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Diversidad de la microbiota intestinal: características, funciones y su potencial como biomarcador para nuevas terapias

Diversidad de la microbiota intestinal: características, funciones y su potencial como biomarcador para nuevas terapias

Autor principal: Jesús David Rueda-Villabona

Vol. XIX; nº 23; 987

Diversity of the intestinal microbiota: characteristics, functions, and its potential as a biomarker for new therapies

Fecha de recepción: 14/11/2024

Fecha de aceptación: 11/12/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 23 Primera quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 23; 987

Autores:

Jesús David Rueda-Villabonaa, Jennifer Carolina Gutiérrez Suárez b, Luisa Raquel Molina-Quinteroc

a Programa de Maestría en Microbiología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Grupo de Biotecnología y Genética, Bogotá (Colombia)

b Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Grupo Enfermedades Crónicas Zoonóticas y Adquiridas (ECZA), Bogotá (Colombia)

c Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Grupo de Bioprocesos y Control, Bogotá (Colombia)

ORCID:

https://orcid.org/0000-0002-8914-067X

https://orcid.org/0000-0002-6597-6368

https://orcid.org/0000-0001-5433-6835

RESUMEN

El microbioma abarca la totalidad de los microorganismos presentes en un nicho ecológico específico, y en la actualidad, el microbioma intestinal humano es un área de investigación científica en creciente relevancia. Este microbioma incluye una amplia variedad de microorganismos, como bacterias, virus, hongos y protozoos, que desempeñan un papel crucial en la salud del huésped, participando en procesos como la digestión y absorción de nutrientes, producción de ácidos grasos de cadena corta, síntesis de vitaminas, regulación del metabolismo, protección contra patógenos, influencia en el sistema nervioso central y el metabolismo de xenobióticos. Entre los principales filos bacterianos presentes en el intestino humano se encuentran Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterias, Actinobacterias y Verrucomicrobia. Investigaciones recientes han identificado numerosas bacterias beneficiosas en estos filos, como la cepa Lactobacillus plantarum CCFM8610, que se estudia para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea. Además, se ha explorado la función de diversos géneros bacterianos en el intestino y su impacto en la salud. Por ejemplo, aunque Enterococcus cumple funciones importantes en el intestino, algunas cepas pueden poseer genes que codifican factores de virulencia y resistencia a los antibióticos. Los avances en tecnología y métodos recientes han facilitado el estudio del microbiota intestinal, revelando aplicaciones terapéuticas potenciales, como el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridioides difficile y la modulación de la inmunidad para ciertos cánceres. Por lo tanto, el estudio de la microbiota intestinal tiene implicaciones significativas para la salud humana.

Palabras clave: Microbiota, Microbioma, Metabolismo, Intestino.

ABSTRACT

The microbiome encompasses the totality of microorganisms present in a specific ecological niche, and today, the human gut microbiome is an area of scientific research with growing importance. This microbiome includes a wide variety of microorganisms, such as bacteria, virus, fungi, and protozoa, which play a crucial role in the host’s health by participating in processes such as digestion and nutrient absorption, short-chain fatty acid production, vitamin synthesis, metabolism regulation, pathogen protection, influence on the central nervous system, and xenobiotic metabolism. Among the main bacterial phyla present in the human gut are Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, and Verrucomicrobia. Recent research has identified numerous beneficial bacteria within these phyla, such as the Lactobacillus plantarum CCFM8610 strain, which is being studied for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhea predominance. Additionally, the function of various bacterial genera in the gut and their impact on health have been explored. For instance, although Enterococcus plays important roles in the gut, some strains may carry genes encoding virulence factors and antibiotic resistance. Advances in recent technologies and methods have facilitated the study of the gut microbiome, revealing potential therapeutic applications such as the treatment of recurrent Clostridioides difficile infections and modulation of immunity for certain cancers. Therefore, the study of the gut microbiome has significant implications for human health.

Keywords: Microbiota, microbiome, metabolism, intestine, gut microbiota.

Conceptualización

El microbioma hace referencia al conjunto de microorganismos (virus, bacterias, hongos, arqueas y protozoos), sus genomas, sus metabolitos y el ambiente circundante presente en un nicho ecológico determinado. Este término fue descrito por primera vez por Lederberg J. y McCray A. en 2001(1), quienes resaltaron la importancia de los microorganismos que habitan el cuerpo humano en la salud y la enfermedad. Para determinar el conjunto de microorganismos presentes en un nicho se utilizan métodos moleculares basados en el análisis de genes de ARNr 16S, genes de ARNr 18S u otros genes marcadores o regiones genómicas(2).

La diversidad del microbioma se establece mediante factores como la edad gestacional (parto pretérmino o a término), tipo de parto (natural o cesárea), lactancia materna, dieta materna, factores genéticos, entre otros. Asimismo, se ha encontrado que existe mayor diversidad del microbioma en niños que en adultos, por lo que, con el transcurso de los años, este microbioma puede variar según las exposiciones del individuo, y en algunos casos, estos cambios pueden afectar la comunicación microbiana, lo que conlleva al desarrollo de disbiosis y, en última instancia, promueve el desarrollo de varias enfermedades (3).

