Complicaciones neurológicas secundarias a trasplante de medula ósea y agentes quimioterapéuticos empleados en patologías hematoncológicas
Autor principal: Alberto Busmail Haylock
Vol. XVI; nº 15; 802
Neurological complications secondary to bone marrow transplant and chemotherapy used in hemato-oncological pathologies
Fecha de recepción: 01/07/2021
Fecha de aceptación: 06/08/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 15 – Primera quincena de Agosto de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 15; 802
Autores:
Alberto Busmail Haylock-Medico General- Universidad Latina de Costa Rica
Fiorella López Castro- Medico General- Universidad Latina de Costa Rica
RESUMEN
En la práctica hematoncológica existen diversas patologías que requieren como terapia, el trasplante de medula ósea asociando el uso de agentes quimioterapéuticos de forma concomitante.
El trasplante de medula ósea, ha tenido un auge en los últimos años, mejorando la supervivencia de los pacientes. No obstante, es un tratamiento que ha reportado múltiples complicaciones neurológicas. Debido a la sensibilidad del sistema nervioso central (SNC) y propiedades químicas de los medicamentos, ambos factores influyen de forma negativa resultando en manifestaciones neurológicas. Se clasifican en aguda, subaguda y crónica, dependiendo del tiempo de instauración. El evento cerebrovascular de tipo hemorrágico es la complicación aguda más común, secundaria a la trombocitopenia seguido del trasplante medular.
Dependiendo de la patología, se emplean diferentes agentes quimioterapéuticos como los antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de los microtúbulos e inhibidores de la calcineurina. A pesar de que cada uno tiene diferentes mecanismos de acción, comparten el objetivo de prevenir la síntesis y replicación del ADN. La manifestación clínica con mayor incidencia tras el uso de agentes antineoplásicos, es la neuropatía periférica. La fisiopatología es multifactorial tomando en cuenta la ausencia de barrera hematoencefálica a nivel periférico y la producción de estrés oxidativo. Con los agentes quimioterapéuticos Citarabina y/o Metotrexato, es necesario aplicar una terapia coadyuvante con el fin de prevenir efectos adversos neurológicos.
Palabras clave: trasplante de medula ósea, quimioterapia, complicaciones neurológicas, neuropatía periférica
ABSTRACT
In the hematologic and oncological practice, there are various pathologies that require a bone marrow transplantation as therapy, associating the use of chemotherapeutic agents.
Bone marrow transplantation has increased in recent years, improving patient survival rate. However, it is a treatment that has reported multiple neurological complications. Due to the sensitivity of the central nervous system (CNS) and chemical properties of the chemotherapeutic agent, these two factors have a negative influence resulting in neurological manifestations. They are classified as acute, subacute and chronic, which depends on the onset of presentation. The hemorrhagic stroke is the most common acute complication secondary to thrombocytopenia, following bone marrow transplant.
Depending on the pathology, different chemotherapeutic agents are used, such as: antimetabolites, alkylating agents, microtubule inhibitors, and calcineurin inhibitors. Although each class has a different mechanism of action, the common goal is to prevent DNA synthesis and replication.
The clinical manifestation with the highest incidence after the use of antineoplastic agents is peripheral neuropathy. The pathophysiology is multifactorial, taking into account the absence of a blood-brain barrier in the peripheral nervous system and the production of oxidative stress. With the chemotherapeutic agents Cytarabine and / or Methotrexate, adjuvant therapy is necessary in order to prevent neurological adverse effects.
Keywords: bone marrow transplant, chemotherapy, neurological complications, peripheral neuropathy
INTRODUCCION
Durante los últimos años, ha existido un gran avance en el manejo de la patología hematoncológica tanto en el trasplante de células madres hematopoyéticas como en los agentes quimioterapéuticos. Debido a los tratamientos utilizados, es necesario tomar en cuenta los efectos neurológicos que puede presentar cada paciente, ya que el sistema nervioso central es sumamente sensible a fármacos antineoplásicos.
A lo largo de los últimos años, el incremento del trasplante de medula ósea ha resultado en un aumento de las reacciones adversas neurológicas. Algunos efectos adversos han demostrado ser reversibles, sin embargo, hay algunas reacciones que pueden ocasionar la muerte.
