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Diseminación leptomeningea del Glioblastoma: una revisión bibliográfica

Diseminación leptomeningea del Glioblastoma: una revisión bibliográfica

Autora principal: Dra. Ana Laura Ramírez López

Vol. XVIII; nº 9; 434

Leptomeningeal dissemination of Glioblastoma: a literature review

Fecha de recepción: 28/03/2023

Fecha de aceptación: 27/04/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 9; 434

Autores:

1 Dra. Ana Laura Ramírez López, investigadora independiente. Puntarenas, Costa Rica.

2Dr. Jafet Manuel Romero Naranjo, investigador independiente. Heredia, Costa Rica.

3Dr. Marco Antonio Cabezas Pérez, investigador independiente, San José, Costa Rica

4Dr. Danny Manuel Castillo Alvarado, investigador independiente, San José, Costa Rica

5Dr. Carlos Manuel Gutiérrez López. Hospital Monseñor Sanabria, Puntarenas, Costa Rica.

Resumen:

La diseminación leptomeningea del glioblastoma resulta de la propagación de células tumorales desde el parénquima cerebral hasta las leptomeninges y el LCR. Se considera una de las complicaciones más graves y raras en los glioblastoma. Debido a los avances en el manejo de los glioblastoma, la supervencia general ha aumentado y se cree que como consecuencia, ha elevado también la incidencia de la diseminación leptomeningea. Los dos métodos diagnósticos más utilizados son resonancia magnética nuclear y el análisis citológico de LCR. El tratamiento se basa en radiación, terapias antiangiogénicas, quimioterapia intratecal y/o sistemica, así como el manejo de la complicaciones. El presente estudio tiene como objetivo reunir información actualizada sobre la diseminación leptomeningea del glioblastoma, con el fin de promover el conocimiento sobre dicha complicación.

Palabras clave: Glioblastoma, leptomeningea, citología, líquido cefalorraquideo, hidrocefalia.

Abstract:

Leptomeningeal spread of glioblastoma results from the spread of tumor cells from the brain parenchyma to leptomeninges and CSF. It is considered one of the most serious and rare complications in glioblastoma. Due to advances in the management of glioblastomas, overall survival has increased and it is believed that as a consequence, the incidence of leptomeningeal dissemination has also increased. The two most commonly used diagnostic methods are nuclear magnetic resonance and cytological analysis of CSF. Treatment is based on radiation, antiangiogenic therapies, intrathecal and/or systemic chemotherapy, as well as the management of complications. The present study aims to gather up-to-date information on the leptomeningeal spread of glioblastoma, in order to promote knowledge about this complication.

Keywords: Glioblastoma, leptomeningea, cytology, cerebrospinal fluid, hydrocephalus.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanas elaboradas por el Consejo de Organizadores Internaciones de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados, han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El glioblastoma es el tumor cerebral maligno primario más común y más agresivo en los adultos. Afecta a 3 de 100.000 habitantes por año, su incidencia aumenta con la edad afectando principalmente al grupo de edad de 75 a 84 años. La incidencia es mayor en hombres que en mujeres. Se define como un tumor grado IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El tratamiento estándar para pacientes con glioblastoma se basa en la resección quirúrgica máxima segura seguida de quimioradioterapia postoperatoria, concomitante seguida de quimioterapia adyuvante con temozolamida. Los avances en la detección temprana y de las medidas terapéuticas ha dado como resultado una mayor supervivencia para los pacientes con glioblastoma, sin embargo, su resultado aún es sombrío debido a que el pronostico sigue siendo malo a pesar de las mejoras en el tratamiento, con una mediana de supervivencia general inferior a 18 meses y una tasa de supervivencia a 5 años del 7.2%. (1-4)

El glioblastoma se caracteriza por patrones de crecimiento difusos, altamente infiltrativos y agresivos que conduce a progresión y recurrencia del tumor. Generalmente ocurre en la sustancia blanca supratentorial y se propaga a lo largo de los tractos de sustancia blanca. A menudo se observan metástasis ependimarias, subpiales y de liquido cefalorraquídeo (LCR) en el espacio subaracnoideo. (4,5) La propagación leptomeningea (LMS) de glioblastoma se describió por primera vez en 1931. Resulta de la diseminación de células tumorales desde el parénquima cerebral hasta las leptomeninges y el LCR. Se considera una de las complicaciones más graves y una complicación rara en los gliomas, sin embargo, su incidencia podría estar subestimada en la practica. (2,4) La diseminación leptomeningea conlleva un pronóstico muy severo y acelera la mortalidad en los pacientes con glioblastomas. (6)