El estudio del microbioma tiene varias aplicaciones potenciales en la medicina y en la investigación de distintas enfermedades. Algunas de estas aplicaciones incluyen: a) Herramienta de diagnóstico: el análisis del microbioma puede usarse como una herramienta diagnóstica para diversas enfermedades, como la obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad hepática alcohólica y no alcohólica, y el carcinoma hepatocelular, entre otras; b) Variabilidad entre individuos: el estudio del microbioma puede ayudar a entender la variabilidad entre individuos y la necesidad de controlar los factores que lo modifican; c) Desarrollo de terapias: el conocimiento del microbioma puede contribuir al desarrollo de terapias para tratar diversas enfermedades, ya que los cambios en el microbioma han demostrado inducir o modificar enfermedades en modelos animales; d) Mejorar la precisión de los tratamientos: a medida que se comprende más sobre los microorganismos específicos que influyen en los hallazgos clínicos, los análisis del microbioma se vuelven valiosos; e) Investigación de enfermedades: los estudios del microbioma han sido útiles tanto para entender los mecanismos de las enfermedades en modelos animales como para encontrar asociaciones con enfermedades en humanos (4)

En los últimos años, se han realizado numerosas investigaciones sobre el microbioma humano. Un ejemplo de ello es el Human Microbiome Project, cuyo objetivo fue descifrar la estructura y funcionalidad de la microbiota humana (5), específicamente en la microbiota intestinal (anteriormente denominada flora intestinal), a la cual se hará referencia en el presente artículo. La microbiota se refiere a la comunidad de microorganismos que se desarrolla en un hábitat, con un grupo de especies estables y otras variables (6).

Es importante definir otros términos de interés: el metagenoma, que es la totalidad del material genético presente en una muestra determinada; los patobiontes, que son microorganismos endógenos benignos con la capacidad de producir una patología cuando ocurre una alteración; la disbiosis, que es la pérdida del equilibrio entre las células de un organismo humano y los microorganismos que lo habitan y finalmente, el holobionte, también llamado superorganismo, que hace referencia a la totalidad de organismos en un ecosistema dado. Los seres humanos son un ejemplo de superorganismo, ya que coexisten con los microorganismos que los habitan (7).

Estudios realizados hace más de 40 años señalaban que el microbioma humano contiene 10 veces más células que el cuerpo humano, con una relación de 10:1, lo que representó un valor aproximado de 10¹⁴ bacterias y una variación de microorganismos de alrededor del 52%. Sin embargo, las investigaciones han seguido avanzando, y las estimaciones actuales sobre el número de células humanas y microbianas se han reducido considerablemente, estableciendo una relación cercana a 1:1, con una ligera inclinación a favor de los microorganismos (8).

Aunque la microbiota de otras partes del cuerpo humano (como la piel, la boca y la vagina) son de gran importancia para la salud y su relación en el desarrollo de ciertas enfermedades, este artículo de revisión se centra en la microbiota intestinal y específicamente en las bacterias. Por lo tanto, la discusión se enfoca en los trabajos más recientes sobre las características y funciones de la microbiota intestinal humana, específicamente en el periodo de 2001 a 2024.

Microbiota intestinal

El eje microbiota-intestino-cerebro tiene una relación bidireccional, en la que están involucrados el sistema nervioso central, el sistema entérico y la microbiota intestinal. Numerosas evidencias demuestran la importancia de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la homeostasis gastrointestinal, la estimulación del sistema inmunológico, la absorción de nutrientes, entre otros (9). Además, la microbiota intestinal se está convirtiendo en un potencial objetivo terapéutico para trastornos psiquiátricos, como la depresión (10), la enfermedad de Parkinson (11)  y la demencia (12).

Una posible forma de activar la microbiota intestinal para mejorar la salud es mediante el uso de probióticos, que son microorganismos vivos que, administrados en dosis adecuadas, brindan beneficios al huésped. Además, ciertos probióticos, identificados como «psicobióticos», pueden regular el eje microbiota-intestino-cerebro y aportar beneficios para la salud de pacientes con patologías mentales, resultando muy prometedores para el tratamiento del insomnio (13).

Actualmente, el tema del microbioma y la microbiota está en auge, tanto que existen revistas científicas y eventos internacionales dedicados exclusivamente a publicar los hallazgos más recientes. Entre estos eventos destaca el Congreso Mundial de la Sociedad de Microbiota en su 10ª edición, celebrado en octubre de 2023 en Italia y 11ª edición en octubre de 2024 en Malta (www://microbiota-site.com).

El ecosistema microbiano intestinal humano se ha estudiado durante años y se ha demostrado que incluye desde especies nativas que colonizan permanentemente el tracto gastrointestinal hasta una variedad de microorganismos que transitan temporalmente por el tubo digestivo. Durante el nacimiento y en los primeros años de vida, se adquieren numerosas bacterias nativas, y a lo largo de la vida, se incorporan muchas otras bacterias a través de alimentos, bebidas y estilos de vida individuales. Dichas bacterias intestinales incluyen entre 500 y 1000 especies distintas (14).

En la mayoría de los seres humanos sanos, la microbiota intestinal está representada por una gran diversidad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus, hongos y protozoos. Entre los miembros bacterianos destacan los filos Firmicutes y Bacteroidetes; es importante mencionar que la proporción de estos dos filos puede variar entre el 10% y el 90%, aunque el porcentaje combinado de ambos es aproximadamente del 95% (15). Los Firmicutes incluyen géneros como Lactobacillus, Clostridium y Enterococcus, mientras que los Bacteroidetes incluyen los géneros Bacteroides y Prevotella. También se encuentran Proteobacterias, Actinobacteria, Verrucomicrobia y Fusobacteria. Además, se ha encontrado que los virus, especialmente los bacteriófagos, son componentes comunes del microbioma intestinal. Los hongos, aunque menos estudiados, incluyen géneros como Candida y Saccharomyces. Los protozoos son menos comunes, pero pueden estar presentes en ciertas condiciones. Algunos de los más comunes incluyen especies de los géneros Giardia, Entamoeba, Cryptosporidium y Blastocystis. Sin embargo, la presencia de estos protozoos puede variar dependiendo de factores como la dieta, la higiene y la exposición a fuentes de agua contaminada. Es importante destacar que, mientras algunos protozoos pueden vivir en el intestino humano sin causar daño, otros pueden provocar enfermedades graves (4).

