenía un 51% de biodisponibilidad 27. La morfina sublingual se ha observado que tiene una eficacia muy limitada 28. La morfina se absorbe pobremente a través de la mucosa oral debido a su baja solubilidad en lípidos y una alta ionización al pH de la boca. Además de cruzar fácilmente la membrana mucosa oral, los medicamentos opioides deben cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar los receptores opioides en el SNC para aliviar el dolor. La constante de equilibrio entre la sangre y el SNC del fentanilo es de seis minutos 29, mientras que la misma tasa constante para la morfina es aproximadamente 17 minutos 30.

En individuos no tolerantes a opioides, el fentanilo proporciona efectos que van desde analgesia a niveles sanguíneos de 1 a 2 ng / ml, hasta la anestesia para cirugía y depresión respiratoria profunda a niveles de 10–20 ng / ml (Actiq 2003). En el ámbito clínico, farmacológico y farmacocinético se han observado diferencias entre los pacientes que se ha administrado fentanilo,  la unión variable del fentanilo sérico a proteínas plasmáticas pueden ser un factor en estas diferencias observadas. Aproximadamente el 80% del fentanilo está unido a proteínas plasmáticas 31, como la proteína de fase aguda α 1-glucoproteína ácida 32, con poco fentanilo libre capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. La variabilidad en las concentraciones de opioides endógenos en el líquido cefalorraquídeo también puede contribuir a estas diferencias 33,34.

El sistema de entrega CFTO incorpora tecnología de nanopartículas para mejorar el transporte transmucoso del fentanilo. El logro de una alta superficie: relaciones de volumen del fármaco de tamaño nanométrico maximiza las interacciones fármaco-mucosa y esto aumenta la biodisponibilidad de fentanilo en comparación con la droga administrada en partículas más grandes 35. Una unidad de dosificación se asemeja a una piruleta o una pastilla en una barra o palillo, y consiste en una pastilla endulzada, impregnada de fentanilo en un mango de plástico. Contiene azúcar, tinte, fentanilo y un sabor artificial para ocultar el sabor de la medicación. La pastilla se frota suavemente contra la mucosa bucal hasta que se haya disuelto por completo (que no debería tomar más de 15 minutos, si es usado apropiadamente). Se requiere una participación activa para usar este dispositivo correctamente. El fentanilo se absorbe en aproximadamente 15 minutos por vía transmucosa oral. CFTO está disponible en seis equivalentes de resistencia: 200,400, 600, 800, 1200 y 1600 g de base de fentanilo 14.

FARMACOCINETICA

La farmacocinética de dosis única de 15 µg/kg CFTO fueron examinados en un estudio en 12 voluntarios varones. En días separados los voluntarios recibieron la misma dosis de fentanilo por vía intravenosa, como CFTO o como una solución oral de CFTO disuelto. La concentración plasmática máxima (C máx.) fue mayor (2.68 ± 0.34 vs 1.58 ± 0.22 ng/mL) y ocurrió antes con la administración de CFTO en comparación con la solución oral (mediana T máx., 22 vs 90 minutos). La biodisponibilidad absoluta de CFTO fue del 50% comparado con fentanilo intravenoso (IV). Biodisponibilidad de la solución oral de CFTO disuelto fue 32% en comparación con el fentanilo IV. Los niveles séricos de fentanilo logrados con CFTO son proporcionales a la dosis administrada, y la administración de dosis múltiples a intervalos fijos no altera la farmacocinética de absorción 36.

Dosis proporcionales de entre cuatro de las dosis disponibles de CFTO (200, 400, 800 y 1600 mcg) ha sido evaluado en un diseño cruzado randomizado en sujetos adultos 37, observándose que las curvas para cada dosis se comportan de forma similar, con niveles de dosis crecientes que producen un aumento de los niveles de fentanilo en suero. Los parámetros farmacocinéticos de las cuatro dosis  de CFTO evaluados en este estudio de proporcionalidad de dosis se muestran en la Tabla 1. La C máx. media varió de 0,39 a 2,51 ng/ml 36. La mediana del tiempo de la concentración plasmática máxima (T máx.) en estas cuatro dosis de CFTO varió de 20 a 40 min (rango de 20 a 480 min) medido después de inicio de la administración 24. En un estudio que compara la biodisponibilidad de dos consumos simultáneamente 400 µg de dosis de CFTO con una dosis de 800 µg de CFTO demostró que los dos tratamientos fueron bioequivalentes 38. El CFTO fue generalmente bien tolerado y los eventos adversos fueron comparables entre las 2 dosis de tratamiento, los eventos adversos fueron los típicos observados después de la administración de opioides en pacientes sanos sin tratamiento previo con opioides. Estos resultados sugieren que los pacientes tolerantes a opioides debían consumir dos unidades de CFTO simultáneamente durante la titulación para explorar la respuesta a una sola unidad CFTO de la dosis sumada, aunque este enfoque debía ser restringido a las dos dosis más bajas de CFTO durante la valoración. Por ejemplo, pacientes que comienzan la titulación en 200 µg que no experimentan una analgesia adecuada o efectos secundarios de intolerancia se podían administrar dos unidades de 200 µg simultáneamente para probar la respuesta a una dosis de 400 µg. Del mismo modo, dos unidades de 400 µg podían administrarse simultáneamente para probar la respuesta a 800 µg 36.

