Cronoterapia

Cronoterapia

Autora principal: María Seco Calderón

Vol. XVI; nº 6; 266

Chronotherapy

Fecha de recepción: 09/02/2021

Fecha de aceptación: 19/03/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 6 – Segunda quincena de Marzo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 6; 266

Autora: María Seco Calderón. Médico de Familia. Servicio Cántabro de Salud. Cantabria. España

Resumen

La cronobiología clínica es la ciencia que permite conocer la estructura y los mecanismos involucrados en las oscilaciones temporales periódicas del organismo. Esta ciencia ayuda a interpretar la fisiología, a diagnosticar algunas patologías y a comprender la influencia del ambiente sobre cada función orgánica. A partir de estos conceptos surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los ritmos biológicos o que los coordina con el tratamiento, es decir, se basa en ajustar el horario de administración de los fármacos al ritmo circadiano de manera que teóricamente mejorará su eficacia aumentando el efecto terapéutico y disminuirán los efectos secundarios. La mayoría de las funciones fisiológicas del cuerpo humano presentan un ritmo circadiano, sus variaciones o alteraciones influyen en los síntomas de las diferentes enfermedades y en su intensidad. En la actualidad las guías clínicas no incluyen recomendaciones en cuanto al horario de administración de los fármacos. Hay pocos estudios, muy variables y no siempre coincidentes. Abordaremos aquellas patologías en las que hay evidencia moderada en cuanto a la administración de fármacos en un horario concreto.

Palabras clave: cronoterapia, cronobiología, ritmo circadiano

Summary

Clinical chronobiology is the science that allows us to know the structure and mechanisms involved in the periodic temporal oscillations of the organism. This science helps to interpret physiology, to diagnose some pathologies and to understand the influence of the environment on each organic function. Chronotherapy arises from these concepts: a therapy adjusted to biological rhythms or that coordinates them with treatment, that is, it is based on adjusting the schedule of administration of drugs to the circadian rhythm in a way that theoretically improves their effectiveness by increasing the therapeutic effect and will decrease side effects. Most of the physiological functions of the human body have a circadian rhythm, its variations or alterations influence the symptoms of different diseases and their intensity. Currently, the clinical guidelines do not include recommendations regarding the timing of drug administration. There are few studies, highly variable and not always consistent. We will address those pathologies in which there is moderate evidence regarding the administration of drugs on a specific schedule.

Keywords: chronotherapy, chronobiology, circadian rhythm

declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La cronobiología estudia la interacción entre los procesos biológicos (tanto a nivel celular, tisular, del individuo en su conjunto, así como con su entorno) y los ritmos biológicos. A partir de ello surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los ritmos biológicos o que los coordina con el tratamiento, es decir, se basa en ajustar el horario de administración de los fármacos al ritmo circadiano de manera que teóricamente mejorará su eficacia aumentando el efecto terapéutico y disminuirán los efectos secundarios. La mayoría de las funciones fisiológicas del cuerpo humano presentan un ritmo circadiano. Durante los últimos 40 años, se ha demostrado que las funciones fisiológicas oscilan durante ciclos de 24 horas (circadianos), menos de 24 (ultradianos) y mayores de 24 horas (infradianos), denominados ritmos biológicos (cronobiología). En 2017, los investigadores Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young fueron galardonados con el prestigioso Premio Nobel en reconocimiento por su investigación sobre los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos. Por ritmos biológicos se entienden a las oscilaciones que se dan en los niveles y variables fisiológicas dentro de un intervalo de tiempo, estas oscilaciones dependen de un cronómetro o reloj interno y de variables externas o ambientales que intervienen en su sincronización. Los hábitos y actividades tanto humanos como animales siempre presentan una cadencia y una armonía regular. Las estructuras internas principales implicadas en esta regularización son el sistema nervioso y el sistema endocrino, los cuales se ven influidos por estos agentes externos. No obstante, existen una serie de ritmos controlados de forma interna tales como el ritmo cardíaco o los tiempos de respiración, este otro tipo de ritmos deben de clasificarse en un grupo aparte debido a su carácter endógeno.