El estómago y el duodeno contienen alrededor de 10³ células/g adheridas a la superficie mucosa o en tránsito. Las secreciones ácidas, biliares y pancreáticas destruyen la mayor parte de los microorganismos ingeridos. La cantidad de bacterias aumenta progresivamente a lo largo del yeyuno y el íleon, desde alrededor de 10⁴ en el yeyuno hasta 10⁷ células/g en el íleon, con un predominio de aerobios Gram negativos y algunos anaerobios obligados. En comparación, el intestino grueso está densamente poblado por anaerobios, los recuentos de bacterias alcanzan densidades de alrededor de 10¹¹ células/g de contenido luminal (concentraciones 10,000 veces mayores que en la luz ileal). En el colon, el tiempo de tránsito es lento, lo que brinda a los microorganismos la oportunidad de proliferar fermentando los sustratos disponibles, derivados de la dieta o de las secreciones endógenas (16). Entre los principales filos y géneros bacterianos del microbiota intestinal son:

Firmicutes

El filo Firmicutes incluye varios géneros, como Blautia, Eubacterium, Ruminococcus, Roseburia, Lachnospira, Lactobacillus, Faecalibacterium, Enterococcus y Clostridium. Estos géneros son conocidos por su capacidad para fermentar azúcares y otros carbohidratos, lo que puede contribuir a la producción de energía en el intestino humano. La mayoría de las bacterias pertenecientes a este filo son responsables de la producción de riboflavina, una vitamina importante para el desarrollo del tracto gastrointestinal posterior al nacimiento. Un déficit de esta vitamina se ha asociado con la hipertrofia de criptas y la pérdida del potencial proliferativo de células intestinales en estudios con ratas (17).

Lactobacillus son bacterias anaerobias facultativas, lo que significa que pueden sobrevivir tanto en ambientes con oxígeno como sin él. Son conocidas por su papel en la fermentación láctica, un proceso en el que los azúcares se convierten en ácido láctico. Este proceso es crucial en la producción de muchos productos alimenticios, como el yogur y otros productos lácteos fermentados. Como parte de la microbiota intestinal, distintas especies de Lactobacillus pueden favorecer la producción de diversas vitaminas, como la B12 y los folatos (17).

Los lactobacilos también son importantes para la salud humana. En el tracto gastrointestinal, ayudan a mantener un ambiente ácido que puede inhibir el crecimiento de bacterias patógenas. Además, pueden contribuir a la salud del sistema inmunológico, ya que algunas especies de lactobacilos pueden estimular la producción de anticuerpos y otras respuestas inmunitarias. Adicionalmente, desempeñan un papel crucial en la regulación de la función de la barrera intestinal y en la homeostasis (18).

En particular, los exopolisacáridos de Lactobacillus plantarum NCU116 (EPS116) han demostrado tener un papel importante en estas funciones. Sin embargo, los mecanismos exactos a través de los cuales los exopolisacáridos de los lactobacilos mantienen la integridad de la barrera intestinal, especialmente su modulación de la regeneración epitelial, aún no se conocen completamente. Además, los lactobacilos pueden desempeñar un papel en la prevención y el tratamiento de algunas enfermedades (19).

Estudios han demostrado que la administración oral de Lactobacillus plantarum CCFM8610 disminuye significativamente los síntomas del síndrome del intestino irritable (IBS), mejora la calidad de vida, restaura la diversidad de la microbiota intestinal y aumenta la concentración de bacterias productoras de ácido butírico en pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea (IBS-D). Estos hallazgos sugieren que L. plantarum CCFM8610 puede ser un tratamiento efectivo para el IBS-D, así como una medida preventiva contra la disbiosis de la microbiota intestinal (20)

El género Enterococcus se encuentra comúnmente en la microbiota intestinal humana y son anaerobios facultativos. Las especies de este género desempeñan varias funciones en el intestino, incluyendo la fermentación de carbohidratos con producción de ácido láctico y ácidos grasos de cadena corta, así como la competencia con patógenos por recursos y espacio. Algunas cepas se utilizan como probióticos y son altamente tolerantes a diferentes condiciones ambientales, como variaciones en los niveles de pH, un amplio rango de temperaturas (desde 10 °C hasta más de 45 °C) y concentraciones de sal (21).

Aunque los enterococos están relacionados con la microbiota normal, algunos contienen genes que codifican factores de virulencia. Estos incluyen adhesinas de la pared celular, gelatinasa, citolisina, proteínas de superficie enterocócica y hialuronidasa. Debido a su capacidad para producir bacteriocinas llamadas enterocinas, que son activas contra microorganismos patógenos estrechamente relacionados, han recibido una atención significativa en los últimos años. Sin embargo, su función como probióticos sigue siendo objeto de debate debido a su relación aumentada con superinfecciones nosocomiales y la suposición que albergan genes resistentes a los antibióticos que pueden propagarse a otros microorganismos patógenos mediante la transferencia horizontal de genes (22). Tal es el caso de E. faecium y E. faecalis, que causan infecciones graves e incluso han demostrado la capacidad para adquirir y transmitir genes de resistencia a los antibióticos, lo que puede representar un riesgo para la salud humana (23).

El género Clostridium es una parte importante de la microbiota intestinal y ha sido objeto de numerosos estudios debido a su papel en la salud y la enfermedad del huésped. En particular, se ha observado que una microbiota rica en Clostridium puede influir en la exacerbación de la síntesis y excreción de ácidos biliares (BA) en pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (IBS-D). Esto podría tener implicaciones significativas para la comprensión y el manejo de condiciones como el IBS-D, ya que un aumento en las proporciones de ácidos biliares secundarios específicos suprime la producción intestinal de FGF19, una hormona que regula la síntesis de ácidos biliares en el hígado. Aunque los ácidos biliares son compuestos químicos producidos por el hígado y son esenciales para la digestión y absorción de grasas en el intestino delgado, el exceso de estos ácidos puede causar problemas de salud (24).

