Colitis inmunomediada secundaria a tratamiento con nivolumab e ipilimumab en carcinoma renal metastásico
Autora principal: Fátima Mocha Campillo
Vol. XIX; nº 18; 812
Immune-mediated colitis secondary to treatment with nivolumab and ipilimumab in metastatic renal carcinoma
Fecha de recepción: 09/08/2024
Fecha de aceptación: 16/09/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 18; 812
AUTORES:
Fátima Mocha Campillo, Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Laura Fernández Cuezva, Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Nuria Goñi Ros, Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Angela Sánchez-Luis Jiménez, Servicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Ana Marta Riba Torres, Servicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España; Ana Peñas Fernández, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España; Claudia Lambán Mascaray, Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
RESUMEN:
En los últimos años, el tratamiento del cáncer ha mejorado notablemente gracias a la inmunoterapia, que activa el sistema inmunitario para combatir tumores. Esta terapia incluye inhibidores de CTLA-4, como ipilimumab, y de PD1/PDL1, como nivolumab. Sin embargo, su uso ha revelado efectos adversos inmunomediados (EAI), que afectan diversos órganos, siendo más comunes en la piel, el sistema gastrointestinal, pulmones, hígado y sistema endocrino. Estos efectos suelen ser leves a moderados y reversibles si se detectan y tratan tempranamente.
La colitis inmunomediada es una de las toxicidades gastrointestinales más frecuentes, manifestándose con diarrea, dolor abdominal y fiebre. En casos severos, puede llevar a deshidratación, megacolon tóxico, perforación del colon y, potencialmente, muerte. La frecuencia de colitis varía según el tratamiento: 23-33% con anti-CTLA-4 y 11-19% con anti-PD1/PDL1, siendo más alta con combinaciones de ambos.
Los pacientes con síntomas de colitis deben ser evaluados para descartar infecciones mediante cultivos y PCR de heces, y posiblemente una colonoscopia para detectar signos de inflamación. El tratamiento varía según la gravedad: grado 1 se maneja con hidratación y antidiarreicos, permitiendo continuar la inmunoterapia; grados 2 o superiores requieren corticosteroides. Si la colitis no responde a estos, se utilizan inmunosupresores como infliximab o vedolizumab
Presentamos el caso de un hombre de 53 años con un carcinoma renal metastásico que recibió tratamiento con Nivolumab e ipilimumab en primera línea tras una cirugía citorreductora con linfaderectomia. Tras el primer ciclo desarrollo una colitis inmunomediada, no respondió a corticoides a pesar de recibirlos a dosis de 2mg/kg, por lo que fue tratado con Vedolizumab, presentado una mejoria significativa. A pesar de la grave complicación que presentó, las metastasis pulmonares mostraron una respuesta tumoral importante. Actualmente está estable y sin tratamiento oncológico activo.
PALABRAS CLAVE:
Carcinoma renal, colitis inmunomediada, inmunoterapia.
ABSTRACT:
In recent years, cancer treatment has significantly improved thanks to immunotherapy, which activates the immune system to fight tumors. This therapy includes CTLA-4 inhibitors, such as ipilimumab, and PD1/PDL1 inhibitors, such as nivolumab. However, its use has revealed immune-related adverse effects (irAEs) that affect various organs, being most common in the skin, gastrointestinal system, lungs, liver, and endocrine system. These effects are usually mild to moderate and reversible if detected and treated early.
Immune-mediated colitis is one of the most frequent gastrointestinal toxicities, manifesting with diarrhea, abdominal pain, and fever. In severe cases, it can lead to dehydration, toxic megacolon, colon perforation, and potentially death. The frequency of colitis varies depending on the treatment: 23-33% with anti-CTLA-4 and 11-19% with anti-PD1/PDL1, being higher with combinations of both.
Patients with colitis symptoms should be evaluated to rule out infections through stool cultures and PCR, and possibly a colonoscopy to detect signs of inflammation. Treatment varies according to severity: grade 1 is managed with hydration and antidiarrheals, allowing immunotherapy to continue; grades 2 or higher require corticosteroids. If colitis does not respond to these, immunosuppressants such as infliximab or vedolizumab are used.
