Metaanálisis sobre factores incidentes al retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido en Brasil
Autor principal: Daniel Arturo Piñango Delgado
Vol. XX; nº 05; 179
Meta-analysis on factors affecting delay in primary surgical treatment of cleft lip and palate in Brazil
Fecha de recepción: 11/02/2025
Fecha de aceptación: 05/03/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 179
Autor:
Dr. Daniel Piñango
C.I: V-19.073.081
Residente III año Postgrado de Cirugía Plástica, Reconstructiva, Maxilofacial y Estética
PROGRAMA INTERNACIONAL DE FORMACIÓN PROFESIONAL
ESPECIALIZADA EN CIRUGÍA PLÁSTICA
AUTOR: DANIEL ARTURO PIÑANGO DELGADO
RESUMEN
Se investigo el retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido en el ámbito del Sistema Único de Salud (SUS) de Brasil y el efecto del contexto sociodemográfico y de los indicadores socioeconómicos municipales en el acceso a ese tratamiento (2010-2024). Se utilizó información sobre autorizaciones de ingreso hospitalario pagadas para cirugías primarias de labio y paladar y variables socioeconómicas municipales (2010). Se aplicaron los parámetros adoptados por la American Cleft Palate-Craniofacial Association: cirugía de labio hendido (CL) a los 12 meses y cirugía de paladar hendido (CP) a los 18 meses. Hubo una prevalencia de demora del 66,4% para las cirugías de labios y del 71,2% para las de paladar, con peores porcentajes en las regiones Norte (83,8% para FL y 86,6% para FP) y Nordeste (69% para FL y 75,2% para FP). Los no blancos tuvieron una mayor prevalencia de cirugía tardía para el labio hendido, con PR = 1,40 (IC del 95 %: 1,30-1,50), y para el paladar hendido, con PR = 1,27 (IC del 95 %: 1,21-1,33). El análisis multinivel identificó la influencia del color autoinformado y el Índice de Desarrollo Humano Municipal (IDH-M) en los retrasos en la queiloplastia primaria y el IDH-M en los retrasos en la cirugía del paladar. La determinación social y el efecto contextual sobre el acceso a estas cirugías en Brasil fueron evidentes.
INTERNATIONAL PROFESSIONAL TRAINING PROGRAM
SPECIALIZED IN PLASTIC SURGERY
AUTHOR: DANIEL ARTURO PIÑANGO DElGADO
ABSTRACT
We investigated the delay in primary surgical treatment of cleft lip and palate within the scope of the Brazilian Unified Health System (SUS) and the effect of the sociodemographic context and municipal socioeconomic indicators on access to this treatment (2010-2024). Information on hospital admission authorizations paid for primary lip and palate surgeries and municipal socioeconomic variables (2010) were used. The parameters adopted by the American Cleft Palate-Craniofacial Association were applied: cleft lip (CL) surgery at 12 months and cleft palate (CP) surgery at 18 months. There was a prevalence of delay of 66.4% for lip surgeries and 71.2% for palate surgeries, with worse percentages in the North (83.8% for FL and 86.6% for FP) and Northeast (69% for FL and 75.2% for FP) regions. Non-whites had a higher prevalence of delayed surgery for cleft lip, with PR = 1.40 (95% CI: 1.30-1.50), and for cleft palate, with PR = 1.27 (95% CI: 1.21-1.33). Multilevel analysis identified the influence of self-reported color and the Municipal Human Development Index (HDI-M) on delays in primary cheiloplasty and HDI-M on delays in palate surgery. Social determination and the contextual effect on access to these surgeries in Brazil were evident.
Introducción
El tratamiento quirúrgico de las hendiduras labiales y velopalatinas está en la frontera entre varias especialidades: la cirugía maxilofacial, la cirugía plástica y la otorrinolaringología (ORL). Por tanto, requiere una colaboración multidisciplinaria durante las distintas etapas.
Dependiendo del momento del desarrollo embriológico en el que se haya producido la interrupción de la fusión de los procesos, la hendidura puede ser más o menos compleja y afectar al labio, el paladar, el velo o incluso la arcada dental.