TABLA 1

Parámetros farmacocinéticos en sujetos adultos que reciben 200, 400, 800 y 1600 mcg de unidades de citrato de fentanilo transmucosal oral
Parámetro farmacocinético (mcg): 200, 400, 800, 1600
T máx, mediana mínima (rango)

40 (20-120)

25 (20–240)

25 (20-120)

20 (20-480)
C máx, ng / mL media (% CV)

0,39 (23)

0,75 (33)

1,55 (30)

2,51 (23)
AUC 0−1440, media ng / ml min (% CV)

102 (65)

243 (67)

573 (64)

1026 (67)
t 1/2, min media (% CV)

193 (48)

386 (115)

381 (55)

358 (45)

En plasma, el fentanilo se une ∼ 80% a proteínas plasmáticas, con poco fentanilo libre capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado y en la mucosa intestinal por la isoenzima citocromo P450 3A4 por desalquilación oxidativa a norfentanilo y otros metabolitos inactivos. Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente 1% es excretado sin cambios en las heces. El aclaramiento plasmático totales de aproximadamente 0,5 L/h/kg y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 7 h después de la administración de CFTO. Las dosis múltiples administradas a intervalos fijos no alteran la absorción ni produjo acumulación 39. Las concentraciones pico de fentanilo y los efectos clínicos después de CFTO se ven mínimamente afectados por la alteración de la actividad intestinal y hepática de la CYP3A; mientras que, el metabolismo, la eliminación y la duración de los efectos del fentanilo se ven significativamente afectados 40. Esto sugiere que la CYP3A intestinal influye mínimamente en la biodisponibilidad de CFTO. La variabilidad del CYP3A y las interacciones farmacológicas son poco probable que afecten el inicio y la magnitud de la analgesia CFTO. Sin embargo, la duración puede verse afectada 14.

En un estudio de multidosis en dolor crónico por en pacientes oncológicos, no hubo acumulación inesperada de fentanilo 41. Estos pacientes fueron titulados con una dosis de CFTO a intervalos de dosificación para controlar su dolor persistente en 24 horas. Los intervalos de dosificación efectivos oscilaron entre cuatro y seis horas, y la dosis diaria total promedio de fentanilo fue de 3.078 µg. Los niveles de fentanilo en suero en estado estacionario permanecieron relativamente constante, y los niveles máximos fueron aquellos predichos a partir de la farmacocinética de dosis única. Este estudio también demostró la tolerancia esperada a los efectos secundarios adversos en pacientes crónicamente expuestos a los opioides. Ninguno de los 18 pacientes se retiraron del estudio o experimentaron eventos adversos graves o inusuales a pesar de los niveles séricos de fentanilo tan altos como 6–8 ng/mL. Los pacientes usualmente usan el CFTO según sus necesidades para tratar los episodios de dolor irruptivo y no en un horario establecido, durante todo el día, como lo hicieron en este estudio. Sin embargo, hay implicaciones para el manejo través del manejo del dolor. Los pacientes que usan el CFTO tan frecuentemente como cada cuatro o seis horas para administrar su dolor irruptivo tienen el potencial de alcanzar niveles de fentanilo en suero que contribuyen a manejar su dolor persistente 36.

Factores que limitan la absorción y la disponibilidad

El uso correcto de la barra es crucial ya que la disponibilidad del fentanilo en sangre variará dependiendo de la fracción de dosis absorbida a través de la mucosa oral y de la fracción tragada. La absorción de fentanilo a través de la membrana mucosa oral es compleja e implica numerosos factores. La frecuencia de succión y producción de saliva (que se ve afectada por el sabor y el pH de la pastilla) influye en el proceso de disolución 42-44. La saliva cargada de droga se expone a las superficies de absorción de la boca, el pH más alto de la saliva favorece a la forma no ionizada de fentanilo, que es una base débil. El pH final resulta ser una combinación del pH de la saliva, que normalmente varía de 6.5 a 6.9, y la base de sacarosa disuelta (pH 5.5 – 6). Las infecciones locales o la mucositis pueden influir en el paso de fentanilo o puede ser motivo de preocupación al frotar el palillo en la boca 45. Los pacientes con xerostomía pueden tomar más tiempo para disolver la pastilla, o puede ser incapaz de disolver la pastilla. La mejoría de la xerostomía ha demostrado facilitar la absorción del CFTO, permitiendo disminuir las dosis tituladas anteriormente 46. Por otra parte, las bacterias en la boca y la mucosa oral podrían metabolizar el fentanilo antes de su absorción en la mucosa. Por el contrario, no hay datos de posibles factores que pudieran aumentar la disponibilidad; pero sí, de que bebiendo agua justo antes de usar el CFTO puede ayudar a los pacientes con boca seca 14.

Efectos Adversos.

Eventos adversos observados con el citrato de fentanilo transmucoso oral generalmente están relacionados con todos los opioides e incluyen somnolencia, mareos, náuseas, estreñimiento, astenia y confusión. El rango terapéutico de fentanilo está entre 1 y 3 ng/ml. La sobredosis puede provocar hipoventilación y posible fallo respiratorio. El uso inapropiado, ya sea accidental o intencional, puede inducir intoxicación por fentanilo. Por lo tanto, todos los pacientes deben ser seguidos para verificar si hay síntomas de depresión respiratoria. Debido a que el fentanilo es metabolizado por la citocromo isoforma P450 3A4, los inhibidores de esta enzima pueden producir incremento o prolongación de los efectos adversos de los opioides. Otros depresores del SNC pueden producir efectos sedantes aditivos. El CFTO no debe usarse en pacientes que han recibido inhibidores de la monoamina oxidasa en los 14 días anteriores 24.