We present the case of a 53-year-old man with metastatic renal carcinoma who received first-line treatment with nivolumab and ipilimumab after cytoreductive surgery with lymphadenectomy. After the first cycle, he developed immune-mediated colitis, not responding to corticosteroids despite receiving them at a dose of 2mg/kg, so he was treated with vedolizumab, showing significant improvement. Despite the severe complication, his pulmonary metastases showed a significant tumor response. He is currently stable and without active oncological treatment.
KEYWORDS:
Renal carcinoma, immune-mediated colitis, immunotherapy.
DECALRACION DE BUENAS PRACTICAS:
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
- La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- El manuscrito es original y no contiene plagio.
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN:
En los últimos años el enfoque del tratamiento frente al cáncer ha cambiado sustancialmente con la introducción de nuevos tratamiento que han permitido mejorar la expectativa y la calidad de vida del paciente. Uno de esos tratamiento es la inmunoterapia, esta consiste en manipular el propio sistema inmunitario para reactivar la respuesta inmunitaria antitumoral. Esta terapia ha demostrado gran efectividad y se utilizan en la práctica habitual. Los dos mecanismos de acción más habituales son la inhibición de CTLA-4 y PD1/PDL1. Entre los inhibidores de CTLA-4 se encuentra ipilimumab, cuyo mecanismo consiste en evitar el enlace entre B7-1/B7-2 con CTLA-4, de tal forma que el linfocito T se active y destruya las células tumorales. Entre los inhibidores de PD1/PDL1 se encuentra el Nivolumab, cuyo mecanismo consiste en impedir el enlace entre PD1 con PDL1, para permitir la activación de los linfocitos T y que este destruya las células tumorales.
A raíz de su creciente uso, se han identificado una gran variedad de efectos adversos secundarios, denominados eventos adversos inmunomediados (EAI). Los EAI pueden afectar a cualquier órgano o tejido, pero presentan con más frecuencia toxicidades cutáneas, gastrointestinales, pulmonares, hepáticas, o endocrinas. La mayoría de estos efectos secundarios son de leves a moderados y son reversibles si se detectan temprano y se abordan de manera adecuada. Los EAI aparecen a las pocas semanas o meses de iniciar el tratamiento, pero pueden surgir en cualquier momento durante el tratamiento, incluso un año después de que el tratamiento haya terminado.
La colitis inmunomediada es una de las toxicidades gastrointestinales inmunomediadas más frecuentes y cursa habitualmente con diarreas liquidas con o sin productos patológicos, dolor abdominal, distensión abdominal y fiebre. La colitis aguda grave puede provocar deshidratación, megacolon tóxico, perforación del colon (observado en 1% -6,6% de los pacientes) y muerte, especialmente en casos de retraso diagnóstico. La frecuencia de la colitis con anti-CTLA-4 es del 23-33%, de los que el 3-6% son grado 3-4; y con anti-PD-1/ PD-L1 la frecuencia de la colitis es del 11-19%, de los que el 1-4% son de grado 3-4; la frecuencia de la colitis con combinación anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PDL1 es de hasta un 45%, de los que el 9-11% son grado 3-4.
Todos los pacientes que presentan síntomas relacionados con la colitis deben ser evaluados para descartar la etiología infecciosa como primer diagnóstico, para lo que se han de realizar cultivos y reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) de las heces. Además, se recomienda realizar una colonoscopia o rectoscopia con toma de biopsia, cuyos hallazgos incluyen eritema, erosión, ulceración y sangrado luminal, aunque la mucosa normal del colon puede estar presente hasta en el 40% de los pacientes. Por último, se puede considerar el TC abdominal para descartar otras complicaciones como perforaciones o abscesos.
CASO CLÍNICO:
Hombre de 53 años, con antecedentes personales de hipertensión arterial, dislipemia y tromboangeítis obliterante. Sin alergias conocidas.
