Diagnóstico diferencial del síndrome hipereosinofílico

Diagnóstico diferencial del síndrome hipereosinofílico

Autora principal: Clara Auría Caballero

Vol. XVII; nº 23; 915

Differential diagnosis of hypereosinophilic syndrome

Fecha de recepción: 06/11/2022

Fecha de aceptación: 07/12/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 23; 915

Autores: Auría Caballero, Clara1, Pimentel Feliciano, Ana Isabel2, Amarilla Lanzas, Irene Florencia3,  Romero Sanz, María41 Servicio de Hematología del hospital de Barbastro (Huesca), España.2 Servicio de Hematología del hospital Arnau de Vilanova (Lleida), España.3 Servicio de Hematología del hospital Segovia (Segovia), España.4 Servicio de Oftalmología del hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza), España.

Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otrarevista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN:

La hipereosinofilia se define como un recuento de eosinófilos en sangre periférica superior a 1,5 × 109/L. Esta eosinofilia puede estar asociada con daño tisular (disfunción de un órgano con marcado infiltrado de eosinófilos y uno o más de los siguiente: fibrosis, trombosis,afectación cutáneo mucosa y/o afectación neurológica). Las eosinofilias abarcan una amplia gama de trastornos no hematológicos (secundarios o reactivos) y hematológicos (primarios o clonales) con potencial de daño de órganos diana. Después de la exclusión de las causas secundarias de eosinofilia, la evaluación diagnóstica de las eosinofilias primarias se basa en una combinación de varias pruebas complementarias como la revisión morfológica de la sangre periférica y de médula ósea, estudio citogenético y molecular, FISH y estudio inmunofenotípico para la  evaluación de clonalidad de células T para detectar evidencia histopatológica o clonal de una neoplasia hematológica aguda o crónica.

Presentamos un caso de un paciente que con síndrome hipereosinofílico asociado a clonalidad T. El objetivo de este artículo es realizar un correcto diagnóstico diferencial de los diferentes tipo de eosinofilias de origen clonal, centrádonos en la hipereosinofilia 2º a linfocitos T clonales.

Palabras clave: Leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, inmunofenotipo

ABSTRACT:

Hypereosinophilia is defined as a peripheral blood eosinophil count greater than 1.5 × 109/L. This eosinophilia may be associated with tissue damage (organ dysfunction with marked eosinophil infiltration and one or more of the following: fibrosis, thrombosis, mucosal skin involvement, and/or neurological involvement).

Eosinophilias encompass a wide range of nonhematologic (secondary or reactive) and hematologic (primary or clonal) disorders with potential for target organ damage.

After the exclusion of secondary causes of eosinophilia, the diagnostic evaluation of primary eosinophilia is based on a combination of several complementary tests such as morphological review of peripheral blood and bone marrow, cytogenetic and molecular study, FISH and immunophenotypic study for the evaluation of clonality of T cells to detect histopathologic or clonal evidence of an acute or chronic hematologic malignancy.

We present a case of a patient with hypereosinophilic syndrome associated with clonal T. The objective of this article is to make a correct differential diagnosis of the different types of eosinophilia of clonal origin, focusing on hypereosinophilia 2º to clonal T lymphocytes.

Keywords: Large Granular Lymphocyte (LGL) leukemia, Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inmunophenotype

INTRODUCCIÓN

La eosinofilia se define como una elevación del recuento de eosinófilos por encima de los niveles observados en sujetos sanos, normalmente por encima de 0,5 × 109/l.

Se debe sospechar eosinofilia clonal en pacientes que presentan eosinofilia aislada inexplicable. Los trastornos neoplásicos a considerar en estos pacientes incluyen aquellos que presentan mutaciones tales como JAK2V617, KITD816V o reordenamiento de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 , PCM1-JAK2 y, rara vez , BCR-JAK2, ETV6-JAK2, ETV6-ABL1 o ETV6-FLT3.

Una comprensión más sofisticada de la base genética y molecular de los trastornos eosinofílicos nos permiten encontrar diferentes terapéuticas. 

CASO CLÍNICO:

Presentamos el caso clínico de un varón con antecedentes personales de diabetes mellittus tipo I desde los 17 años, HTA y enfermedad renal crónica estadío 4 de probable origen multifactorial (HTA e diabética).

El paciente es remitido al servicio de Hematología por un cuadro de prurito de varios meses de evolución, con aparición de lesiones eritematosas excoriadas generalizadas, a pesar de tratamiento pautado por Dermatología.

A su llegada el paciente presenta empeoramiento clínico con prurito incapacitante, objetivándose en el hemograma eosinofilia de 3,5×109/L, con resto de series normales. La tryptasa sérica estaba ligeramente elevada (al diagnóstico era de 12,9 mcg/L), junto a una importante elevación de IgE (> 3000 mg/dL).