La potencia relativa de CFTO a la morfina IV también fue evaluado en un estudio que midió el tiempo y la magnitud de los efectos depresores respiratorios agudos junto con otros efectos de los opioides a nivel central, incluyendo la sedación y miosis 47. En un estudio aleatorio, doble ciego, con 38 sujetos adultos sanos recibieron 400, 800 o 1,600 µg de CFTO o 4, 8 o 16 mg de morfina IV(N = 6 por grupo dosis). En este estudio, se observó una depresión estadísticamente significativa de la pendiente de la respuesta ventilatoria a la reinhalación al CO2 relacionada a la dosis, observada tanto para el CFTO como para morfina IV. La media (intervalos de confianza del 95%) La relación de la potencia relativa CFTO: morbilidad IV fue de 22:1 (11-45:1) para la pendiente ventilatoria mínima y 15:1 (6–36:1) para la pendiente ventilatoria media (0 a 8 horas). La relación de potencia relativa CFTO:Morfina IV para miosis y sedación oscilaron entre 11 a 23:1 y de 10 a 15:1 respectivamente. Los eventos adversos que ocurrieron eran los típicos de los opioides administrados a personas sanas voluntarias (es decir, náuseas, vómitos y prurito). La potencia relativa no debe ser usada para convertir de otro opioide a CFTO, sino más bien como una guía para elegir una dosis inicial. En aras de ser cauteloso, especialmente cuando se considera la dosificación en pacientes sin tratamiento previo con opioides, es recomendado usar el extremo superior del rango de potencia relativa cuando se hacen comparaciones con morfina IV para evitar una sobredosis (p. ej., 200 µg de CFTO es equivalente a 4 mg de morfina IV) 36.

Las alucinaciones y la confusión también han sido reportadas en estudios clínicos de esta formulación 48. El contenido de azúcar de la pastilla CFTO mejora su sabor para los pacientes, pero se han planteado algunas preocupaciones con respecto a problemas dentales con uso prolongado y repetido 49,50.

Eficacia Clínica.

En un comienzo el uso del CFTO para el tratamiento del dolor irruptivo fue evaluado en estudios a corto plazo en pacientes adultos con dolor oncológico; en estos estudios, a los pacientes se les administraba un opioide oral (generalmente morfina) o fentanilo transdérmico como medicación 24 horas para controlar la persistencia del dolor. Dos estudios de titulación de dosis doble ciego aleatorizados se han publicado CFTO (n = 65, 62) 1,51. Los resultados demostraron que el 74% y 76% de los pacientes, respectivamente, fueron capaces de identificar una dosis efectiva y segura del CFTO. La dosis media exitosa del CFTO en estos estudios fue aproximadamente 600 mcg. No se encontró relación entre la dosis exitosa del CFTO y la dosis diaria total del opioide en 24 horas en ambos estudios, lo que indica que la dosis óptima del CFTO no puede predecirse por la dosis diaria total de opioide fijada. Estos estudios de valoración también incluyeron comparaciones del CFTO y los opioides orales habituales que los pacientes utilizaban para tratar los episodios de dolor. Aunque ninguno de los estudios fue diseñado para ser validar comparativamente la eficacia analgésica de CFTO con el rescate habitual de estas drogas, se informó que el CFTO produce un mayor efecto analgésico, mejor satisfacción global y un inicio de acción más rápido que la medicación habitual usada en el dolor irruptivo 1,14,24,51.

La eficacia del CFTO también se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, doble simulado donde se  comparó el CFTO en dosis que iban de 200–1,600 µg con sulfato de morfina de liberación inmediata (SMLI) en dosis de 15 a 60 mg para el tratamiento de dolor irruptivo 48, 52. CFTO produjo significativamente mejor alivio del dolor que SMLI en cada intervalo evaluado en un estudio de fase doble ciego, que incluía a los 15 minutos (el primer intervalo evaluado). El inicio más rápido del alivio del dolor con CFTO en comparación SMLI se asoció además con mayor satisfacción por parte del paciente, como lo indica el significativamente mayor índice de rendimiento de medicación global promedio para CFTO en relación con SMLI. Además, el 94% delos pacientes decidieron continuar usando CFTO, en comparación con un 6% para SMLI 36.

Farrar hizo un análisis primario de eficacia (excluyendo el protocolo violaciones; n=86), definiendo el efecto analgésico en términos de diferencia entre la intensidad del dolor (la diferencia en la intensidad del dolor inmediatamente antes consumo de la medicación de prueba y a los 15, 30, 45 y 60 minutos posterior al consumo) y el alivio del dolor fue significativamente mayor con el CFTO en relación al placebo para todos los intervalos (p < 0,0001). Los pacientes con placebo requirieron  significativamente más medicación de rescate adicional para los episodios de dolor irruptivo que los pacientes que recibían CFTO; 34% versus 15%; RR = 2,27 (IC del 95%: 1,51 a 3,26), p < 0.0001. Los valores para la evaluación del desempeño global también favorecieron significativamente al CFTO (p < 0,0001) 53.