Clostridium butyricum es una bacteria que se encuentra naturalmente en el intestino humano y en una variedad de otros entornos. Es conocida por producir butirato, un ácido graso de cadena corta que ofrece varios beneficios para la salud intestinal. El butirato es una fuente de energía clave para las células del colon y contribuye a mantener la integridad del revestimiento intestinal. Además, tiene propiedades antiinflamatorias y puede ayudar a regular el sistema inmunológico en el intestino. La suplementación con C. butyricum puede aumentar la presencia de bacterias intestinales beneficiosas, como Lactobacillus y Bifidobacterium, que son esenciales para mantener un equilibrio saludable en la microbiota intestinal. Esto puede ser útil en la prevención o tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales, la diabetes autoinmune y el cáncer de pulmón (25).

Bacteroidetes

Dentro de este filo, destaca el género Bacteroides desempeñando un papel crucial en la homeostasis intestinal y en la función del sistema inmunológico. Estas bacterias beneficiosas metabolizan polisacáridos y oligosacáridos, proporcionando nutrientes y vitaminas tanto al huésped como a otros microorganismos residentes en el intestino. Bacteroides pueden contribuir a mantener la integridad metabólica y genómica, posiblemente ayudando en la reducción de hidroperóxidos, lo que previene la oxidación de lípidos y el daño al ADN durante el estrés oxidativo (26).

Las especies Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides ovatus tienen varios efectos beneficiosos en la microbiota intestinal. B. thetaiotaomicron presenta diversas funciones, como actividad anti-rotavirus, inducción de matrilisina (una metaloproteasa de matriz) y atenuación de la inflamación del colon. Además, se han realizado ensayos clínicos que han evaluado a B. thetaiotaomicron como candidato terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Por su parte, B. ovatus tiene funciones inmunogénicas e inmunomoduladoras, como la expresión del antígeno específico del tumor Thomsen-Friedenreich, que podría ser objeto de estudio para una vacuna contra el cáncer. Ambas especies, B. thetaiotaomicron y B. ovatus, pueden degradar varios polisacáridos no digeribles utilizando sistemas SUS (Starch Utilisation System), un conjunto de proteínas asociadas a la membrana celular responsables de la degradación de polisacáridos, como el almidón, en oligosacáridos que luego son transportados al interior de la célula para ser descompuestos en sacáridos más pequeños. Este proceso conduce a la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), que actúan como nutrientes y fuente de energía para el huésped (27).

En cuanto al desarrollo del cáncer, investigaciones recientes han sugerido que la microbiota intestinal, incluidas las especies de Bacteroides, desempeña un papel fundamental en la génesis de varios tipos de cáncer en humanos. Un intestino con disbiosis es más propenso al desarrollo de cáncer, ya que los patógenos pueden ejercer efectos negativos en la fisiología, el metabolismo y el sistema inmunológico del huésped, promoviendo así el crecimiento tumoral (25).

Por otro lado, se han realizado estudios para demostrar el efecto de la administración de manano-oligosacáridos (MOS) de levadura (YM) en la concentración de Bacteroides, donde se observó un aumento significativo de Bacteroides thetaiotaomicron y Bacteroides ovatus, acompañado de un incremento notable en la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), que tienen efectos beneficiosos en la salud del huésped. El estudio sugiere que el YM podría ser un candidato prebiótico prometedor, capaz de aumentar selectivamente bacterias específicas y promover la producción de SCFAs en el intestino (28).

Otro género relevante del filo Bacteroides es Prevotella, el cual se asocia con dietas ricas en carbohidratos complejos. Se ha observado que Prevotella es más prevalente en poblaciones no industrializadas, cuyas dietas contienen gran cantidad de fibra, debido a su capacidad para fermentar este componente. En un estudio, se demostró que en una microbiota dominada por Prevotella, los fructooligosacáridos y los arabinoxilanos presentes en el sorgo y el maíz promovieron significativamente el crecimiento de este género, lo que resultó en una alta producción total de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), con el propionato como producto principal. Este compuesto puede disminuir la lipogénesis hepática y reducir los niveles de colesterol sérico (29).

Proteobacterias

En este filo se encuentran tanto enterobacterias como Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, así como también Pseudomonas, Suterella, Desulfovibrio, Helicobacter, entre otras (30). Escherichia coli es una bacteria que forma parte integral de la microbiota intestinal humana y desempeña varios roles importantes. En condiciones normales, E. coli contribuye a la salud del huésped al competir con patógenos potenciales por recursos y espacio, en un fenómeno conocido como exclusión competitiva. Además, algunas cepas de E. coli pueden producir vitaminas beneficiosas para el huésped, como la vitamina K y algunas del grupo B (31)

Por otro lado, el estudio y la determinación de Escherichia coli en el intestino humano pueden proporcionar información valiosa sobre la salud general del huésped. Los cambios en la diversidad genética y la variación temporal de E. coli pueden ser indicativos de alteraciones en el equilibrio del microbioma intestinal, lo que puede estar asociado con diversas enfermedades. Sin embargo, es importante considerar que algunas cepas de E. coli pueden ser patógenas y causar enfermedades en humanos. Estas cepas patógenas pueden adquirir genes de virulencia que les permiten causar infecciones en el tracto gastrointestinal, urinario, en la sangre y en el sistema nervioso, entre otros. Por lo tanto, es crucial mantener un equilibrio saludable de E. coli y otros microorganismos en el intestino (31).