Se realizó estudio completo de causas reactivas, que resulto negativo y se realizaron diferentes pruebas complementarias:

• Tanto en el aspirado como en la biopsia de médula ósea: Se observa una médula normocelular con infiltración de eosinófilos (suponen 17%), sin signos de displasia ni aumento de blastos. Se descarta la posibilidad la posibilidad de una mastocitosis sistémica ni/o proceso linfoproliferativo.

• Inmunofenotipo sangre periférica: Fenotipo compatible con hipereosinofilia reactiva o síndrome hipereosinofílico (SHE). Conviene descartar / confirmar la clonalidad de estas células mediante otras técnicas – alteraciones de PDGRF. Expansión clonal de linfocitos T alpha,beta+ compatible con LGL T CD4+ (3.5%)

Respecto al estudio genético:

• El estudio con biología molecular nos permite descartar las mutaciones: BCR-ABL, ETV6- PDGFR B , FIP1L1/PDGFRA ,c-KIT,  JAK2. Los reordenamientos PDGFRi resultaron negativo.
• El estudio STAT3 y STAT5b también resultaron negativos.
• El cariotipo resulto normal, 46, XY.
• En el estudio de NGS, solicitado de médula ósea, resulto negativo.
• El estudio sobre el reordenamiento de los TCR, resulta POSITIVO

Dada la presencia de reordenamiento TCR y la persistencia de eosinofilia, se pensó en la posibilidad de que se tratara de un SHE (Síndrome Hipereosinofílico)-variante linfocítica.

Se trata de un Síndrome Hipereosinofílico asociado a clonalidad T, en este caso, un 3.5% de células con fenotipo compatible con LGL CD4+, siendo negativos las mutaciones de STAT3 y STAT5b (positivos en hasta un 30% y 5% de los pacientes, respectivamente). Esta entidad se suele asociar con gran frecuencia a fenómenos autoinmunes.

Ante el diagnóstico Síndrome Hipereosinofílico asociado a clonalidad T y su asociación a fenómenos autoinmunes, se realiza colaboración al servicio de medicina interna y nefrología ante empeoramiento de la función renal.

Se amplia por tanto el estudio, asociando estudio de autoinmudad. El paciente cumple criterios de LUPUS (EULAR 2019) :

• Proteinuria >0.5g/24h: 4 puntos
• antiDNA postitvo : 6 puntos
• antiB2 GP1: 2 puntos

Según las guías americanas NCCN y el último How I treat de 2017, el tratamiento del  Síndrome Hipereosinofílico asociado a clonalidad T  se debería iniciar ante la presencia de citopenias, esplenomegalia masiva o en caso de que se asocie a enfermedades autoinmunes. En estos casos, la primera línea de tratamiento sería el metotrexate a dosis de 10 mg/m2 asociado o no a glucocorticoides. También se podría utilizar ciclofosfamida o incluso ciclosporina A (en último recurso).

Se decide en conjunto con los diferentes servicios, el inicio de tratamiento con dolquine a dosis de 200 mg/día, ya que  el tratamiento con metotrexato está contraindicado con su insuficiencia renal de base.

Tras el inicio de la medicación, el picor del paciente mejora significativamente, con disminución de la eosinofilia y normalización del hemograma.

El paciente se encuentra el paciente estable y asintomático, con control de hemograma conservado y en seguimiento por los diferentes servicios.

DISCUSIÓN

La hipereosinofilia se define como una cifra de eosinófilos superior a 1.5×10⁹/L que puede asociar disfunción orgánica por la degranulación y/o infiltración eosinófila, así como por la liberación de citosinas pro-inflamatorias que se producen de forma secundaria. Cuando esto ocurre durante al menos 6 meses, lo definiremos como un Síndrome Hipereosinofílico (SHE)^1,2. En estos casos la clínica es bastante heterogénea, siendo las manifestaciones cutáneas las más frecuentes. Las complicaciones cardíacas y neurológicas son menos habituales pero las que presentan una mayor morbimortalidad y una mayor correlación con la cifra de eosinófilos.

Desde el punto de vista etiológico, la hipereosinofilia/SHE puede ser el primer signo de una enfermedad hematológica, aunque es fundamental excluir de forma exhaustiva las numerosas posibles causas de eosinofilia secundaria, mucho más frecuentes en la práctica asistencial^1-4.