Además, un estudio evaluó la eficacia del CFTO en el tratamiento ambulatorio de crisis graves de pacientes oncológicos 54. Antes del tratamiento con CFTO, todos los pacientes reportaron una intensidad media del dolor de 9.0 (DE = 1.2). Después del tratamiento con el CFTO, los pacientes informaron una intensidad media de 3.0 (DE = 1.4), con una reducción significativa en la intensidad del dolor (p < 0.001). En la mayoría casos, el CFTO evitó la necesidad de una visita al centro de emergencia, de opioides parenterales y hospitalización, lo que sugiere que el CFTO podría ser una alternativa efectiva sobre los opioides intravenosos para iniciar rápidamente la analgesia en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides que experimentan dolor severo 54.

Posteriormente Hanks y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico donde tomaron a  66 pacientes con dolor oncológico usando citrato de fentanilo transmucoso oral (CFTO) para el tratamiento del dolor irruptivo. Los pacientes elegibles para el estudio fueron aquellos que utilizaban opioides de acción larga, pero que experimentaban más de cuatro episodios de dolor irruptivo por día y que lograban al menos un alivio parcial del dolor irruptivo con medicación convencional (morfina oral de liberación normal en la mayoría de los pacientes). Todos los pacientes fueron tratados inicialmente con una unidad de 200 mcg de CFTO y la dosis se incrementó si era necesario a un nivel que produjera alivio del dolor irruptivo sin problemas de efectos adversos. Cincuenta y ocho pacientes completaron la fase de preinclusión con su medicación habitual y entró en la fase de titulación de dosis con CFTO y 57 pacientes recibieron al menos una dosis de CFTO. Cuarenta y dos pacientes (72%) encontraron una dosis exitosa de CFTO. El resultado primario fueron las medidas de las diferencias de intensidad del dolor sumadas (SPID) y el alivio total del dolor (TOTPAR) a los 60 min. Hubo una diferencia significativa en ambas medidas a favor de CFOT comparado con la medicación convencional en estos pacientes. 28 de los 42 los pacientes (67%) prefirieron CFTO a su medicación habitual 55.

Más recientemente se realizó un estudio para comparar la proporcionalidad de las dosis entre la línea de base y dosis de opioides de rescate utilizando morfina intravenosa y CFTO para dolor irruptivo. Los cálculos de potencia se basaron en un 20% de diferencia en las dosis. Se reclutaron para el estudio pacientes oncológicos mayores de 18 años tolerantes a opioides y con uso  de morfina oral diaria de entre 60 y 270 mg o sus equivalentes. Individuos con episodios de dolor que duraron solo unos minutos fueron excluidos. Para el dolor irruptivo se requirió que los episodios estuvieran separados ≥6 h; los episodios fueron tratados entre las 7 am y las 6 pm en una sala de hospitalización. Dosis de morfina para dicho dolor fueron una quinta parte de la morfina diaria total o equivalente, convertido a intravenoso usando una relación de dosis oral a intravenosa de 3: 1. La dosis de CFTO fue de 200 µg por dosis diaria de morfina de 60 mg. El resultado primario se definió como una reducción del 33% en el índice de dolor a los 15 min sin necesidad de rescate durante 2 horas. En total, 25 personas y 53 episodios se trataron (25 con morfina intravenosa). En los pacientes con morfina intravenosa la intensidad del dolor disminuyó de una media de 6,9 ​​a 3,3 y a 1,7 en T1 (15 minutos de la administración) y T2 (30 minutos de la administración), respectivamente. En los episodios tratados con CFTO, la intensidad del dolor disminuyó de una media de 6,9 ​​a 4,1 y a 2,4 en T1 y T2, respectivamente. Se encontraron diferencias estadísticas entre los dos tratamientos en T1 (p=0.013), pero no en T2 (p=0.059) 56.

El tema de la relación entre el CFTO y la dosis total de opioides en 24 horas ha sido evaluada por un estudio publicado por Mercadante, donde se prescribió CFTO basado en la morfina de 24 horas o dosis equivalente, según lo descrito previamente por los investigadores en su estudio de 2007 56. Se utilizó CFTO 200 μg para cada 60 mg de morfina al día. Las dosis de morfina intravenosa fueron un la quinta parte de la morfina diaria total o la dosis equivalente convertida a equivalentes parenterales (dividido por un tercio). El opioide de rescate se basó en las características de los pacientes y no fue aleatorizado. Las calificaciones numéricas del dolor al inicio del estudio y cada 15 minutos después fueron recogidas por enfermeras de sala. Tiempo mínimo entre la dosis de rescate fue de 2 horas. En total, 66 individuos y 503 episodios fueron adecuados para la evaluación. Más del 95% de las personas tratadas con CFTO tuvo una reducción de índice de dolor > 50%. Estos hallazgos sugieren que existe proporcionalidad de dosis entre el rescate y el total de dosis de opioides en 24 horas, sugiriendo que puede utilizarse la estrategia de conversión de opioides descrito en este estudio de forma exitosa y segura, aunque este estudio no fue aleatorio ni ciego, y por lo tanto puede estar sujeto a sesgo lo que se habría evitado en un ensayo aleatorio ciego. La conversión de los autores de morfina oral a CFTO es de 12 mg morfina = 200 μg de CFTO 57,58.