Distintas cepas de Escherichia coli pueden persistir en el tracto intestinal humano durante períodos prolongados. Los avances en la serotipificación y subtipificación molecular de E. coli han permitido una mejor comprensión de su diversidad genética en relación con el serotipo. Se ha observado que los serotipos de E. coli pueden variar en las heces de adultos sanos a lo largo de varios meses (31)

Helicobacter pylori es una bacteria comúnmente encontrada en el estómago humano. Sin embargo, su presencia no se considera necesariamente «normal», ya que está asociada con varias enfermedades gástricas, como gastritis, úlceras y cáncer de estómago. Aunque H. pylori puede estar presente en muchas personas sin causar síntomas, su presencia generalmente se considera una infección que puede requerir tratamiento. Esta bacteria tiene un impacto significativo en la microbiota intestinal, y su erradicación puede alterar temporalmente dicha microbiota, aunque la mayoría de shimo las alteraciones tienden a volver a los niveles basales con el tiempo. Además, la modificación de la acidez gástrica causada por la infección de H. pylori también influye en la microbiota intestinal (32).

Desulfovibrio son bacterias reductoras de sulfato (SRB) presentes tanto en el medio ambiente como en el tracto gastrointestinal humano, donde actúan como bacterias comensales residentes. Aunque es un componente menor en el intestino sano, Desulfovibrio son patobiontes oportunistas que pueden proliferar en el contexto de varias enfermedades intestinales y extraintestinales. En un huésped humano sano, Desulfovibrio se localiza en el colon distal, que tiene un pH neutro, y representan aproximadamente el 66% de todas las SRB en el colon. En las comunidades microbianas mixtas del colon, los fermentadores bacterianos primarios pueden depender de las SRB para mantener la oxidación eficiente y completa de los sustratos mediante el consumo de H₂S, producido durante la fermentación. Sin embargo, Desulfovibrio spp. también ha sido vinculadas con trastornos extraintestinales, como la enfermedad de Parkinson (PD) (33).

La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente a los ancianos y se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y por la presencia de agregados de proteína alfa-sinucleína en los cuerpos de inclusión, conocidos como cuerpos de Lewy. Aunque la causa de la PD no está completamente clara, se ha propuesto recientemente que su patología podría originarse en el intestino y que la enfermedad podría ser impulsada por bacterias. El perfil microbiano intestinal en pacientes con PD muestra diferencias significativas en comparación con controles sanos, incluyendo un aumento en la presencia de Desulfovibrio. Esto sugiere que algún factor en el entorno gastrointestinal de los pacientes con PD puede alterar ciertas especies de Desulfovibrio, haciéndolas más patogénicas. Comprender las diferencias bioquímicas y estructurales entre Desulfovibrio aisladas de pacientes con PD y aquellas de sujetos de control puede ofrecer una mayor comprensión del potencial patogénico de esta bacteria  (33).

Actinobacterias

Las Actinobacterias son un filo de bacterias, en su mayoría Gram positivas, que comprenden un pequeño porcentaje de la microbiota intestinal, pero son esenciales para la homeostasis intestinal y se han utilizado como probióticos. Dentro de los géneros destacados se encuentran Bifidobacterium y Collinsella (34) .

Bifidobacterium, como miembros importantes de la microbiota intestinal humana, son consideradas beneficiosas para la salud y son de las primeras en colonizar el intestino. La transmisión vertical de madre a hijo juega un papel fundamental en la aparición de Bifidobacterium en la microbiota intestinal. Estas bacterias son reguladas por carbohidratos «indigestibles», como los oligosacáridos derivados de la leche materna. Estos compuestos, junto con la fisiología del huésped, son impulsores importantes de la coevolución de Bifidobacterium. Se ha demostrado que ciertas especies de Bifidobacterium son específicas tanto del huésped como del nicho (6).

Un ejemplo de especie específica del huésped es Bifidobacterium breve, que es específica para los humanos. Los análisis a escala del genoma han revelado la adquisición de genes específicos que permiten esta especificidad. Esto sugiere que las bifidobacterias han evolucionado junto con los huéspedes, adaptándose a las condiciones particulares del intestino humano. Ofrecen varios beneficios para la salud, tales como: ayudar a prevenir el crecimiento de bacterias dañinas en el intestino, lo que puede reducir el riesgo de ciertas infecciones y enfermedades; producir vitaminas, como la vitamina B y la vitamina K; y tener un efecto antiinflamatorio, lo que puede ser beneficioso para las personas con enfermedades inflamatorias del intestino, además de mejorar la digestión y la absorción de nutrientes (35).

Por otra parte, se ha sugerido que las bacterias del género Collinsella pueden desempeñar un papel protector en el cuerpo humano, posiblemente a través de la producción de ácido ursodesoxicólico. Este ácido ha demostrado inhibir la unión del SARS-CoV-2 a la enzima convertidora de angiotensina 2, suprimiendo las citoquinas proinflamatorias, lo que se asocia con efectos antioxidantes y antiapoptóticos. Sin embargo, se necesita más investigación para entender completamente el papel de Collinsella en la microbiota intestinal y su impacto en la salud humana (36).

Verrucomicrobia

Es un pequeño filo de bacterias Gram negativas en el que el único miembro identificado en la microbiota intestinal humana es Akkermansia muciniphila. Esta bacteria destaca por su función principal en la degradación de mucina. Un aumento de A. muciniphila se relaciona con un intestino sano debido a su capacidad para mejorar la función de la barrera intestinal y tener propiedades antiinflamatorias (34) A. muciniphila se ha asociado con varios beneficios para la salud: en estudios con animales, se ha logrado reducir la obesidad y la diabetes tipo 2, y en humanos, niveles más altos de A. muciniphila se han asociado con un menor riesgo de obesidad y diabetes tipo 2. Además, protege contra enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, al mantener la integridad de la barrera intestinal y reducir la inflamación. En estudios con animales, se ha demostrado que A. muciniphila mejora la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer. De igual manera, los pacientes con cáncer que tienen niveles más altos de A. muciniphila en su intestino también pueden responder mejor a la inmunoterapia. A nivel intestinal, en un estudio con ratones, se encontró que A. muciniphila reducía los síntomas del síndrome del intestino irritable, por lo que podría tener potencial para tratar este tipo de síndrome (37).