A medida que se prolonga la supervivencia de los pacientes con glioblastoma, es importante estudiar la diseminación de dicho tumor. El presente documento tiene como objetivo primordial reunir información más reciente sobre la diseminación leptomeningea del glioblastoma, mediante la identificación de factores de riesgo, sobrevivencia y factores pronósticos, así como, exponer los métodos de diagnóstico y las opciones de tratamiento más aceptadas para los pacientes con diseminación leptomeningea del glioblastoma, con el fin de promover el conocimiento sobre dicha complicación.

Metodología:

El presente documento se establece como una revisión de tipo bibliográfica en la que se implementó el uso de las bases de datos médico-científicas PubMed, Scielo y Clinical Key utilizando para su búsqueda las palabras clave como “diseminación leptomeningea, progresión de glioblastoma, gliomatosis leptomeningea” principalmente; para un total de 16 artículos. Los criterios de inclusión utilizados fueron bibliografía idioma inglés con antigüedad máxima de 5 años, abarcando el periodo comprendido entre los años 2018-2023. Por tanto, se excluyen artículos en otros idiomas, aquellos que fueron publicados previo al año 2018 y, también, aquellos que contaran con menos de 15 referencias bibliográficas.

Epidemiología:

La diseminación leptomeningea en el glioblastoma es un fenomeno raramente documentado, la incidencia informada posterior al diagnóstico de glioblastoma es de dos tercios de los pacientes dentro de los primeros dos años. Sin embargo, se ha documentado que la incidencia estimada es del 2-5% de todos los pacientes y generalmente ocurre de 8 a 14 meses despues del diagnóstico. (5,7,8)  Se considera que la indicencia ha ido aumentando gradualmente. Múltiples estudios sugieren que se produce como consencuencia de los avances en el tratamiento del glioblastoma que conllevan a un aumento en la supervivencia general de los pacientes. En el estudio realizado por Dardis et al. indicaron que la incidencia de metastasis leptomeningeas en gliomas de alto grado en su institución era de 3,8% en 10 años. (6) Asimismo, otro estudio realizado por Anders et al. estima que la incidencia global en su estudio fue de 4.7% en 40.000 pacientes con glioma pero que con el tiempo la incidencia aumentó. Dicho estudio indica que el aumento de la incidencia puede deberse a los avances en el diagnóstico de diseminación leptomeningea y a la mejora de la supervivencia general. (9) En la actualidad, probablemente se subestima el grado de incidencia de la diseminación leptomeningea de los glioblastoma debido a los casos no diagnósticados y asintomaticos (7) Ademas, se documentan estudios de autopsias donde se ha descrito que la incidencia es más alta, identificandose diseminación leptomeningea en hasta el 25% de los casos con gliomas de alto grado, lo que sugiere que la diseminación del glioblastoma no es infrecuente. (1,3) En el estudio realizado por Autran et al. se reportó una mediana de edad de 45.2 años en el momento del diagnóstico y la mediana de tiempo entre el diagnóstico del glioma y la diseminación leptomeningea fue de 13.5 meses. (10)

Patogénesis:

La causa de la disemación leptomeningea del glioblastoma sigue sin estar clara. Se piensa que resulta de la diseminación de células gliales turmorales desde el parénquima cerebral a traves del espacio perivascular hasta las leptomeninges, el espacio subaracnoideo y al LCR. (7) Es decir, las células malignas se infiltran en la cubierta meningea del cerebro o la medula espinal. Esto puede ser por medio de una invasión directa o por medio de la diseminación de las células tumorales al LCR. (6) En el trasncurso del proceso migratorio, las células del glioblastoma secretan proteasas que se encargan de degradar la matriz extracelular generando un espacio móvil. Asimismo, participan múltiples proteinas de adhesión-migraición que al trabajar sinérgicamente con las proteasas y el citoesqueleto, favorecen la diseminación de las celulas tumorales hacia las leptomeninges y el LCR. (1)

La entrada ventricular intraoperatoria, cirugías recurrentes, la invasión ependimaria, fisuras ependimarias por hidrocefalias, la inmunosupresión posterior a la quimiorradioterapia y la fragmentación del tumor en contacto con el LCR parecen favorecer  la diseminación de las celulas tumorales. (3)