Para el manejo de patologías hematoncológicas es necesario emplear diversos esquemas quimioterapéuticos. Dependiendo de la dosis empleado y ciclos quimioterapéuticos, el paciente puede presentar ataxia, neuropatía periférica, encefalopatía, entre otros.
Desde un punto de vista clínico, las sintomatología neurológicas tienen una incidencia muy variada que oscila entre el 3% al 44%. (2), siendo la neuropatía periférica la manifestación más frecuente en un 30-40% de los pacientes afectados. (4)
Las complicaciones neurológicas secundarias a trasplante de células madres y agentes quimioterapéuticos empleados en patologías hematoncológicas es un tema imprescindible conocer en la práctica clínica. Su importancia radica en poder diagnosticar y dar el tratamiento precoz con el fin de obtener una mejor respuesta clínica.
FISIOPATOLOGIA
En la actualidad no se conoce a fondo el mecanismo fisiopatológico de cada entidad ya que hay una amplia gama de manifestaciones clínicas. Actualmente la neuropatía periférica es la entidad más estudiada debido al alto nivel de incidencia.
La razón por la cual existe una mayor susceptibilidad a nivel periférico es debido a la ausencia de la barrera hematoencefálica en el ganglio raquídeo posterior. En recientes estudios, el Cisplatino y Paclitaxel han comprobado que la toxicidad a nivel periférico es de origen vascular secundario a la apoptosis de células endoteliales de la vasa nervorum repercutiendo en isquemia de las fibras nerviosas. Por último, se ha descrito otro mecanismo de la neuropatía periférica el cual se ha relacionado con el uso de antineoplásicos y la producción de estrés oxidativo. (4).
MANIFESTACIONES CLINICAS
TRASPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS
El trasplante de células hematopoyéticas es un procedimiento que ha tenido un auge en la última década. Es una terapia que ha aumentado la supervivencia de los pacientes con hemoglobinopatías, patologías genéticas, enfermedades autoinmune y neoplasias. La incidencia de complicaciones neurológicas no infecciosas es del 7.5%, tienden a manifestarse 78 días después del trasplante (10,11) Las complicaciones neurológicas que se pueden manifestar se subdividen agudas, subagudas y crónicas.
En las complicaciones agudas se encuentra el evento cerebro vascular. En el infarto cerebral secundario a trasplante de células hematopoyéticas, es más común el infarto hemorrágico que isquémico. Un factor de riesgo que explica la predominancia del infarto hemorrágico es la trombocitopenia. La trombocitopenia resulta en un aumento sutil del hematoma con una evolución clínica silente. El hematoma generara efecto de masa, desarrollando hipertensión intracraneal que puede resultar en herniación transtentorial refractaria a tratamiento. (1,5)
Dentro del segundo a sexto mes después del trasplante pueden aparecer las complicaciones neurológicas subagudas. Este tipo de complicaciones se caracterizan por presentar infecciones del SNC debido a la marcada y prolongada neutropenia. El Aspergillus es la infección más común en pacientes con trasplantes medulares alogénico presentándose hasta en un 10%. (12,14) En los países con alta prevalencia de Toxoplasma gondii, los pacientes tienen un 2.94% de padecer toxoplasmosis. (14)
Las complicaciones neurológicas crónicas aparecen 6 meses después del trasplante medular. Entre las más comunes se encuentran: neoplasias secundarias, recaídas de la enfermedad primaria y manifestaciones neurológicas de la enfermedad de injerto contra huésped.
Debido al curso agresivo de ciertas malignidades, es necesario emplear agentes quimioterapéuticos a dosis altas que resultan en neoplasias secundarias. Los pacientes que han recibido trasplante medular, son 24 veces más propensos a desarrollar neoplasias secundarias en un periodo de 8 años. Las neoplasias más comunes son: neuroblastoma (39%), linfomas (26%), sarcomas (18%), tumores del sistema nervioso central (14%), y tumor de Wilms (2%) (14)
Los efectos adversos neurológicos de la enfermedad de injerto contra huésped son sumamente raras y ocurren posterior a la administración de drogas neurotóxicas en pacientes con alteraciones metabólicas e infecciosas de base. Esta patología abarca: polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, Polimiositis y Miastenia Gravis. (5)
ANTIMETABOLITOS
La clase de antimetabolitos incuye la Cladribina, Citarabina y Metotrexato. Estos fármacos comparten su mecanismo de acción interfiriendo en la construcción de la cadena del ADN durante la fase S del ciclo celular. (9)
CLADRIBINA
La Cladribina es un antineoplásico e inmunosupresor. Su uso esta indiciado en la tricoleucemia, leucemia mieloide aguda y leucemia crónica.