Fusobacteria

Fusobacteria es un filo de bacterias Gram negativas y anaerobias que suelen encontrarse en bajas concentraciones dentro de la microbiota intestinal normal, pero que están asociadas con procesos inflamatorios y enfermedades como el cáncer colorrectal (CRC). Dentro de este grupo, Fusobacterium nucleatum se ha identificado en niveles elevados en sitios tumorales de CRC en comparación con tejidos sanos. Investigaciones sugieren que Fusobacteria puede influir en el microambiente tumoral al activar respuestas inmunitarias e inducir inflamación, procesos que facilitan la progresión tumoral. Además, estas bacterias son consideradas patógenos oportunistas, implicados en diversas infecciones sistémicas cuando ocurre disbiosis​ (38). Por otro lado, Fusobacterium nucleatum, en pequeñas cantidades dentro de la microbiota intestinal puede contribuir al equilibrio general de la comunidad bacteriana, ayudando en funciones inmunológicas y metabólicas específicas. Algunas investigaciones sugieren que ciertos miembros de Fusobacteria podrían participar en la modulación del sistema inmunológico al interactuar con otras bacterias en el intestino, lo que ayuda a mantener la estabilidad de la microbiota y a prevenir la colonización de patógenos externos (39).

Funciones metabólicas de la microbiota intestinal

El metabolismo de la microbiota intestinal juega un papel crucial en la salud del huésped, destacándose en los siguientes aspectos:

  1. Digestión y absorción de nutrientes: Ayuda a descomponer los alimentos que el cuerpo humano no puede digerir por sí solo, como ciertos tipos de fibra y almidones complejos. Los productos de esta descomposición, como los ácidos grasos de cadena corta, pueden ser utilizados por el cuerpo para obtener energía (15). En este contexto, productos como el butirato, que es producido por la microbiota intestinal, son fundamentales para el desarrollo de las células del colon, ya que actúan como fuente de energía para estas células. Por lo tanto, un déficit en este metabolito puede generar defectos en el crecimiento y desarrollo de los colonocitos (40).
  2. Producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs): Algunos microorganismos anaeróbicos en el intestino pueden convertir los carbohidratos dietéticos en ácidos orgánicos, incluidos lactato y SCFAs, como el acetato, propionato y butirato. Estos SCFAs son mediadores metabólicos e inmunológicos clave. El butirato sirve como un sustrato energético predominante para las células del colon y los enterocitos, mientras que el propionato es absorbido principalmente por el hígado, y el acetato es liberado en los tejidos periféricos (9).
  3. Síntesis de vitaminas: La microbiota intestinal puede sintetizar ciertas vitaminas esenciales para el cuerpo humano, incluyendo las vitaminas B y K (15).
  4. Señalización interbacteriana y detección de quórum: Algunos metabolitos actúan como moléculas de señalización para la comunicación entre bacterias y la detección de quórum. Entre ellos se encuentran las señales de detección de quórum bacteriano y el ácido poli-γ-glutámico, presente en Bacillus subtilis (9).
  1. Inflamación y enfermedades metabólicas: Puede influir en la inflamación y las enfermedades metabólicas. Por ejemplo, el receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ (PPARγ) es un factor de transcripción que vincula el metabolismo con la inflamación en el intestino. Además de encontrarse en el tracto gastrointestinal, PPARγ se expresa predominantemente en el tejido adiposo y participa en la regulación metabólica de los lípidos, la homeostasis de la glucosa, la proliferación y diferenciación celular, así como en la inflamación local (9)
  2. Impacto en el sistema inmunológico: La microbiota intestinal tiene un impacto significativo en la salud del huésped, afectando tanto al sistema inmunológico como al metabolismo [7]. Puede ayudar a entrenar al sistema inmunológico para reconocer y combatir patógenos, y también puede regular la inflamación en el cuerpo (15). Algunos estudios han demostrado que el metabolismo del triptófano puede tener un efecto antiinflamatorio, ayudando a regular la respuesta inmunológica (41).

7.Protección contra patógenos: Ayuda a proteger contra infecciones al competir con los patógenos por recursos y espacio, y al producir sustancias que inhiben el crecimiento de estos patógenos (15).

8.Regulación del metabolismo: Influye en el metabolismo del cuerpo humano, incluyendo el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Algunas investigaciones sugieren que los cambios en la microbiota intestinal pueden estar asociados con enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (15). En el contexto de la obesidad, se han descrito dos enterotipos relevantes: Prevotella spp. y Bacteroides spp. Estos enterotipos están asociados con dietas específicas: las microbiotas con predominio de Prevotella spp. están vinculadas a dietas ricas en carbohidratos, mientras que Bacteroides spp. se asocia con el consumo de dietas ricas en proteínas y grasas animales. Así, las personas con un peso normal suelen presentar una mayor concentración de Bacteroides spp. en su microbiota, mientras que Prevotella spp. predomina en aquellos con obesidad. Además, una relación más alta entre Bacteroides spp. y Prevotella spp. (P/B) se asocia con mayores pérdidas de peso y reducción de grasa (42).

