Edición genética en cardiología: nuevas fronteras en el tratamiento de cardiopatías hereditarias
Autora principal: Tatiana Valverde Cajina
Vol. XX; nº 05; 178
Gene editing in cardiology: new frontiers in the treatment of inherited heart diseases
Fecha de recepción: 02/02/2025
Fecha de aceptación: 05/03/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 178
Autores:
Dra. Tatiana Valverde Cajina
Médico General, Caja Costarricense Seguro Social, Hospital San Carlos, Costa Rica.
Dra. Nazareth Villalobos Campos
Médico General, Caja Costarricense Seguro Social, Hospital San Carlos, Costa Rica.
Dra. Mariana Bolaños Castro
Médico General, Caja Costarricense Seguro Social, Hospital San Juan De Dios, Costa Rica
Dra. Natalia Alvarado Quesada
Médico General, Paradise Medical Services Costa Rica.
Dra. Johan Eduardo Lobo Rodríguez
Médico General, Caja Costarricense Seguro Social, Hospital San Carlos, Costa Rica.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen:
La edición genética en cardiología ha emergido como una estrategia innovadora dentro de la medicina de precisión, ofreciendo intervenciones dirigidas para corregir las bases genéticas de las enfermedades cardiovasculares. Herramientas como CRISPR-Cas9 y ARN de interferencia pequeña están siendo exploradas para corregir variantes genéticas patogénicas asociadas a patologías como las miocardiopatías y la hipertensión. Los avances en la secuenciación genómica han permitido identificar variantes genéticas responsables de diversas ECV, facilitando el diseño de terapias personalizadas. El uso de biobancos ha sido clave en la identificación de individuos en riesgo de desarrollar ECV mendelianas, permitiendo intervenciones tempranas.
El CRISPR-Cas9 ha mostrado un gran potencial en la corrección de mutaciones asociadas a enfermedades como la miocardiopatía hipertrófica, y su combinación con sistemas innovadores de administración, como las vesículas extracelulares, ha mejorado la precisión en la entrega a tejidos cardíacos. Asimismo, los oligonucleótidos antisentido y el siRNA se están utilizando para dirigir genes específicos involucrados en estas enfermedades, mostrando resultados prometedores en estudios preclínicos.
Sin embargo, la implementación de estas tecnologías enfrenta desafíos significativos, incluyendo la precisión en las modificaciones genéticas, los efectos fuera de objetivo y las preocupaciones éticas relacionadas con la alteración de células germinales. Además, los marcos regulatorios siguen evolucionando y la obtención de aprobación clínica es un proceso complejo. A pesar de estas barreras, la edición genética continúa avanzando como una herramienta poderosa para el tratamiento de las ECV hereditarias, con numerosos ensayos clínicos en marcha para evaluar su seguridad y eficacia.
Palabras clave: Edición genética, CRISPR-Cas9, terapia génica, cardiopatías hereditarias, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia cardíaca.
Abstract:
Gene editing in cardiology has emerged as an innovative strategy within precision medicine, offering targeted interventions to correct the genetic basis of cardiovascular diseases. Tools such as CRISPR-Cas9 and small interfering RNA are being explored to correct pathogenic genetic variants associated with pathologies such as cardiomyopathies and hypertension. Advances in genomic sequencing have made it possible to identify genetic variants responsible for various CVDs, facilitating the design of personalized therapies. The use of biobanks has been key in identifying individuals at risk of developing Mendelian CVDs, allowing early interventions.
CRISPR-Cas9 has shown great potential in correcting mutations associated with diseases such as hypertrophic cardiomyopathy, and its combination with innovative delivery systems, such as extracellular vesicles, has improved the precision of delivery to cardiac tissues. Likewise, antisense oligonucleotides and siRNA are being used to target specific genes involved in these diseases, showing promising results in preclinical studies.
However, the implementation of these technologies faces significant challenges, including precision in genetic modifications, off-target effects, and ethical concerns related to germ cell disruption. In addition, regulatory frameworks continue to evolve and obtaining clinical approval is a complex process. Despite these barriers, gene editing continues to advance as a powerful tool for the treatment of inherited CVDs, with numerous clinical trials underway to evaluate its safety and efficacy.
Keywords: Gene editing, CRISPR-Cas9, gene therapy, inherited heart disease, hypertrophic cardiomyopathy, heart failure.
Introducción:
La edición genética en cardiología (ECV) representa un enfoque transformador dentro de la medicina de precisión, al ofrecer intervenciones dirigidas para las enfermedades cardiovasculares a partir de la corrección de sus bases genéticas. La integración de datos genéticos en el diagnóstico y tratamiento de las ECV ha cobrado una importancia creciente, ya que permite el desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas y más eficaces. Tecnologías como CRISPR-Cas9 y el ARN de interferencia pequeño (siRNA, por sus siglas en inglés) están siendo exploradas para corregir o mitigar los efectos de variantes genéticas patogénicas, lo que podría mejorar significativamente los resultados clínicos en los pacientes. A continuación, se analiza la relevancia de la genética en las ECV y el papel de la edición genética en la medicina de precisión (1; 2).