Consultó en abril de 2023 por episodios recurrentes de dolor en teste izquierdo que se irradiaba hacia fosa iliaca izquierda, asociando hematuria autolimitada. A raíz de dicha sintomatología se completó el estudio con un TC toracoabdominal en el que se describía una voluminosa tumoración renal izquierda con infiltración de la fascia y la vena renales, así como nódulos pulmonares múltiples compatibles con metástasis. Se diagnosticó de un carcinoma renal izquierdo estadio IV. Tras comentarse en el comité correspondiente, se realizó una nefrectomía izquierda laparoscópica citorreductora con linfadenectomía paraaórtica. La anatomía patológica final fue de carcinoma renal de células claras T3aN0 grado de Fuhrman 4. Siguiendo las guías de pronóstico tumoral, inició una primera línea de tratamiento con Nivolumab e ipilimumab. Recibió el primer ciclo de tratamiento en julio de 2023.
En agosto de 2023, tras un solo ciclo de tratamiento, acudió a urgencias por más de cinco deposiciones liquidas en un día, sin productos patológicos. Tras descartarse las infecciones digestivas, se diagnosticó de colitis inmunomediada. Se realizó un TC toracoabdominal y una rectoscopia para descartar complicaciones asociadas. El TC describía un engrosamiento parietal submucoso segmentario que afectaba fundamentalmente a recto-sigma y colon descendente, asociando dilatación reactiva; y la colonoscopia describía una mucosa eritematosa, congestiva, con sufusiones hemorrágicas, ulceraciones superficiales y formaciones pseudodiverticulares.
Según las guías clínicas, se trataba de una colitis inmunomediada grado dos, por lo que ingreso para tratamiento corticoideo intravenoso a dosis de 1mg/kg. Tras cinco días de tratamiento el paciente no presento ninguna mejoría clínica, por lo que se pasó a considerar una colitis grado tres. Se aumento la dosis de corticoides a 2mg/kg, sin objetivarse mejoría clínica alguna a los 5 días de tratamiento, por lo tanto se consideró una colitis inmunomediada refractaria a corticoides. Se contactó con el servicio de digestivo para solicitar una valoración por su parte, decidiéndose iniciar tratamiento inmunosupresor con Vedolizumab. Tras la primera dosis, el paciente presentó una progresiva mejoría en cuanto a la cantidad de deposiciones diarias y a la consistencia de estas. Finalmente, con la segunda dosis de Vedolizumab, se resolvieron completamente las deposiciones liquidas, y el paciente pudo ser dado de alta, continuando revisiones ambulatorias en el servicio de digestivo y de oncología médica.
En octubre de 2023, en una de las revisiones en oncología médica se realizó un TC toraco abdominal para reevaluar el estado del tumor renal tras un único ciclo de tratamiento con inmunoterapia. En el TC se describía un parénquima sin hallazgos significativos, siendo que en el anterior estudio se objetivaban nódulos pulmonares metastásicos. Por lo tanto, tras la importante respuesta tumoral presentada y la complicación tan grave sufrida, se decidió no iniciar ningún tratamiento oncología sistémico mientras la enfermedad estuviera controlada. En cambio, en las revisiones en el servicio de digestivo, se administraron dos dosis más de Vedolizumab, a pesar de no presentar clínica abdominal, para cumplimentar el tratamiento completo.
Actualmente, 8 meses después, el paciente se encuentra clínicamente estable y sin tratamiento oncológico activo, ya que en sucesivos controles radiológicos no se objetivado progresión de la enfermedad.
CONCLUSIONES:
La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de muchos tipos diferentes de cáncer. A pesar de su extendido uso y beneficio clínico ampliamente demostrado, están asociados a un amplio espectro de efectos adversos inmunomediados. n. Estos efectos secundarios pueden involucrar cualquier órgano o sistema del organismo, predominando aquellos a nivel gastrointestinal, dermatológico, hepático, endocrino y pulmonar.