9.Influencia en el sistema nervioso central: Algunos estudios sugieren que la microbiota intestinal puede influir en el sistema nervioso central y afectar el comportamiento y el estado de ánimo (15). La microbiota intestinal puede impactar el sistema nervioso central (SNC) a través de la producción de neuroquímicos con actividades hormonales. Esto sugiere que las influencias de la microbiota en el huésped no se limitan solo al intestino, sino que pueden extenderse más allá. Estudios con animales libres de gérmenes y aquellos tratados con cepas probióticas o antibióticos han revelado roles importantes de la microbiota intestinal en la modulación de la ansiedad, la depresión, la cognición y el dolor. En humanos con síndrome del intestino irritable (SII), caracterizado por una composición y diversidad microbiana alterada en comparación con los controles sanos, se han encontrado disfunciones emocionales, incluyendo ansiedad y depresión (9).

10.Metabolismo de xenobióticos: La microbiota intestinal interviene en el metabolismo de xenobióticos, que son compuestos químicos extraños al organismo, como medicamentos y toxinas. Este metabolismo se refiere al cómo el cuerpo procesa dichos compuestos. Los xenobióticos pueden ser metabolizados por enzimas producidas por el microbioma, lo que puede alterar su actividad, biodisponibilidad y toxicidad. Dicho metabolismo incluye procesos como la reducción, la hidrólisis y la acetilación. Estas modificaciones pueden hacer que los xenobióticos sean más o menos tóxicos, o pueden cambiar la forma en que el cuerpo los absorbe y los excreta. Por ejemplo, algunos miembros del microbioma pueden metabolizar los medicamentos antes de que el cuerpo tenga la oportunidad de absorberlos, lo que puede reducir su eficacia. El metabolismo de xenobióticos por la microbiota es un área de investigación activa, con implicaciones importantes para la eficacia de los medicamentos, la toxicidad de los productos químicos ambientales y la susceptibilidad a diversas enfermedades (5).

La microbiota ha sido implicada en una variedad de enfermedades, como las enfermedades inflamatorias intestinales (43) y la obesidad. Estas enfermedades a menudo están vinculadas con la disfunción intestinal, por lo que la participación de la microbiota del huésped en la patogénesis y el pronóstico de estas condiciones puede parecer obvio. Estudios recientes han mostrado que ciertas bacterias intestinales, como Akkermansia muciniphila, pueden modular la inmunidad del huésped y facilitar la terapia para ciertos tipos de cáncer (44). Además, se ha observado que la microbiota intestinal puede estar alterada en enfermedades neurológicas, como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson (45), donde se han documentado alteraciones en la microbiota intestinal.

Finalmente, es importante destacar la homeostasis intestinal, que se refiere al equilibrio y estabilidad del ambiente interno del intestino. Este equilibrio es crucial para la salud general y el bienestar del organismo. La microbiota intestinal juega un papel fundamental en la regulación de la homeostasis intestinal, proporcionando señales a diversas células dentro del intestino para que secreten factores que impulsan las respuestas del huésped a una variedad de estímulos, desde la utilización de nutrientes hasta la inflamación. Además, se ha demostrado que las células madre intestinales, esenciales para la regeneración del epitelio intestinal, son altamente dependientes de las señales microbianas. Estudios han mostrado que la proliferación del epitelio se reduce en ratones libres de gérmenes, lo que destaca la importancia de la microbiota intestinal en la homeostasis intestinal (41).

Estudio de la microbiota intestinal humana

El estudio de la microbiota intestinal ha avanzado significativamente gracias a una serie de métodos y tecnologías, tales como:

Secuenciación de nueva generación (NGS): La NGS ha revolucionado el estudio de la microbiota al permitir la secuenciación simultánea de millones de fragmentos de ADN. Esto ha facilitado la identificación y cuantificación de las especies bacterianas presentes en una muestra sin necesidad de cultivarlas en el laboratorio.

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN): La RMN se utiliza para identificar y cuantificar metabolitos producidos por la microbiota. Esta técnica proporciona información sobre las funciones metabólicas de la microbiota y cómo estas pueden influir en la salud del huésped.

Cromatografía de gases acoplada a un detector de ionización de llama/espectrometría de masas (GC-FID/MS): Este método analiza los metabolitos volátiles y semi-volátiles producidos por la microbiota. Al igual que la RMN, proporciona información valiosa sobre las funciones metabólicas de la microbiota.

Inmunoprecipitación de la cromatina seguida de secuenciación (ChIP-Seq): Se utiliza para analizar las modificaciones epigenéticas en las células del huésped que pueden ser influenciadas por la microbiota. Esto ofrece información sobre cómo la microbiota puede afectar la expresión génica del huésped y, en consecuencia, su salud y enfermedades (9).

Análisis de amplicones: En este método, se amplifica una secuencia específica de ADN mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Este ha sido el método principal para el estudio del microbioma durante los últimos 15 años.

Secuenciación metagenómica y análisis funcional: Implica la secuenciación de todo el ADN en una muestra, proporcionando una visión más completa de la diversidad microbiana. Los datos de secuenciación se procesan con diversos algoritmos para asignar secuencias de ADN a genomas o clases de organismos específicos e identificar las funciones metabólicas potenciales de los microorganismos presentes.

Análisis de diversidad alfa y beta: Estos análisis evalúan la diversidad dentro de las muestras (diversidad alfa) y entre las muestras (diversidad beta). La diversidad alfa mide la riqueza y la uniformidad de las especies en una sola muestra, mientras que la diversidad beta compara la diversidad entre diferentes muestras, ayudando a identificar diferencias en la composición microbiana.

Análisis de perfiles taxonómicos y funcionales: Se utilizan para identificar los tipos de microorganismos presentes en una muestra y las funciones que pueden desempeñar. Los resultados obtenidos con estos análisis pueden identificar patrones en los datos del microbioma, siendo útiles para predecir la presencia de enfermedades. Los distintos métodos de análisis pueden ofrecer resultados variados, incluso con los mismos datos brutos del instrumento de secuenciación de ADN. Por lo tanto, elegir el método de análisis más adecuado es crucial para obtener resultados precisos y relevantes (4).