Algunos pacientes que usan este fármaco pueden presentar afectación del sistema nervioso como cefalea, mareos, insomnios, ansiedad, parestesia, debilidad, letargo, polineuropatía, confusión, ataxia, depresión, convulsiones, entre otros. Se han demostrado casos graves de neurotoxicidad como leucoencefalopatía multifocal progresiva. Hay que sospechar esta entidad en pacientes con signos y síntomas neurológicos conductuales o cognitivos de novo o síntomas que empeoren. El tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva es retirar el medicamento. (15)
CITARABINA
La Citarabina es un análogo de nucleótido, sin embargo su mecanismo de acción no se conoce a fondo. Se ha encontrado que actúa a través de la inhibición de la ADN polimerasa y de esta forma evita que se continúen multiplicando las células neoplásicas.
En el interior de la célula la desoxicitidina kinasa va a convertir la Citarabina en Citarabina trifosfato resultando en el metabolito activo (ara-CTP). (19)
Su uso se recomienda en el manejo de la leucemia mieloide aguda, linfoma y tumores cerebrales (3,20). Su vía de administración puede ser intravenoso (IV) o intratecal (IT). La patogenia de la neurotoxicidad en este fármaco depende de la citidina desaminasa hepática. La función de esta enzima es la eliminación del fármaco, sin embargo no está presente en el SNC. Al ser administrado, en cualquiera de las dos formas mencionadas anteriormente, los niveles citotoxicos permanecerán por más tiempo en el sistema nervioso central (20).
La Citarabina alcanza niveles neurotóxicos al ser administrada en dosis mayores a 3g/m2, lo cual se vuelve evidente días después de su uso. Los síntomas que se han reportado son: alteración de la marcha, convulsiones y toxicidad cerebelosa el cual ocurre por daño directo a las células de Purkinje; tendrá como manifestación ataxia, disartria, deterioro oculomotor y somnolencia. Adicionalmente se han descrito casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). El PRES tiende a iniciar con convulsiones generalizadas, asociando cefalea no localizada que no cede con analgesia, letargia, estupor, hiperreflexia, hemianopsia, ceguera cortical. (16). El PRES suele ser temporal al suspender el fármaco, sin embargo puede dejar incapacidad permanente como isquemia, hemorragia cerebral y herniación (3,18)
Se han descrito diversos factores de riesgos para desarrollar neurotoxicidad incluyendo: posiblemente edad avanzada con alteración de la función hepática y/o renal. Debido a sus efectos adversos, es necesario recordar que previo a su administración es necesario complementar con corticoesteroides para reducir el riesgo de aracnoiditis (20).
METOTREXATO
El Metotrexato es un análogo de folato cuyo mecanismo de acción es inhibir la enzima dihidrofolato reductasa ocasionando una depleción de folato, interrumpiendo la síntesis de purinas y timidinas, que son esenciales para la formación de ADN y ARN. (21)
Su uso está indicado en leucemias, tumores sólidos, y es muy efectiva como agente quimioterapéutico para el linfoma primario del SNC. (13) Sin embargo la administración intratecal está indicada en el tratamiento de la diseminación leptomeningea de la leucemia linfocítica aguda o linfoma (20).
Es un fármaco hidrofóbico por lo cual al ser administrado IV en dosis mayores a 1g/m2 o directamente en el espacio subaracnoideo, atraviesa la barrera hematoencefálica lo cual puede llevar a su neurotoxicidad. Los efectos neurológicos secundarios a la aplicación del fármaco pueden dividirse según el tiempo de aparición de los síntomas:
- Aguda: sus efectos aparecen en las horas posteriores a la administración del fármaco. Aproximadamente el 5%-40% de los pacientes desarrollarán meningitis química secundario a Metotrexato IT. El paciente presentara fiebre, rigidez nucal, náuseas, vómitos, cefalea, letargo.(20)
- Subaguda: sus efectos aparecen días o semanas posteriores a la administración del fármaco. La mielopatia transversa es ocasionada por la administración de Metotrexato IT. Entre sus síntomas se destacan la lumbalgia, pérdida sensorial, paraplejia e incontinencia de esfínteres.