Seguridad y Tolerancia.

Los efectos adversos asociados con CFTO en estudios de pacientes con dolor crónico por cáncer han sido los típicos de los efectos de los opioides, la mayoría de los cuales podrían haber sido atribuibles a la propia enfermedad subyacente del paciente, con antecedentes de opioides administrados como analgesia u otros medicamentos. Los efectos adversos más comunes se informaron en al menos 10% de los pacientes durante los ensayos clínicos de CFTO que incluyeron náuseas, somnolencia y mareos. Otros efectos adversos incluyen astenia, estreñimiento y confusión (3 – 10%), que a menudo se asocian con la enfermedad o con terapia crónica. Cefalea, dolor abdominal, dispepsia, sensación de boca seca, ulceración de la boca, vasodilatación, alucinaciones, vértigo, disnea, prurito y sudoración se informó en una minoría de los pacientes (1-3%). Estos efectos parecen disminuir en intensidad con el uso prolongado de CFTO 36. El riesgo de depresión respiratoria, sigue siendo el riesgo más temido de los opioides, es mínimo en pacientes que reciben regularmente analgésicos opioides, debido al efecto protector de la tolerancia a los opioides. Curiosamente, la CFTO se ha estudiado en pacientes ambulatorios con cáncer que no fueron monitoreados estrictamente 54,55,59.

Desarrollar pautas de dosificación de CFTO para los pacientes que no han estado expuestos a opioides es desafiante y debe tener en cuenta el riesgo de depresión respiratoria.   Evidencia de eso se han observado cuando se administra CFTO dirigido a pacientes con dolor posoperatorio 5 y voluntarios 43,47. Es de destacar que hay también evidencia de depresión respiratoria con otros opioides (p. ej., morfina intravenosa) cuando se administra como control de comparación en estos estudios. La dosis-efectos respiratorios dependientes de CFTO en voluntarios se han comparado con la morfina intravenosa 43,47, como se describe anteriormente en la potencia relativa. Donde se evaluaron parámetros como la frecuencia respiratoria menor a 6, requerimiento de oxigeno suplementario y saturación de oxigeno por debajo de 90%, estas variables fueron dependientes de la dosis en un estudio donde se evaluaron voluntarios que no presentaban dolor y que participaban en un estudio farmacocinético 47.

El mayor estudio para evaluar la seguridad a largo plazo del CFTO en pacientes con dolor irruptivo oncológico, fue realizado en el 2001 por Payne y colaboradores, donde tomaron los pacientes que exitosamente habían completado tres estudios anteriores y fueron invitados a participaren un cuarto estudio para evaluar la seguridad a largo plazo. De 167 pacientes elegibles, 155 (93%) optaron por inscribirse. En ese estudio, los pacientes recibieron instrucciones de no usar más de dos unidades del CFTO para tratar un solo episodio de dolor irruptivo y no usar más de seis unidades CFTO por día. Los pacientes también fueron instruidos para registrar el número de episodios por día, el número de episodios exitosos o no tratados, los medicamentos utilizados para tratar los episodios de dolor irruptivo, el índice de rendimiento de la medicación y los efectos secundarios. En total, los pacientes utilizaron 41.766 unidades del CFTO para tratar 38.595 episodios de dolor irruptivo. La duración del tratamiento con el CFTO para pacientes individuales en el estudio varió de 1 a 423 días (-X = 91 días). El número promedio de avance informado los episodios por día fueron 2.9, con 2.4 tratados exitosamente con el CFTO (sin éxito significa que un episodio fue tratado con más de una dosis de CFTO o una dosis de CFTO y un medicamento complementario de rescate). El 61% de los pacientes permanecieron con la misma dosis de CFTO durante todo el período de estudio, lo que indica que los pacientes no parecen desarrollar tolerancia a la analgesia del CFTO. De acuerdo con los tres estudios anteriores, los pacientes proporcionaron altas calificaciones de satisfacción global (más de 3 o 4 en una escala de 0 a 4), lo que indica un alivio de muy bueno a excelente del CFTO con una baja incidencia de efectos secundarios adversos (somnolencia [9%], estreñimiento [8%], náuseas [8%], mareos [8%] y vómitos [5%]) 60,61.

Dosis y Administración.

Especialmente en el caso del dolor irruptivo, es necesario identificar una dosis «exitosa» mediante la titulación la cual debe ser estrechamente supervisada para minimizar los efectos adversos de los opioides. La titulación se considera necesaria ya que en los ensayos clínicos no se ha podido establecer una relación predecible entre la dosis diaria de 24 horas de medicación y la dosis precisa del CFTO.