La cronobiología diferencia tres tipos de ritmos, los circadianos, ultradianos e infradianos

Ritmos circadianos: son aquellas necesidades o hábitos corporales que suceden cada 24 horas aproximadamente, con ciclos diarios. Responden, principalmente, a la luz y la oscuridad en el ambiente de un organismo, el ejemplo más conocido e ilustrativo son los ciclos de sueño.
Ritmos ultradianos: se incluyen aquellas actividades del organismo que suceden con una frecuencia de más de uno cada veinticuatro horas. Ejemplos de ritmos ultradianos son la frecuencia respiratoria, cardíaca, o de la actividad eléctrica cerebral.
Ritmos infradianos: todos aquellos hábitos y actividades del organismo que se dan con una cadencia inferior a 24 horas, es decir menos de una vez al día. Ejemplos de ritmos infradianos son los cambios hormonales asociados al ciclo menstrual y la ovulación.

Términos que conviene conocer

Cronofarmacocinética: La cronofarmacocinética tiene en cuenta la variación temporal de los parámetros farmacocinéticos (vida media (t ½), tiempo en que se alcanza la concentración máxima (Tmax), área bajo la curva (ABC). Esto se debe a que la variación rítmica en la secreción gastrointestinal, flujo sanguíneo hepático y regional así como la filtración glomerular, afectan la absorción, distribución, metabolización y eliminación de los fármacos, por lo que no puede seguir considerándose uniformes a lo largo del día.

Cronotoxicidad: La cronotoxicidad estudia la vulnerabilidad de un individuo a los efectos tóxicos de la medicación en función de los ritmos biológicos.

Cronofarmacología: estudia los efectos de los fármacos en el organismo en función de los ritmos biológicos

Cronofarmacoterapia: es la aplicación de la cronofarmacología a la clínica.

Cronoterapia e hipertensión arterial

La presión arterial se caracteriza por una marcada variación circadiana. Sabemos que, en condiciones normales, los valores son más altos durante el día y disminuyen en el descanso. Los valores de presión arterial (PA) en un individuo normotenso oscilan siguiendo un ritmo circadiano. Los valores de PA más bajos se alcanzan entre las 12:00-4:00 am y van aumentando, produciéndose un abrupto ascenso al despertar y adoptar una postura erecta 7:00h-9:00h am. A partir de ese momento se mantiene en una meseta a partir de la cual los valores de PA comienzan a descender de forma continua hasta alcanzar de nuevo los valores más bajos. De hecho, es bien conocido que el mal control de la presión arterial por la noche se relaciona con aumento de riesgo de eventos cardiovasculares. Actualmente la cronoterapia pretende optimizar los tratamientos ya existentes modificando la posología en función de los perfiles hipertensos diagnosticados. Existe una potencial mejor estrategia para tratar la HTA, la cronoterapia de la HTA, enfocada a tratar la patología en función de la cronobiología y sus alteraciones de manera personalizada, más eficaz y en algunos casos con mayor potencial preventivo de enfermedad cardiovascular (ECV). Es importante la clasificación de los pacientes en los siguientes grupos basados en la alteración circadiana de la HTA: (ver tabla 1 Perfiles circadianos de la presión arterial)

Riser: se caracteriza por presentar presión arterial diurna superior a la nocturna. Este patrón es el que presenta mayor riesgo cardiovascular.
No dipper: pacientes que no presentan un descenso de su PA nocturna superior al 10 %, tienen un mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular que los pacientes que sí presentan este descenso. Este perfil tiene 3 veces más riesgo de ECV y de mortalidad. Con frecuencia se asocia a problemas como el SAOS o la diabetes mellitus.
Dipper: caracterizado por aumento brusco de la PA por la mañana, justo antes del inicio de la actividad. Los valores máximos se alcanzan en bien por la mañana o por la tarde; a partir de entonces, disminuyen gradualmente, alcanzando los niveles más bajos en el sueño nocturno. El descenso oscila entre un 10-20% de los valores de PA nocturnos frente a los valores de PA diurnos. Este patrón circadiano es típico de la HTA esencial no complicada.
Dipper extremo: es un perfil con PA nocturna más baja que la del perfil dipper, presentando una reducción de la PA de más del 20% en el momento del sueño.