Los factores genéticos desempeñan un papel crucial en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tanto monogénicas como poligénicas, incluyendo las miocardiopatías y la hipertensión (1; 2). La identificación de variantes genéticas mediante la secuenciación genómica ha facilitado una comprensión más profunda de los mecanismos fisiopatológicos de estas enfermedades, lo que ha permitido el diseño de terapias dirigidas. En este contexto, los biobancos que contienen información genética y de salud han sido fundamentales en el avance de enfoques basados en el genotipo, los cuales permiten identificar individuos asintomáticos con riesgo de desarrollar ECV mendelianas (3).
La edición genética ha emergido como una herramienta innovadora dentro de la medicina de precisión. Tecnologías como CRISPR-Cas9 han demostrado un gran potencial en la corrección de mutaciones genéticas asociadas a las ECV, ofreciendo posibilidades terapéuticas para afecciones como la miocardiopatía hipertrófica (1; 4). Además, el siRNA y los oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) han sido desarrollados para dirigirse a genes específicos involucrados en estas enfermedades, como PRKAG2 en miocardiopatías y angiotensinógeno en hipertensión, mostrando una eficacia significativa en estudios preclínicos y ensayos clínicos (2; 5).
El desarrollo de sistemas innovadores de administración, como las vesículas extracelulares conjugadas con péptidos de dirección cardíaca, ha mejorado la precisión y eficacia de la edición genética al garantizar una entrega específica a los tejidos cardíacos (5).
El objetivo de este artículo es analizar el papel de la edición genética en el tratamiento de las cardiopatías hereditarias, destacando su impacto en la medicina de precisión. Se explorarán los avances en tecnologías como CRISPR-Cas9, siRNA y ASO, así como su aplicación en la corrección de variantes patogénicas asociadas a enfermedades cardiovasculares. Además, se revisarán los desafíos técnicos, éticos y regulatorios que enfrenta la implementación clínica de estas estrategias, con el fin de proporcionar una visión integral sobre su potencial terapéutico y su futuro en la cardiología moderna.
Metodología:
Para el diseño de esta investigación sobre la edición genética en cardiología y su impacto en el tratamiento de cardiopatías hereditarias, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva. Esta revisión abarcó aspectos clave como la relevancia de los factores genéticos en ECV, los avances en las herramientas de edición genética, sus aplicaciones terapéuticas en cardiomiopatías hereditarias y las perspectivas futuras en el campo.
Se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web of Science, debido a su alta calidad y relevancia en genética, biotecnología y cardiología. Se aplicaron criterios de inclusión y exclusión rigurosos para garantizar la selección de información actualizada y científicamente válida. Los criterios de inclusión consideraron estudios publicados entre 2020 y 2025, escritos en inglés o español, que presentaran evidencia sólida sobre el uso de herramientas de edición genética, como CRISPR-Cas9 y siRNA, en el tratamiento de ECV hereditarias. Se excluyeron estudios con datos incompletos, publicaciones duplicadas o aquellas que no contaran con revisión por pares. Las palabras clave utilizadas incluyeron: Edición genética, CRISPR-Cas9, terapia génica, cardiopatías hereditarias, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia cardíaca.
La búsqueda inicial arrojó 20 fuentes relevantes, que incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis exhaustivo para extraer datos sobre la identificación de variantes genéticas asociadas a ECV, las estrategias de edición genética y los avances en sistemas de administración de terapias génicas dirigidas al tejido cardíaco.
El análisis se llevó a cabo mediante enfoques cualitativos y comparativos. Los hallazgos clave fueron organizados en categorías temáticas, lo que permitió identificar tendencias emergentes en la investigación, avances en la seguridad y eficacia de la edición genética y las implicaciones éticas de su aplicación en humanos. Este enfoque integral proporciona una visión estructurada sobre el potencial de la edición genética en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares hereditarias, así como sus perspectivas futuras en la medicina de precisión.
Fundamentos de la edición genética:
Las ECV suelen tener un componente genético significativo, ya que la presencia de mutaciones en genes específicos contribuye al desarrollo de patologías como las cardiopatías congénitas y las hiperlipidemias (6). La identificación y comprensión de la base genética de estas enfermedades han permitido el desarrollo de terapias dirigidas que buscan corregir o mitigar los efectos de mutaciones perjudiciales (7).