Presentación clínica:

La presentación clínica de la diseminación leptomeningea del glioblastoma es heterogenea e inespecífica, puede cursar desde asintomatica hasta producir sintomatología grave y progresiva que varía según la región afectada en el sistema nervioso central. (1,10)  Los pacientes pueden experimentar sintomas por aumento de la PIC, cefalea, alteración cognitiva, parálisis de nervios craneales (diplopía, disfagia, disartria y perdida de audición), signos cerebelosos e hidrocefalia. (7-10)  La hidrocefalia comunicante es una consecuencia grave que afecta a un 25-40% de los casos. Se cree que se desarrolla debido a la alteración en la reabsorción de LCR por deposición de célulares tumorales en el espacio subaracnoideo, impidiendo así el flujo de LCR. Dado esto, se sospechar la diseminación leptomeningea principalmente en los pacientes que presentan hidrocefalia comunicante posterior a la resección quirurgica del glioblastoma. En caso de diseminación lepmeningea espinal, se puede experimentar radiculopatía, sindrome de cono medular/cauda equina. El dolor de miembros superiores e inferiores, interescapular, lumbar o síntomas como parestesias y ataxia, pueden ocurrir pero son raros. (1,6,9,11)  La afectación de los pares craneales se ve en un 6% de los casos, afectando principalmente el 4to y 7mo nervio craneal. Una vez ocurrida, la parálisis de los nervios craneales es irreversible. La confusión y el deterioro cognitivo generalizado se observa principalmente en edades avanzadas.(1)Los vómitos incoercibles pueden aparecer cuando ocurre afectación del cuarto ventriculo. Estudios han mostrado que la diseminación leptomeningea no parece aumetar la frecuencia de convulsiones. (7) Por otro lado, se ha documentado fiebre aseptica, hiperventilación neurogenica central y paro cardíaco, aunque se ha documentado de manera poco frecuente. (1)

Factores de riesgo:

Se han sugerido múltiples factores de riesgo asociados a la diseminación leptomeningea de los glioblastoma, entre ellos, la edad joven (entre 35-45 años), el sexo masculino, las características histologicas, la ubicación del glioblastoma, la proximidad del tumor al LCR, el volumen del tumor, las alteraciones moleculares, las intervenciones terapéuticas y la larga sobrevida después del diagnóstico inicial. La localización del tumor es uno de los factores de riesgo más importantes. El glioblastoma infratentorial y en la región pineal, se asocia con mayor frecuencia a diseminación leptomeningea.(1,7) Otros factores de riesgo relacionados son siembra de células tumorales asociada a la apertura ventricular intraoperatoria durante la resección del glioblastoma y la necesidad de resecciones múltiples, principalmente en pacientes que recibieron quimioterapia o radioterapia. La persistencia del realce leptomeníngeo preoperatorio después de la resección quirúrgica inicial también se correlacionó con una mayor incidencia de diseminación leptomeningea. (1,5) La cercanía del tumor al sistema ventricular se considera un importante factor de riesgo. (10,11) Estudio realizado por Dardis et al. demostró que un 50% de los pacientes estudiados con diseminación leptomeningea de un glioma presentaba el tumor primario próximo al ventrículo lateral, indicando que el origen del tumor es un factor de riesgo. Otro factor de riesgo que se describe es la mutación del gen supresor de tumores PTEN favorece la diseminación de los glioblastoma. (5)

Diagnóstico:

El diagnóstico de la LMD se considera un desafío debido a las manifestaciones clínicas pueden atribuirse al glioblastoma primario. La evaluación de pacientes con sospecha de LMD se basa en sospecha clínica y en los dos métodos más comunes utilizados para evidenciar el diagnóstico de LMD que son la resonancia magnética nuclear y el análisis citológico de LCR. El metodo radiologico preferido para establecer el diagnóstico de diseminación leptomeningea es la resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro y columna vertebral realzada con gadolinio.(10) La RMN presenta una sensibilidad entre 90% y 100% para el cerebro y una sensibilidad de 76% y especificidad del 77% para metástasis leptomeningeas. (1,12) Los criterios radiológicos se han definido como el realce de contraste de las leptomeninges alrededor de los los contornos de las circunvoluciones y surcos o unicamente nuevo realce de la pared ventricular y los espacios subaracnoideos. (6)