Los resultados hasta la fecha no son suficientes para cambiar las pautas actuales, pero apuntan a una serie de recomendaciones con evidencia moderada. Ensayos clínicos recientes evaluaron las diferencias en ECV, efectos secundarios y adherencia al tratamiento según el horario de administración. Los resultados fueron espectaculares, pues los pacientes que habían tomado alguno de los antihipertensivos por la noche presentaron casi un 45% menos de riesgo de eventos que los que los tomaron todos por la mañana, sin diferencias en los efectos secundarios ni en la adherencia al tratamiento. A continuación repasamos los resultados de los estudios en cada grupo terapeútico:

IECAS: la posología es de una vez al día. Los estudios parecen indicar que la posología más adecuada sería por la tarde, ya que favorece el paso del perfil circadiano hipertenso no dipper a dipper con el consiguiente descenso del riesgo cardiovascular asociado al patrón no dipper.
ARA II: los estudios indican mayor control de la presión arterial y más protección en el caso de existir insuficiencia renal cuando se administran por la tarde/noche
Diuréticos: en el caso de las tiazidas no hay estudios concluyentes que determinen ventaja clara en su administración nocturna o diurna. En los diuréticos de asa los resultados parecen inclinarse hacia un mejor control de la HTA nocturna cuando la administración es vespertina.
Calcioantagonistas: resultados no concluyentes y controvertidos.

Cronoterapia y estatinas

La biosíntesis de colesterol también sigue un ritmo circadiano y se sintetiza principalmente entre las 0.00 y las 6.00 horas a. m. de la madrugada. Una revisión sistemática Cochrane, con estatinas de semivida corta, concluyó que no había diferencias clínicamente relevantes en el descenso lipídico según el horario de administración aunque estudios recientes muestran que el horario de administración influye principalmente en aquellas de semivida corta (simvastatina, pravastatina, lovastatina), en las que la administración nocturna se acompaña de una mayor reducción del cLDL. Con las de semivida larga (atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina), sería menos concluyente.

Cronoterapia y anticoagulantes/antiagregantes

En cuanto a los anticoagulantes (acenocumarol, Warfarina..) en los estudios consultados no hay diferencias significativas (de control de la enfermedad) en toma diurna o toma nocturna. La recomendación, por lo tanto, es ingerir una sola toma y a ser posible cada día a la misma hora, por la mañana, a mediodía o por la noche; eligiendo el momento del día que le sea más fácil de recordar.

En cuanto a los antiagregantes hay estudios que apuntan a que la administración nocturna podría tener mas efectos hipotensores y producir más actividad antiagregante. No se conoce si ese efecto se traduce en menos eventos cardiovasculares.

Cronoterapia e inhibidores bomba protones

Los estudios (pocos y muchos de baja calidad) indican que, en la mayoría de ellos existe mayor reducción de la secreción ácida cuando la administración es por la mañana. La única excepción en el rabeprazol que ha demostrado mayor reducción de la secreción ácida nocturna cuando su administración es antes de la cena.

Cronoterapia y corticoides

En cuanto a los corticoide inhalados los estudios revisados muestran mejoría del FEV nocturno, broncodilatación de rescate y efectos secundarios cuando se administran por la noche.

En cuanto a los corticoide orales de liberación retardada: el pico de cortisol fisiológico se produce entre las 2 y 3 de la madrugada, se vio que la administración de fórmulas retardadas por la noche mejoraban la clínica diurna inflamatoria. (ver tabla 2. grado de recomendación de administración de los fármacos)

Conclusiones

Los estudios en los que se basan las recomendaciones con estudios con pocos pacientes, con bastantes limitaciones, con dudas, heterogéneos entre ellos, sin confirmación posterior y en general no se trata de estudios fiables (ensayos clínicos). Lo más probable es que la aplicación de la cronoterapia deba ser individualizada en cada paciente. Habrá que estudiar también, la seguridad, la reducción de la mortalidad, la adherencia terapeútica.. En un futuro, la instauración de la cronoterapia personalizada, eficaz y segura en los sistemas de salud supondrá un beneficio para toda la población.

Dipper	La PA por la noche baja un 10-20% respecto a la PA diurna
No dipper	La PA nocturna baja menos del 10% de la PA diurna
Risser	La PA nocturna es superior a la diurna
Dipper extremo	La PA nocturna baja mas de 20% de la PA diurna

Tabla 1. Perfiles circadianos de la presión arterial

Fármaco	Horario habitual	Horario recomendado	Grado de recomendación
Antihipertensivos	Mañana	Noche	B
Estatinas	Noche	Noche	C
Anticoagulantes	Tarde/noche	Indiferente	C
Antiagregantes	Mañana	Noche	C
IBP Rabeprazol	Mañana Mañana	Mañana Noche	C
Corticoide inhalados	Mañana	Noche	C
Corticoides orales liberación retardada	Mañana	Noche	B

Tabla 2. grado de recomendación de administración de los fármacos.

Bibliografía

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