Entre las principales técnicas de edición genética destaca el sistema CRISPR-Cas9, que funciona como unas tijeras moleculares capaces de realizar cortes específicos en el genoma, facilitando la eliminación o corrección de mutaciones responsables de diversas patologías cardiovasculares. Este sistema ha sido empleado en modelos experimentales para estudiar y desarrollar tratamientos dirigidos a estas enfermedades (6). Además de CRISPR-Cas9, existen otras herramientas como los nucleasas efectoras similares a activadores de la transcripción (TALENs, por sus siglas en inglés) y las nucleasas de dedos de zinc (ZFNs, por sus siglas en inglés), que también permiten modificaciones genéticas precisas, aunque su uso en investigación cardiovascular es menos frecuente en la actualidad (7).
El potencial terapéutico de la edición genética en el tratamiento de las ECV se ha evidenciado en diversas aplicaciones. En el caso de CRISPR-Cas9, esta tecnología ha sido utilizada para modificar genes relacionados con el infarto de miocardio, recurriendo a sistemas innovadores de administración como las vesículas extracelulares y los liposomas, lo que ha permitido mejorar la especificidad del tratamiento hacia los tejidos cardíacos (4; 8). Asimismo, las estrategias de terapia génica basadas en vectores virales asociados a adenovirus han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y enfermedades hereditarias del corazón, con avances significativos en entornos clínicos (9).
A pesar de los avances en la edición genética aplicada a la cardiología, su implementación en seres humanos requiere una evaluación ética rigurosa para garantizar la seguridad y aceptación de estas terapias. Entre los principales desafíos se encuentran la mejora en la precisión de las modificaciones genéticas y el establecimiento de protocolos éticos que regulen su aplicación en pacientes (6). En este sentido, se han desarrollado marcos regulatorios destinados a abordar estas preocupaciones, con un enfoque en el diseño de ensayos clínicos y en la implementación de estrategias para el monitoreo a largo plazo de los resultados terapéuticos de la terapia génica (9).
Cardiopatías hereditarias y su base genética:
La Cardiomiopatía Hipertrófica (CMH) es una enfermedad principalmente causada por mutaciones en los genes del sarcómero, siendo MYBPC3 y MYH7 las más comunes. Estas mutaciones provocan una expresión y penetrancia variable de la enfermedad (10; 11). La detección genética es crucial para el cribado familiar y la evaluación de riesgos, dado que las variantes patogénicas están asociadas con un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC) y taquicardia ventricular (10; 12). Además, los análisis multi-ómicos han revelado alteraciones en la expresión génica, la metilación del ADN y la accesibilidad de la cromatina en la CMH, lo que sugiere posibles dianas terapéuticas (11).
Por otro lado, la Cardiomiopatía Dilatada (CMD) se caracteriza por la dilatación y la contracción deficiente de las cavidades cardíacas, y está asociada con mutaciones en los genes que codifican proteínas del citoesqueleto y sarcómeras. Si bien la detección genética puede orientar el pronóstico y la gestión del tratamiento, la utilidad clínica de estas pruebas no está completamente reflejada en las guías actuales (13).
En cuanto al síndrome de QT largo, se trata de un trastorno genético de la arritmia causado por mutaciones en los genes de los canales iónicos, lo que provoca una repolarización cardíaca prolongada y un mayor riesgo de arritmias. La comprensión genética es esencial para identificar a los individuos en riesgo y para personalizar las estrategias terapéuticas con el fin de prevenir la MSC (14).
Además de estas enfermedades, existen otras patologías cardiovasculares monogénicas, como la cardiomiopatía arritmogénica, que también presentan un fuerte componente genético. La prueba genética es útil para identificar subgrupos específicos de la enfermedad e influye en la gestión clínica (13).
Aplicaciones clínicas de la edición genética en cardiología:
Las tecnologías de edición genética, como CRISPR/Cas9, se han utilizado para corregir variantes patogénicas en trastornos cardiovasculares monogénicos, incluyendo la CMH y la CMD (1; 15). Innovaciones recientes, como los editores prime y base, han mejorado la precisión y la eficiencia de estas técnicas, especialmente en tejidos postmitóticos como el corazón, abriendo nuevas posibilidades para corregir mutaciones genéticas (16).
Los modelos preclínicos que emplean CRISPR/Cas9 han demostrado éxito en la corrección de mutaciones genéticas en modelos animales de enfermedades cardíacas, como el uso de liposomas ecogénicos (ELIP) para la entrega eficiente de CRISPR en los cardiomiocitos. Los estudios en animales han mostrado resultados prometedores en la restauración de la función cardíaca normal, lo que sienta las bases para futuras aplicaciones clínicas (8; 16).