Los perfiles farmacocinéticos de las formulaciones de fentanilo transmucoso se pueden según la eficacia clínica y tolerabilidad para hacer coincidir la forma de dosificación apropiada para el manejo del dolor. En un estudio realizado por Moore y colaboradores,  se evidenció que existen tres tipos de perfiles farmacocinéticos para los distintas presentaciones de fentanilo transmucoso: tipo 1: un aumento muy rápido y de corta duración; tipo 2: un rápido aumento e intensidad sostenida; y tipo 3: de inicio más lento y de mayor duración. El CFTO se comporta como un perfil farmacocinético tipo 3, se caracteriza por un aumento constante de la concentración plasmática de fentanilo durante 60 minutos. El aumento de la concentración es más gradual y se mantienen durante un período de tiempo más  cualquiera de las otras formulaciones 23. Entonces tomando en cuenta esto, un paciente tiene episodios de dolor irruptivo de inicio rápido y de corta duración, una formulación que tenga un tiempo corto para alcanzar la concentración máxima (tipo 1) puede ser preferible; mientras que, para un paciente con episodios de inicio rápido y una duración más larga, una formulación con un corto tiempo hasta la concentración máxima y una concentración efectiva mantenida (tipo 2) puede ser más apropiado que dosis repetidas de una formulación con un perfil farmacocinético de tipo 1. Para un paciente que tiene episodios de dolor con un inicio más lento y una duración más prolongada, una formulación que proporcione un aumento gradual de las concentraciones de fentanilo y mantiene estas concentraciones durante más tiempo (tipo 3) puede ser mejor.

Se debe administrar la dosis correcta del analgésico de rescate identificado por la “regla 1/6”; donde la dosis de un opioide de acción corta (morfina, oxicodona, hidromorfona) utilizada como analgésico de rescate debe ser 1/6 de la dosis del analgésico de base, pero no es apropiado para los opioides de inicio rápido (fentanilo transmucoso) 18,23. Varios estudios han demostrado que la dosis exitosa de un opioide de inicio rápido no puede predecirse a partir de la dosis de opioide en 24 horas del paciente o de la dosis del medicamento de rescate anteriormente utilizado 17,23.

En estudio realizado se encontró una gran variabilidad interindividual en los pacientes con medicación opioide de rescate inicial. Se observó que la dosis del CFTO no podían ser dictadas a partir de la dosis de rescate inicial, si las dosis de rescate habituales no eran adecuadamente tituladas o porque el CFTO tiene un mecanismo de acción significativamente diferente al de los otros opioides de liberación inmediata. En cualquier caso, en cualquiera de los casos se debe destacar que el avance de la dosis de analgésico y la estrategia de titulación deben ser individualizado de acuerdo con la respuesta de cada. Una excepción es de esa observación de la conversión entre otros opioides de rescate y el CFTO, fue en los pacientes que requieren una dosis de rescate de 40 mg de morfina o más, donde potencialmente podían omitir el inicio de la terapia con CFTO de dosis de 200 mcg de y comenzar con una titulación a 400 mcg 62.

La educación adecuada del paciente es importante para maximizar la absorción transmucosa de fentanilo y garantizar un rápido inicio de acción. Se debe indicar a los pacientes que debe consumir una unidad durante unos 15 minutos y limitar al mínimo la ingestión de fentanilo disuelto en saliva ya que la absorción gastrointestinal se reduce significativamente y el inicio de la analgesia es más lento. Un cuidador podría ser necesario para supervisar la administración del CFTO en ciertos pacientes que carecen de competencia cognitiva para autoadministrarlo correctamente. Los médicos analgésicos encuentran la fisiopatología del dolor para ser más útil para guiar Uso de CFTO que la condición subyacente específica que está causando el dolor 36.

Guía Clínica

Antes de empezar la titulación con CFTO, el dolor persistente de fondo debe ser controlado con terapia con opioides y los pacientes normalmente deben experimentar presencia de no más de cuatro episodios de dolor irruptivo por día. La dosis inicial de CFTO debe ser de 400 mcg, titulando hacia arriba según sea necesario. Durante la titulación, si no se obtiene una analgesia adecuada en 15 minutos después del consumo completo de una sola pastilla, se puede consumir una segunda pastilla de la misma concentración. Para el próximo episodio de dolor irruptivo, si dos unidades no proveen una adecuada analgesia con 30 minutos de diferencia, los pacientes deben ingerir dos unidades de CFTO  simultáneamente para evaluar la dosis sumatoria 24,36,61 (véase Figura 1). No se deben usar más de 2 pastillas para tratar el dolor de un episodio individual. Si el tratamiento de varios episodios consecutivos de dolor irruptivo requiere más de una unidad de dosificación por episodio, se debe considerar aumentar a la siguiente concentración disponible. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente hasta que una dosis exitosa sea alcanzada. Una vez que se ha establecido una dosis exitosa, los pacientes deben mantenerse con esta dosis y se debe limitar el consumo hasta un máximo de 4 unidades al día 1,24,36.

En el estudio farmacocinético multidosis en pacientes con dolor crónico mencionado anteriormente demostró que los pacientes que usan el CFTO cada cuatro a seis horas hasta alcanzar niveles séricos de fentanilo adecuados para controlar el dolor 41. Si los pacientes están, utilizando constantemente más de cuatro unidades CFTO por día, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de opioides las 24 horas 36.

Discusión.

El tratamiento de los episodios de dolor irruptivo debe basarse en la descripción del paciente de los episodios de dolor. El médico debe buscar el fármaco más adecuado para ayudar al paciente a gestionar el manejo de ese tipo de dolor de forma segura. Los perfiles farmacocinéticos de las formulaciones de fentanilo transmucoso se pueden utilizar en combinación con datos actuales de eficacia clínica y tolerabilidad para hacer coincidir la forma de dosificación apropiada de los opioides de inicio rápido con las características del dolor irruptivo que suele experimentar el paciente. VER tabla 2 .