Es importante tener en cuenta el fenómeno conocido como pseudoprogresión leptomeningea posterior a la radiación. En este fenómeno se produce un aumento del realce leptomeningeo en la RMN con gadolinio causado por los efectos tempranos de la radiación y esto puede simular progresión leptomeningea del glioblastoma. Puede ocurrir dentro de los 90 días posterior a la radioterapia y afecta a un 20-30% de los casos.  Se caracteriza por la presencia de un realce focal nodular o difuso de las superficie piel o piel-aracnoidea. Es importante tener en cuenta dicho fenómeno para lograr diferenciar la pseudoprogresión  de la verdadera progresión leptomeningea, ya que de esa manera se pueden tomar decisiones en el manejo a seguir, como la necesidad de realizar un cambio de la terapia como la adición de un nuevo agente quimioterapéutico o reintervención quirúrgica en el caso de diseminación leptomeningea o no realizar ningún cambio de la terapia en la pseudoprogresión leptomeningea. También es importante diferenciarlas debido a su diferente pronostico. La pseudoprogresión leptomeningea tiende a desaparecer con el tiempo. En muchos casos se logra diferenciar estos dos fenómenos hasta que se realizan una o más pruebas de imagen de seguimiento. Se puede realizar citología de LCR en busca en caso de que se produzcan nuevos síntomas neurológicos o que los hallazgos de las pruebas de imagen no mejoren.  (8)

Desafortunadamente, el riesgo de falsos negativos limita el uso de la resonancia magnética como herramienta de diagnóstico independiente. Por esta razón, se debe confirmar el diagnóstico con la presencia de células de glioblastoma en LCR, asociado a niveles elevados de proteína en LCR (>50-100 mg/dL). También se puede observar en la muestra de LCR elevaciones de la presión intracraneal (>15 cm H2O), niveles de glucosa dentro del rango de normalidad o hipoglucorraquia y se ha descrito presencia de pleocitosis con predominio de macrófagos.(1,10) La citología de LCR tiene una sensibilidad baja y frecuente presencia de muestras falsas negativas por lo que puede requerir punciones lumbares repetitivas para confirmar el diagnóstico de LMD. (6,10) Presenta una sensibilidad del 44-67% en la primera punción lumbar, aumentando la sensibilidad a un 84-91% tras punciones lumbares repetidas. (13) Sin embargo, la citología del LCR puede tener resultados muy variables, siendo positiva en un 4% a un 75% de los casos de GBM con LMD. (7)  En los últimos años se ha estudiado el uso de biopsias líquidas para el diagnóstico de LMD en glioblastoma. La biopsia líquida se refiere a la detección de celulas tumorales circundantes, ADN y ARN en el LCR. Presenta una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de diseminación leptomeningea de malignidades sistémicas. Es un método diagnóstico que sigue en desarrollo, ofrece un medio prometedor y menos invasivo para controlar los tumores malignos en el SNC, sin embargo, no se ha establecido su valor diagnóstico en LMD en glioblastoma. (6,14)

Tratamiento:

En la actualidad, no existe un manejo estandarizado para pacientes con diseminación leptomeningea por glioblastoma. El tratamiento es principalmente paliativo debido a su mal pronóstico. El tiempo medio de supervivencia entre el diagnóstico de LMD y la muerte es de aproximadamente 2 a 3 meses y presentan una supervivencia general de 11,7 meses con algún tipo de tratamiento. Debido al la naturaleza difusa que presenta la LMD y su comportamiento metastásico, no se considera susceptible la resección quirúrgica. (4,12) Las opciones de tratamiento adyuvante incluyen radiación, terapias antiangiogénicas, quimioterapia intratecal y/o sistemica, siendo el metrotexate intratecal el tratamiento de primera línea, y otras terapias dirigidas a las complicaciones de la LMD, entre ellas, las derivaciones ventriculoperotineles o derivaciones lumboperitoneales para el manejo de la hidrocefalia, lo cual ha demostrado mejorar la supervivencia. (6,12) Así como, el uso de uroquinasa intraventricular para restaurar  la permeabilidad de la derivación y mejorar la hidrocefalia comunicante y los síntomas. Esta se puede utilizar cuando la enfermedad presenta progresión rápida y puede prevenir retrasos en la administración de la terapia oncológica oportuna. (11) La radioterapia es el tratamiento de elección, se colocan dosis de 25 a 40 Gy. Su efecto genera alivio de los síntomas, principalmente del dolor y puede presentar mejorías en los síntomas neurológicos. Se han utilizado diferentes modalidades de radioterapia para tratar LMD, como la radioterapia de intesidad módulada, la radioterapia de todo el cerebro o la radioterapia de toda la columna. Se recomienda radioterapia a la dosis más alta tolerada y el método que se prefiere es la radiación de todo el cerebro. No obstante, parece no aumentar la sobrevida de los pacientes. Se ha demostrado que la quimioterapia mejora la supervivencia de los pacientes y  que la combinación de la quimioterapia y radioterapia puede prolongar la supervivencia general. (4,6,15)  Se ha utilizado quimiotreapia intratecal, específicamente metrotexato intratecal para tratar la diseminación leptomeningea de glioblastoma y se cree que puede tener un efecto positivo en la sobrevida de los pacientes. Este puede ser utilizado como monoterapia o en conjunto con bevacizumab más irinotecán. El uso de BCNU más temozolamida (TMZ) presentó buen resultado en los pacientes con LMD en comparación a otros tipos de quimioterapias. (6,10) Diversos estudios mostraron un resultado positivo con el uso de quimioterapia sistémica y bevacizumab (BEV), un agente antiangiogénico que se encarga de actúar contra el VEGF y permite normalizar la vasculatura tumoral alterada, sin embargo, en otros estudios no se presentó mejoría con dicha terapia.(6)

Supervivencia y factores pronósticos:

La diseminación leptomeningea en el glioblastoma atribuye un peor pronóstico que la progresión de la enfermedad en parénquima. (9) La LMD se considera una complicación terminal. A pesar de los diferentes enfoques terapéuticos que se han utilizado, la supervivencia después del diagnóstico generalmente sigue sienedo mala, presentando una supervivencia general menor de 8 meses. Diversos estudios exhiben que el tiempo de supervivencia entre el diagnóstico de LMD y la muerte fue de 2 a 9 meses, con una media de de 4,7meses. (7) Un estudio realizado por Andersen et al. indican que los pacientes con glioblastoma que cumplieron cualquier tratamiento para LMD presentaron una supervivencia de 5 meses posterior al diagnóstico, en comparación a los pacientes que no recibieron tratamiento que obtuvieron una supervivencia de 1,6 meses. Dentro de los pacientes que recibieron tratamiento, los que se sometieron a radioterapia presentaron una supervivencia de 7,6 meses, sin embargo a pesar de los avances en la terapia, el pronóstico sigue siendo desfavorable. (6) Los factores pronósticos de la diseminación leptomeningea son poco conocidos. Se ha identificado predictor pronóstico el intervalo de tiempo entre el diagnóstico del glioblastoma y la aparición de la LMD.(10) Un intervalo más largo entre el diagnóstico inicial del tumor y LMD se puede considerar como un factor pronóstico favorable. La sobrevivencia femenina sugiere que el sexo afecta la supervivencia de los pacientes con LMD. (15)

Conclusiones:

La literatura sobre diseminación leptomeningea en paciente con glioblastoma sigue siendo escasa, sin embargo, esta complicación se vuelven cada vez más común en la actualidad debido al aumento de la supervivencia general en los pacientes con glioblastoma. La falta de herramientas diagnósticas confiables para la detección temprana y la inexistencia de un manejo terapéutico estandarizado son unas de las principales problematicas en estos pacientes. Según nuestra revisión bibliografica, el diagnóstico se puede apoyar en la resonancia magnética con gadolinio y la citología de LCR cuando existe sospecha de diseminación leptomeningea. El manejo de la LMD en la actualidad se basa en radioterapia, quimioterapia sistémica y/o intratecal, terapia antiangiogénica y manejo de las complicaciones. A pesar de los avances que se ha obtenido en este tema, los pacientes siguen teniendo un pronóstico desfavorable y no se ha demostrado con claridad el impacto en la sobrevida de la terapia utilizada. Debido al pronóstico sombrío y la creciente incidencia de esta complicaicón, es importante estudiar dicho fenómeno con el objetivo de lograr identificar de manera preventiva a los pacientes con riesgo de desarrollar diseminación del glioblastoma, así como implementarse protocolos para el diagnóstico y plantear algoritmos de tratamiento estandarizados.

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