- Otro efecto adverso es la encefalopatía, que puede ocurrir por las dos formas de administración. Sus síntomas van a variar desde confusión y somnolencia a signos de hemiparesia, ataxia, disartria, convulsiones e incluso la muerte (3).
- Ambos efectos adversos necesitan tratamiento inmediato para prevenir la progresión de leucoencefalopatia crónica. Entre los tratamientos experimentales se incluye el drenaje del líquido cefalorraquídeo y el uso de glucarpidasa. La glucarpidasa es un fármaco recientemente aprobado cuya función enzimática produce glutamato, metabolito no toxico (3)
- Crónico: sus efectos aparecen meses o años posteriores a la administración del fármaco. Puede aparecer una leucoencefalopatia crónica. Hallazgos en la resonancia magnética, demuestran atrofia cerebral, agrandamiento ventricular y cambios difusos de materia blanca.
AGENTES ALQUILANTES
Los agentes alquilantes son fármacos comúnmente usados en quimioterapia. Su mecanismo de acción es interferir en la replicación celular. Realizan su objetivo mediante la formación de enlaces covalente entre sus grupos alquilo y moléculas nucleófilas pertenecientes a las bases nitrogenadas del ADN. Asimismo, previenen la síntesis del ADN. Estos agentes antineoplásicos ejercen su función en todo el ciclo celular.(6)
BUSULFAN
El Busulfan es un agente alquilante, que inicialmente se usó en 1940 como tratamiento paliativo de desórdenes mieloproliferativos, fue hasta 1950 que se empezó a usar como ablación medular antes de un trasplante de medula ósea.
Su neurotoxicidad es resultado de la capacidad del fármaco porque atraviesa la barrera hematoencefálica produciendo convulsiones tónicas-clónicas, las cuales pueden aparecer horas después de cada dosis. La neurotoxicidad por Busulfan es más frecuente en pacientes mayores y con dosis elevadas (600 mg/m2 o 16mg/kg) (7). En la práctica clínica es usual la administración de profilaxis anticonvulsivante en pacientes con dosis altas. Se han realizado diversas investigaciones llegando a la conclusión que la administración de anticonvulsivante interfiere en la farmacocinética y puede repercutir en el trasplante de medula ósea. Se llegó a la conclusión que no es necesario la profilaxis con anticonvulsivantes ya que la incidencia de convulsiones fue de un 0.01% en pacientes con dosis altas de Busulfan (7)
IFOSFAMIDA
La Ifosfamida es un antineoplásico que se ha aprobado para el tratamiento de cáncer testicular de células germinales. Actualmente es el agente quimioterapéutico más neurotóxico de los alquilantes. Se cree que la patogenia de la neurotoxicidad es la liberación de cloroacetaldehido proveniente de la Ifosfamida que interrumpe la cadena respiratoria mitocondrial. La complicación a nivel neurológico más distintiva es la encefalopatía que se caracterizan por: ataxia cerebelosa, convulsiones generalizadas y coma. Debido a su alto perfil neurotóxico, este fármaco ha caído en desuso en los últimos años (2,3)
AGENTES QUE DAÑAN LOS MICROTUBULOS
Durante la síntesis y replicación del ADN, los microtúbulos tienen un papel fundamental. Existen dos clases de fármacos que su función es inhibir la formación de los microtúbulos. Actualmente, se encuentra los Alcaloides de la vinca y los Taxanos.
ALCALOIDES DE LA VINCA
Los alcaloides de la vinca, derivados de la planta vincapervinca, incluye los antineoplásicos vincristina, vinblastina y vinorelbina. El mecanismo de acción contra las células cancerígenas es la unión a la B-tubulina inhibiendo la polimerización lo que resulta en la prevención del huso mitótico y detención en metafase. (8) Actualmente los alcaloides de la vinca se usan en la leucemia, linfomas y tumores sólidos. El efecto adverso más notorio de los alcaloides de la vinca, especialmente la vincristina es la neuropatía periférica, mientas que la Vinblastina y Vinorelbina tiende a ser menos neurotóxicos.