La estimación de potencia relativa  del CFTO:morfina intravenosa basada en la evidencia es 10-20: 1. Los resultados indican que el efecto opioide de 200 µg de CFTO es similar a 2-4 mg de morfina IV y 400 µg de CFOT es similar a 4–8 mg de morfina IV.

Las Características individuales del paciente incluyen factores, tales como la exposición previa a opioides, edad y coexistencia enfermedad pulmonar.

Lo ideal es titular la dosificación individualmente en base a las recomendaciones anteriormente señaladas.

Ver anexo

Bibliografía.

  1. Portenoy RK, Payne D, Jacobson P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81:129-34
  2. McMenamin, E., and Farrar, J. T. Oral transmucosal fentanyl citrate: a novel agent for breakthrough pain related to cancer. Expert. Rev. Neurotherap. 2002;2:625–629.
  3. Portenoy, R. K., Southam, M. A., Gupta, S. K., et al. Trandermal fentanyl for cancer pain. Repeated dose pharmacokinetics. Anaesthesiology 1993;78:36–43
  4. Prescribing Information: Actiq® (Oral Transmucosal Fentanyl Citrate). Physicians’ Desk Reference®. 58th edition. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc.; 2004:1151
  5. Lichtor JL, Sevarino FB, Joshi GP, et al. The relative potency of oral transmucosal fentanyl citrate compared with intravenous morphine in the treatment of moderate to severe postoperative pain. Anesth Analg 1999;89:732–8.
  6. Lu JK, Bailey PL. Dose-related respiratory pharmacology of oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO®) versus intravenous morphine: A randomized, double-blind, double-dummy study. Anesthesiology [Abstract] 2003;99:A967.
  7. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41:273-81.
  8. Welsh J. Breakthrough pain – the treatment challenge. Eur J Palliat Care 2001;8(6) Supplement: 4–6
  9. Simmonds, M. A. 1999. Management of breakthrough pain due to cancer. Oncology 13:1103–1108
  10. Caraceni A, Martini C, Zecca E, et al. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004;18:177-83
  11. Portenoy RK, Bennett DS, Rauck R, et al. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic noncancer pain. J Pain 2006;7:583-91
  12. Svendsen KB, Andersen S, Arnason S, et al. Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases: a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005;9:195-206
  13. Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain. Pain 1999;82:263-74
  14. Mercadante S. Oral trasmucosal fentanyl citrate for breakthrough pain treatment in cancer patients. Expert Opin. Pharmacother. (2012) 13(6):873-878
  15. Davies A, Zeppetella G, Andersen S, et al. Multi-centre European study of breakthrough cancer pain: pain characteristics and patient perceptions of current and potential management strategies. Eur J Pain 2011;15:756-63
  16. Zeppetella G. Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008;35:563-7
  17. Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13:331-8
  18. Mercadante S, Intravaia G, Villari P, et al. Intravenous morphine for breakthrough (episodic-) pain in an acute palliative care unit: a confirmatory study. J Pain Symptom Manage 2008;35:307-13
  19. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic (breakthrough) pain using a fixed ratio with the oral daily morphine dose. J Pain Symptom Manage 2004;27:352-9
  20. Janssen PA. A review of the chemical features associated with strong morphine-like activity. Br J Anaesth 1962;34:260-8
  21. Stanley TH. Fentanyl. J Pain Symptom Manage 2005;29:S67-71
  22. Bennett D, Burton AW, Fishman S, et al. Consensus Panel Recommendations for the Assessment and Management of Breakthrough Pain. Part 1 assessment. Pharmacy and Therapeutics 2005;30:296-301
  23. Moore N, Darwish M, et al. A review of the pharmacokinetic profile of transmucosal fentanyl formulations. Current Medical Research and Opinion, 28:11, 1781-1790
  24. Mystakidou K, PhD, Katsouda E, Parpa E, et al. Oral Transmucosal Fentanyl Citrate: Overview of pharmacological and Clinical Characteristics. Drug Delivery, 13:269–276, 2006
  25. Zhang H, Robinson JR. Routes of drug transport across oral mucosa. In: Rathone MJ, ed. Oral Mucosal Drug Delivery. New York: Marcel Dekker, Inc; 1996:51.
  26. Zhang H, Zhang J, Streisand JB. Oral mucosal drug delivery: Clinical pharmacokinetics and therapeutic applications. Clin Pharmacokinet 2002;41:661–80.
  27. Weinberg DS, Inturrisi CE, Reidenberg B, et al. Sublingual absorption of selected opioid analgesics. Clin Pharmacol Ther 1988;44:335–42.
  28. Coluzzi PH. Sublingual morphine: Efficacy reviewed. J Pain Symptom Manage 1998;16:184–92.
  29. Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic effect: The comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology 1985;62:234–41.
  30. Kramer TH, d’Amours RH, Buetner C. Pharmacodynamic model of the effects of morphine and morphine-6-glucuronide during patient controlled analgesia. Clin Pharmacol Ther 1996;59:132
  31. Mather, L. E. Clinical pharmacokinetics of fentanyl and its newer derivatives. Clin. Pharmacokin. 1983;8:422–446.
  32. Meuldermans, W. E. G., Hurkmans, R. M. A., and Heykants, J. J. P. Plasma protein binding and distribution of fentanyl, sufentanil, afentanil and lofentanil in blood. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther 1982;257:4–19