Estas tecnologías y métodos permiten una comprensión más detallada de la microbiota intestinal y sus interacciones con la salud del huésped, facilitando avances en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades relacionadas con el microbioma.

Aplicaciones terapéuticas de la microbiota.

Existen perspectivas y desafíos futuros con respecto a las implicaciones del microbioma en el ámbito de la medicina personalizada de precisión, tales como:

Búsqueda de biomarcadores de riesgo, diagnóstico o progresión de enfermedades: Identificar biomarcadores relacionados con la microbiota que puedan predecir la predisposición a enfermedades, su diagnóstico temprano o su progresión.

Estrategias de estratificación: Desarrollar métodos para clasificar a los pacientes en función del riesgo de salud, basándose en la composición y función de su microbiota.

Diseño de planes terapéuticos personalizados: Crear tratamientos ajustados a la microbiota específica de cada paciente, con el fin de optimizar los resultados terapéuticos.

Desarrollo de nuevos tratamientos: Investigar y desarrollar estrategias de modulación de la microbiota, tales como nutrición personalizada, probióticos, prebióticos y transferencia de microbiota intestinal, para tratar y prevenir enfermedades.

Estas áreas de investigación tienen el potencial de transformar la medicina, ofreciendo enfoques más específicos y eficaces para el manejo de la salud y las enfermedades, al aprovechar el conocimiento sobre la microbiota intestinal (46).

La microbiota intestinal tiene un gran potencial terapéutico en varios aspectos. Un ejemplo destacado es el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile) (47). El trasplante de microbiota fecal (FMT, por sus siglas en inglés) es una opción recomendada para tratar la infección recurrente por Clostridioides difficile (CDI). Esta infección puede ser difícil de tratar con antibióticos convencionales y puede llevar a complicaciones graves, como la colitis pseudomembranosa y la sepsis. El FMT ha demostrado ser efectivo para tratar la CDI recurrente al restaurar la diversidad de la microbiota intestinal, que a menudo se ve afectada por el uso prolongado de antibióticos. Además, algunos estudios han sugerido que el FMT puede ser beneficioso para otras condiciones asociadas con la disbiosis intestinal, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable, aunque se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos. Es importante destacar que, aunque el FMT puede tener beneficios potenciales, también conlleva riesgos, incluyendo la transmisión de infecciones. Por lo tanto, se deben seguir rigurosos protocolos de selección de donantes y vigilancia de pacientes para minimizar estos riesgos (48).

Otras aplicaciones incluyen:

Terapia de inhibición del punto de control inmunológico para ciertos cánceres: Se ha demostrado que ciertas bacterias intestinales, como Akkermansia muciniphila, pueden modular la inmunidad del huésped y facilitar la terapia de inhibición del punto de control inmunológico para algunos tipos de cáncer (49).

Desarrollo de nuevos biomarcadores de enfermedad: La microbiota intestinal puede proporcionar información valiosa para identificar biomarcadores asociados con diversas enfermedades.

Tratamiento de enfermedades intestinales y obesidad: La manipulación de la microbiota intestinal puede ser una estrategia efectiva para abordar trastornos intestinales y la obesidad.

Tratamiento de enfermedades neurológicas: Se están investigando estrategias basadas en la microbiota para tratar enfermedades neurológicas, dada su influencia en el sistema nervioso central y su potencial impacto en estas condiciones(41).

Finalmente, dada la creciente comprensión de la diversidad de implicaciones y aplicaciones de la microbiota intestinal, los estudios sobre este tema han aumentado significativamente. Este progreso ha sido facilitado por los avances tecnológicos que han permitido una identificación más precisa. Sin embargo, aún existen muchas preguntas sin responder, lo que hace que la microbiota intestinal siga siendo un área de estudio fascinante y por explorar.

Conclusiones

A medida que la investigación sobre la microbiota intestinal ha avanzado, se ha revelado su compleja y vital influencia en la salud humana. El entendimiento de cómo estas comunidades microbianas afectan diversos aspectos del bienestar, desde la digestión y el metabolismo hasta el sistema inmunológico y la regulación del estado de ánimo, ha llevado a una expansión significativa en el campo. Los avances tecnológicos han facilitado una identificación más precisa y una mejor comprensión de las funciones de la microbiota, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas. No obstante, a pesar de los progresos alcanzados, persisten muchas preguntas sobre cómo optimizar estas aplicaciones y comprender completamente los mecanismos involucrados. A continuación, se presentan tres conclusiones clave que destacan la importancia y las perspectivas futuras en el estudio de la microbiota intestinal:

La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la salud y el bienestar general del organismo. Su influencia abarca desde la digestión y absorción de nutrientes hasta la modulación del sistema inmunológico y la protección contra patógenos. La capacidad de la microbiota para metabolizar compuestos, sintetizar vitaminas y regular la inflamación resalta su importancia en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y en la prevención de diversas enfermedades.

Por otro lado, la microbiota intestinal tiene un gran potencial terapéutico en la medicina personalizada. El trasplante de microbiota fecal (FMT) ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridioides difficile y podría tener beneficios en otras condiciones asociadas con disbiosis intestinal, como enfermedades inflamatorias intestinales y síndrome del intestino irritable. Sin embargo, la implementación de estas terapias requiere de protocolos rigurosos para minimizar riesgos, como la transmisión de infecciones.

Finalmente, los avances tecnológicos, como la secuenciación de nueva generación y la espectroscopía de resonancia magnética nuclear, han facilitado una comprensión más profunda de la microbiota intestinal y su impacto en la salud. A pesar de estos avances, todavía hay muchas preguntas sin responder. La investigación futura deberá abordar estas lagunas de conocimiento y explorar cómo la modulación de la microbiota intestinal puede contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y biomarcadores para enfermedades diversas.

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