La fisiopatología de la neuropatía periférica es multifactorial. La Vincristina interfiere en la polimerización de microtúbulos, resultando en la discapacidad del transporte neuronal. Subsecuentemente, la Vincristina resulta en la producción de estrés oxidativo interfiriendo en la excitabilidad neuronal. Ambos componentes resultan en una neuropatía periférica. (8)
Usualmente, las manifestaciones que reportan los pacientes son: dolor neuropatico, parestesias y hormigueo en distribución de calcetín en miembros superiores e inferiores. Pacientes con Vincristina, pueden presentar neuropatía autonómica resultando en hipotensión ortostática, constipación y retención urinaria. (8)
TAXANOS
Los fármacos prototipo de esta clase son el Paclitaxel y Docetaxel con propiedades estabilizadoras de microtúbulos. La utilidad de estos fármacos se emplean en tumores: ovarios, mamá, cabeza y cuello, entre otros.
Su mecanismo de acción consiste en la híper- estabilización de la polimerización de los microtúbulos en la fase M. Por consiguiente, el huso mitótico no se degrada, y por lo tanto la anafase no ocurre. (8)
El efecto adverso más común es la neuropatía periférica. El desarrollo de una neuropatía por Taxanos depende de varios factores como: edad avanzada del paciente, duración del tratamiento, dosis en cada esquema y la presencia de una neuropatía previa. . Se manifiesta de forma bilateral, distal en las extremidades con parestesias y dolor neuropátíco.
INHBIDORES DE LA CALCINEURINA
Los inhibidores de la calcineurina incluyen la Ciclosporina y Tacrolimus. Esta clase de fármacos se usan para: prevenir el rechazo en el trasplante de órganos sólidos, profilaxis y tratamiento para enfermedad de injerto contra huésped.
Entre los efectos desfavorables ocurre el vasoespasmo cerebral debido al daño en el endotelio vascular el cual esta mediado por endotelinas El cuadro clínico se caracteriza por convulsiones focales simples, convulsiones generalizadas, alteraciones en el comportamiento, confusión, letargo, ataxia, afasia, ceguera cortical, alucinaciones. Sin embargo, un 6%-9% paciente desarrollaran encefalopatía posterior reversible, cuadro caracterizado por cefalea, convulsiones, anomalías en la percepción visual y letargo. El tratamiento de este síndrome es suspender inmediatamente los inhibidores de calcineurina.
CICLOSPORINA
Su mecanismo de acción consiste en disminuir la respuesta inmunitaria celular. Inhibe la calcineurina previniendo la transcripción de la Interleucina-2. Dicha interleucina es vital para la activación de anticuerpos T- dependientes
TACROLIMUS
Su mecanismo de acción consiste en inhibir la activación de los linfocitos T al unirse a la proteína intracelular FKBP12, creando de esta forma un complejo que inhibe de forma competitiva a la calcineurina.
El Tacrolimus va a presentar síntomas de neurotoxicidad leve como temblor en miembros superiores, insomnio, cefalea, fotofobia y disestesia. (2, 17)
CONCLUSIONES
En la práctica clínica, es imprescindible recalcar los efectos adversos, específicamente los neurológicos, secundarios a las diversas terapias hematoncológicas. A pesar de que no se conoce a fondo la fisiopatología de cada entidad, es necesario detectar cualquier manifestación neurológica a tiempo para evitar complicaciones irreversibles en el paciente. Los pacientes deben de estar informado de las posibles manifestaciones clínicas que pueden dar las terapias, para que puedan informar de forma precoz cualquier cambio repentino que noten
Hay que individualizar cada caso, debido a la amplia sintomatología que pueden presentar los pacientes; puede ir desde una manifestación leve como cefalea, náuseas o grave como una convulsión tónica-clónica, ataxia, PRES, entre otras. Debido al tiempo de presentación de algunas manifestaciones, se dividen en agudo, subagudo y crónico. Por ende el médico puede reconocer con mayor facilidad las complicaciones que se presentan en cada etapa.
En diversos estudios se mostró que al suprimir el agente hematológico administrado, se revertían los cambios neurológicos que presentaba el paciente. Sin embargo, es indispensable dar un abordaje temprano para sustituir el tratamiento hematoncológico o suspenderlo ya sea de forma temporal o permanente. En ciertos fármacos como Metotrexato y/o Citarabina se puede administrar profilaxis con el fin de mitigar las reacciones adversas y optimizar la calidad de vida.
Conflicto de interés
Los autores niegan tener conflictos de interés
Financiamiento
Autofinanciado
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