La toxicidad gastrointestinal se ha caracterizado de acuerdo con los criterios de toxicidad CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Event). Los grados se definen como grado 1 (asintomático o alteraciones clínicas leves), grado 2 (alteraciones clínicas moderadas), grado 3 (alteraciones clínicas graves) y grado 4 (amenaza de muerte).
El tratamiento de la colitis grado 1 es principalmente el tratamiento sintomático incluyendo hidratación, corrección de las alteraciones electrolíticas e implantación de una dieta blanda. Para ello, se incluyen medicamentos antidiarreicos, como la loperamida. Por lo general, es seguro continuar el tratamiento con inmunoterapia siempre que los síntomas se hayan remitido. Esos pacientes deben ser monitoreados más de cerca para detectar un empeoramiento de los síntomas de forma temprana.
El tratamiento de la colitis grado 2 o superior se basa en el tratamiento sintomático junto con los corticoesteroides a dosis de 1-2 mg/kg. Para pacientes de bajo riesgo, una única dosis de corticoesteroides puede ser suficiente como tratamiento de primera línea. Los pacientes de riesgo moderado o alto generalmente pueden beneficiarse de inicio temprano de la terapia con corticoesteroides. Tradicionalmente, la duración del tratamiento con corticosteroides suele ser de entre 4 y 6 semanas tras la resolución de los síntomas, aunque la respuesta clínica se puede observar tres días después del inicio de los corticosteroides.
La falta de respuesta a los corticoesteroides generalmente representa una enfermedad resistente a los esteroides, lo que requeriría o podrían beneficiarse de inmunosupresores como el infliximab o el vedolizumab. La evidencia actual muestra que la administración precoz de infliximab o vedolizumab (< 10 días después del inicio de los síntomas) está asociada a mejores resultados en colitis inmunomediada, lo que incluye menos hospitalizaciones, menos fracasos con pautas descendentes de corticoides, tratamientos más cortos de los mismos y menor duración de los síntomas.
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido contra la integrina α4β7 de linfocitos humanos. El mecanismo de acción de vedolizumab se basa en el bloqueo exclusivo de la integrina α4β7, mediador de la inflamación gastrointestinal. La integrina α4β7 se expresa en la superficie de una subpoblación de linfocitos T que migran preferentemente al tracto gastrointestinal y que causan la inflamación. Mediante la unión a la integrina α4β7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la MadCAM-1, pero no a la VCAM-1. MAdCAM-1 se expresa principalmente en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal.
Infliximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral α (TNF α). El mecanismo de acción de infliximab se basa en neutraliza la actividad biológica de TNF α. Las actividades biológicas atribuidas al TNF α incluyen la inducción de varias citoquinas inflamatorias como la IL-1 e IL-6, el aumento de la migración leucocitaria al aumentar la permeabilidad de la capa endotelial, la expresión de moléculas de adhesión por leucocitos y células endoteliales, la activación de neutrófilos y eosinófilos, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de prostaglandinas.
En el caso presentado previamente, el paciente presenta una colitis inmunomediada grado dos tras un único ciclo de inmunoterapia, que no responde a corticoesteroides, por lo que finalmente necesita tratamiento inmunosupresor con Vedolizumab, cuyo efecto es mas dirigido al tracto gastrointestinal.
BIBLIOGRAFIA:
- Majem M, García-Martínez E, Martinez M, et al. SEOM clinical guideline for the management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors (2019). Clin Transl Oncol. 2020;22(2):213-222. doi:10.1007/s12094-019-02273-x
- Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001
- Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(4):387-405. doi:10.6004/jnccn.2022.0020
- Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019;30(5):706-720. doi:10.1093/annonc/mdz056
- Gong Z, Wang Y. Immune Checkpoint Inhibitor-Mediated Diarrhea and Colitis: A Clinical Review. JCO Oncol Pract. 2020;16(8):453-461. doi:10.1200/OP.20.00002
- Nakane T, Mitsuyama K, Yamauchi R, Kakuma T, Torimura T. Characteristics of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis: A Systematic Review. Kurume Med J. 2023;68(2):43-52. doi:10.2739/kurumemedj.MS682006