Dentro de las patologías hematológicas, el diagnóstico diferencial debe incluir la Mastocitosis Sistémica, Leucemias agudas, Síndrome Hipereosinofílico variante linfocítica, Síndromes mielodisplásicos, así como las numerosas patologías Mieloproliferativas o Linfoproliferativas crónicas^1-4. Cuando todo esto se descarta, podríamos estar ante un caso de un SHE idiopático. Por ello, es fundamental que el abordaje diagnóstico de las eosinofilias de posible causa hematológica incluya una valoración conjunta citomorfológica, inmunofenotípica e histológica, así como la realización de estudios citogenéticos/biomoleculares, cada vez más importantes.

Este caso en concreto se trata de una Leucemia de linfocitos grandes granulares T (T-LGL) que se puede manifestar ocasionalmente en forma de hipereosinofilia/SHE. Se trata de un Síndrome Linfoproliferativo crónico (SLPc) de estirpe T que fue descrito por primera vez en 1985. Representa el 2-5% de todos los SLPc, con una incidencia similar entre ambos sexos y con una edad mediana de presentación entre los 45-75 años. Su diagnóstico requiere la demonstración de la presencia de linfocitos grandes granulares T monoclonales inmunofenotípicamente aberrantes. Habitualmente suele presentarse como una linfocitosis persistente de más de 6 meses de evolución, siendo la cifra de linfocitos grandes granulares >2×10⁹/L, aunque esto ya no se considera un criterio diagnóstico en el momento actual.

Desde el punto de vista morfológico, los linfocitos grandes granulares suelen presentar un citoplasma abundante con granulación fina azurófila, que a nivel ultraestructural se identifican como estructuras tubulares.

A nivel citométrico muestran un fenotipo postímico maduro de célula memoria efectora terminal, siendo frecuentemente CD45+, CD2+, CD3+, TCRαβ+, CD4-, CD8+, CD16+, CD57+, CD27−, CD28−, CD45R0− y CD45RA+, con expresión de proteínas citotóxicas como perforina y granzima. Las pérdidas de expresión de CD5 y CD7 son habituales. La expresión clonal del receptor KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptor) puede servir como marcador de clonalidad.

Por otro lado, cada vez se considera más importante el papel de las mutaciones STAT3 y STAT5b para el diagnóstico y pronóstico de estos pacientes. La mutación STAT3 se encuentra preferentemente en las T-LGL CD8+ y se correlaciona con una mayor neutropenia y peor supervivencia global. La mutación STAT5b está presente en un 30% de las T-LGL CD4+ y suele estar asociada a un comportamiento más agresivo.

Las citopenias son el hallazgo analítico más frecuente, especialmente la neutropenia y la anemia, y no siempre se correlacionan con la infiltración medular por el T-LGL que solo está presente en <50% de los pacientes. La esplenomegalia producida por la infiltración y expansión sinusal de los linfocitos grandes granulares es también bastante habitual en estos enfermos.

La mayoría de los pacientes van a presentar alteraciones inmunes concomitantes, lo que justifica la teoría de la estimulación del microambiente inmunológico como base fisiopatogénica de la T-LGL. La Artritis Reumatoide (AR) es la enfermedad asociada más común y ocurre en 10-18% de los pacientes. Ocasionalmente se han reportado casos de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) como el de nuestro paciente.

La T-LGL es una enfermedad de curso indolente cuya evolución y pronóstico van a depender fundamentalmente del grado de citopenias y/o enfermedades asociadas. La evolución a un Síndrome Linfoproliferativo T de alto grado es rara, aunque hay algunos casos descritos.

Actualmente se consideran criterios de tratamiento las neutropenias severas y/o moderadas pero con infecciones de repetición, anemias con requerimientos transfusionales y patologías autoinmunes que necesiten terapia. En estos pacientes el tratamiento inmunosupresor es de elección, siendo el Metrotexate, la Ciclofosfamida y la Ciclosporina A los tratamientos más utilizados.

En el caso concreto del paciente presentado, la eosinofilia persistente sin causa aparentemente desencadenante asociada a prurito incapacitante permite definirlo como un SHE. En los estudios realizados se detectó la presencia de una clona T patológica de linfocitos grandes granulares, responsables de la estimulación secundaria de la eosinofilopoyesis y la producción de citosinas proinflamatorias. En este caso, la T-LGL parece estar asociada al contexto inmunológico del LES que fue diagnosticado de manera concomitante. El inicio del tratamiento de su enfermedad autoinmune no solamente condicionó una mejoría analítica con la normalización de la cifra de eosinófilos, como también clínica con la desaparición del prurito y malestar general.

Este caso demuestra la importancia de un correcto abordaje diagnóstico de la eosinofilia y nos recuerda que, aunque la mayoría de sus etiologías no son clonales, ésta podrá esconder alteraciones inmunohematológicas todavía más profundas.

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