  33. Tamsen, A., Sakurada, T., Wahlstrom, A., et al. Postoperative demand for analgesics in relation to individual levels of endorphins and substance P in cerebrospinal fluid. Pain 1982;13:171–183.
  34. Cohen, M. R., Pickar, D., Dubois, M., and Bunney, W. E. 1982. Stress-induced plasma beta-endorphin immunorectivity may predict postoperative morphine usage. Psychiat. Res. 6:7–12
  35. Csaba N, Garcia-Fuentes M, Alonso MJ. The performance of nanocarriers for transmucosal drug delively. Expert Opin Drug Deliv 2006;91:463-78
  36. Aronoff G, Brennan MJ, et al. Evidence-Based Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (CFTO®)Dosing Guidelines. Pain Medicine 2005; 6(4):305-314
  37. Streisand JB, Busch MA, Egan TD, et al. Dose proportionality and pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1998;88: 305–9.
  38. Lee M, Kern SE, Kisicki JC, Egan TD. A pharmacokinetic study to compare two simultaneous 400 mcg doses with a single 800 mcg dose of oral transmucosal fentanyl citrate. J Pain Symptom Manage 2003;26:743–7.
  39. Egan T, Sharma A, Ashburn M, et al. Multiple dose pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate in healthy volunteers. Anesthesiology 2000;92:665-73 . A pharmacokinetic study providing relevant data about CFTO.
  40. Kharasch E, Whittington D, Hoffer C. Influence of hepatic and intestinal cytochrome P4503A activity on the acute disposition and effects of oral transmucisal fenatnyl citrate. Anesthesiology 2004;101:729-37
  41. Cleary JF. Use of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate as Around-the-Clock Medication in Patients with Cancer. Abstract presented at: The American Pain Society Annual Meeting, New Orleans, LA, 1997.
  42. Ashburn M, Streisand J. Oral trasmucosal fentanyl. Help or hindrance? Drug Saf 1994;11:295-300
  43. Streisand J, Varvel J, Stanski DR, et al. Absorption and availability of oral trasmucosal fentanyl citrate. Anesthesiology 1991;75:223-9
  44. Aronoff G, Brennan M, Pritchard D, Ginsberg B. Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO) dosing guidelines. Pain Med 2005;6:305-14
  45. Shaiova L, Lapin J, Manco L, et al. Tolerability and effects of two formulations of oral trasmucosal fentanyl citrate (CFTO;ACTIQ) in patients with radiation-induced oral mucositis. Support Care Cancer 2004;12:268-73
  46. Davies A, Vriens J. Oral trasnsmucosal fentanyl citrate and xerostomia. J Pain Symptom Manage 2005;30:496-7
  47. Lu JK, Bailey PL. Dose-related respiratory pharmacology of oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO®) versus intravenous morphine: A randomized, double-blind, double-dummy study. Anesthesiology 2003;99:A967.
  48. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, Charapata S, Gay M, Busch MA, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (CFTO) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91(1–2):123–30.
  49. Mandel L, Carunchio MJ. Rampant caries from oral transmucosal fentanyl citrate lozenge abuse. J Am Dent Assoc. 2011;142(4):406–9
  50. Schug, S., Ting S. Fentanyl Formulations in the Management of Pain: An Update. Drugs 2017; 77:747–763
  51. Christie, J. M., Simmonds, M., Patt, R., et al. Dose titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J. Clin. Oncol. 1998;16:3238–3245.
  52. Rees, E. The role of oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough cancer pain. International Journal of Palliative Nursing, 2002;8(6):305-8
  53. Farrar, J. T., Cleary, J., Rauck, R., Busch, M., and Nordbrock, E. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomised, double-blinded, placebo-controlled trial for the treatment of breakthrough pain in cancer patients. J. Nat. Cancer Ins. 1998;90:611–616.
  54. Burton, A. W., Driver, L. C., Mendoza, T. R., and Syed, G. Oral transmucosal fentanyl citrate in the outpatient management of severe cancer pain crises: a retrospective case series. Clin. J. Pain  2004;20:195–197
  55. Hanks, GW., Nugent M., Higgs CMB., et al. Oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliative Medicine 2004; 18: 698-704
  56. Mercadante,S., Villari, P., Ferrera, P., et al. Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodic-breakthrough pain. BJC 2007;96,1828-33
  57. Mercadante S, Ferrera P, Arcuri E. The use of fentanyl buccal tablets as breakthrough medication in patients receiving chronic methadone therapy: an open label preliminary study. Support. Care Cancer 2010;19(3), 435–438
  58. Mellar, D. Fentanyl for breakthrough pain: a systematic review. Expert Rev. Neurother. 2011:11(8), 1197–1216
  59. Payne R, Coluzzi P, Hart L, et al. Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001;22:575-83
  60. Debra B., Gordon RN, Faan, MS. Oral Transmucosal Fentanyl Citrate or Cancer Breakthough Pain: A Review. Oncology Nursing Forum 2006:33(2)257-264
  61. Schug, SA, Sonya Ting S. Fentanyl Formulations in the Management of Pain: An Update. Drugs (2017) 77:747–763
  62. Hagen N., FISHER K., et al. A Titration Strategy Is Needed To Manage Breakthrough Cancer Pain Effectively: Observations from Data Pooled from Three Clinical Trials. Journal of Palliative Medicine 2007:10(1);47-55