En cuanto a la terapia génica frente a la edición genética, la terapia génica implica generalmente la entrega de genes exógenos para suplementar o reemplazar los defectuosos, mientras que la edición genética modifica directamente el genoma para corregir las mutaciones (1). Aunque la terapia génica enfrenta desafíos como los riesgos asociados con los vectores y los efectos fuera de objetivo, la edición genética ofrece un enfoque más preciso, pero aún requiere avances en los métodos de entrega y en la seguridad de las técnicas (1; 17).
Desafíos y limitaciones:
Las estrategias de terapia génica, han mostrado un gran potencial para corregir mutaciones genéticas en ECV. Sin embargo, asegurar un direccionamiento preciso y minimizar los efectos fuera de objetivo siguen siendo desafíos críticos (9; 18). Los métodos de entrega, incluidos los vectores virales como los virus adeno-asociados, son fundamentales para una terapia génica efectiva, aunque conllevan riesgos, como los eventos adversos asociados con los vectores (1).
Los efectos fuera de objetivo pueden provocar modificaciones genéticas no deseadas, lo que podría generar resultados adversos. Este es un tema de gran preocupación en la aplicación clínica de las tecnologías de edición genética (1; 18). Por ello, se están investigando estrategias para mejorar la especificidad y reducir estos efectos no deseados, pero lograr una precisión completa sigue siendo un desafío (9).
Desde una perspectiva ética, surgen inquietudes sobre las posibles consecuencias no deseadas, como la alteración de las células germinales, lo que podría afectar a las generaciones futuras. Además, las implicaciones psicológicas y sociales de las modificaciones genéticas, como la discriminación o estigmatización, también generan preguntas éticas importantes (3).
En cuanto a las barreras regulatorias y la aprobación clínica, los marcos regulatorios para la terapia génica aún están en desarrollo, y obtener la aprobación clínica es un proceso complejo que requiere demostrar tanto la seguridad como la eficacia (9). La falta de directrices estandarizadas para la edición genética en cardiología complica aún más el panorama regulatorio (18).
Perspectivas futuras y avances tecnológicos:
Las herramientas de edición genética, como CRISPR-Cas9, han revolucionado la capacidad de realizar modificaciones precisas en el genoma, ofreciendo posibles curas para trastornos genéticos mediante la corrección de mutaciones patogénicas (19). Los vectores virales adeno-asociados y los vectores no virales, como las nanopartículas lipídicas, se están optimizando para una entrega genética más eficiente, aunque aún persisten desafíos como el direccionamiento específico de tejidos y los efectos fuera de objetivo (1; 9).
En el ámbito de la cardiología, las estrategias de terapia génica se están adaptando para abordar mutaciones genéticas específicas en enfermedades cardíacas monogénicas, como la cardiomiopatía hipertrófica y la hipercolesterolemia, mediante la suplementación de proteínas deficientes o la corrección de defectos genéticos (1; 18). Se están desarrollando enfoques personalizados para modular la expresión génica utilizando oligonucleótidos antisentido y ARN de interferencia pequeña, los cuales han mostrado seguridad y eficacia en entornos clínicos (9).
Actualmente, numerosos ensayos clínicos están en curso para evaluar la seguridad y eficacia de las terapias génicas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y las cardiomiopatías, con algunos mostrando resultados prometedores en las primeras fases (18; 20). Estos ensayos son fundamentales para comprender el potencial terapéutico y abordar los desafíos de la terapia génica, como la durabilidad del tratamiento y los riesgos asociados con los vectores (1; 20).
Conclusiones:
Las herramientas de edición genética, como CRISPR-Cas9, el siRNA y los oligonucleótidos antisentido, han mostrado un gran potencial para corregir mutaciones genéticas asociadas a enfermedades cardiovasculares hereditarias. Estos avances ofrecen la posibilidad de desarrollar terapias personalizadas y más precisas para tratar patologías como la miocardiopatía hipertrófica, la insuficiencia cardíaca y la hipertensión, lo que representa un paso importante hacia la medicina de precisión.
A pesar de los avances, existen desafíos significativos en la aplicación clínica de la edición genética, tales como la mejora de la precisión de las modificaciones genéticas y la minimización de efectos fuera de objetivo. Además, surgen preocupaciones éticas sobre las posibles consecuencias no deseadas, como la alteración de células germinales y sus efectos en futuras generaciones. Estos aspectos requieren una evaluación rigurosa y la creación de marcos regulatorios claros para garantizar la seguridad y la aceptación de estas terapias.
Los ensayos clínicos en curso son fundamentales para evaluar la seguridad y eficacia de las terapias génicas en el tratamiento de las ECV. A medida que avanzan las investigaciones, es crucial abordar los desafíos relacionados con la entrega precisa de los tratamientos, los riesgos asociados con los vectores y la durabilidad de los resultados terapéuticos. Con un enfoque continuo en la mejora de las tecnologías y la regulación adecuada, la edición genética tiene el potencial de transformar el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares hereditarias en un futuro cercano.
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