La distinta extensión de las malformaciones determina la necesidad de tiempos quirúrgicos diferentes. La cirugía primaria tiene un objetivo doble: debe permitir una reconstrucción estética y una rehabilitación funcional del labio y del velo. En este artículo, se presentan los principios anatómicos y quirúrgicos de la queiloplastia primaria y de la veloplastia, así como sus ventajas y sus inconvenientes.
En cuanto a la reseña embrionaria la hendidura se debe a un defecto de fusión de los diferentes procesos de la cara, bien por hipoplasia de dichos procesos (en particular, del proceso nasal interno), o bien por defecto de ausencia de apoptosis de los procesos normales. La hipoplasia de los procesos puede asociarse a un trastorno del crecimiento maxilofacial y, en ocasiones, del desarrollo psicomotor.
El labio es el resultado de la fusión del proceso maxilar lateralmente con los procesos nasal lateral y nasal medial, que proceden
Ahora bien, la hendidura labial unilateral se observa una oblicuidad del tabique que provoca una deformación del eje medial y del arco de Cupido respecto a la normalidad.
Esta malformación congénita es secundario a dos fenómenos: por una parte, los fascículos inferiores y superiores del músculo orbicular del labio traccionan del pie del tabique hacia el lado sano.
Durante la 4a y 5a semana se forman los arcos branquiales compuestos por mesénquima, Internamente ectodermo y externamente endodermo. Luego migran las células de la cresta neural a los arcos que darán origen al tejido conectivo, incluyendo cartílago y hueso. A los 37 días es posible observar cinco procesos: uno fronto nasal, dos maxilares y dos mandibulares que darán origen a la cara (paladar primario).
La fisura labial se debe a una falla entre los procesos frontonasal y maxilar que crecen, contactan y se fusionan de acuerdo a una información precisa en tiempo y posición, para dar origen a una lámina epitelial media que se transforma en tejido mesenqulmático.
La fusión de los procesos maxilares con los nasales medios forman el labio superior, ocurriendo apoptosls (muerte celular) de las células superficiales, adhesión de los epitelios basales formándose una lámina epitelial media y transformación de sus células en tejido mesenquimático que migran a los epitelios oral y nasal. El paladar secundario se desarrolla a partir de dos proyecciones mesenquimáticas (conchas palatinas) que se extienden desde la cara interna de las prominencias maxilares, las cuales crecen y se fusionan en la línea media; se produce la fisura palatina cuando falla la fusión (1). El desarrollo de la cara y del paladar se realiza por diferentes procesos embriológicos y en distintos tiempos del desarrollo (2).
Los factores genéticos o ambientales pueden interferir en la migración de las células desde la cresta neural hacia los procesos maxilares del primer arco branquial, puede ser un número insuficiente de células, o debido a mecanismos intracelulares. A la décima semana de desarrollo embrionario es posible observar ya una fisura labial establecida.
Diagnóstico prenatal
Con el desarrollo de modernas técnicas de ecografía, incluyendo la tridimensional, es posible visualizar esta malformación prenatalmente. La ultrasonografía permite diagnosticar malformaciones orofaciales después de las 16 semanas de embarazo. En la Fundación Gantz, el 15% de los casos ingresa con diagnóstico prenatal. El realizar un diagnóstico precoz permite que los padres se informen de la malformación y puedan recurrir para orientarse a centros especializados.
El consejo genético proporcionado por genetista es de gran importancia en esta etapa y durante el periodo de recién nacido (3–4).
Incidencia
Es variable en distintas poblaciones, siendo menos frecuentes en la raza negroide (1 por 2500 RN), seguido por el grupo caucásico (1:1000). Es más frecuente en la mongoloide (1:700). En nuestro país es de 1 cada 620 R.N. (1.8 por 1.000), según datos de ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas). La fisura labial es más frecuente en varones (60%) y la del paladar en mujeres (65%). La recurrencia para un próximo hijo es de 4% si ya hay un hijo afectado. Una alta incidencia ha sido reportada en la zona de la Araucanía y en las regiones altiplánicas del norte.
La Tabla N° 1 señala la distribución de los tipos de fisura en una revisión de 6.304 casos clínicos ingresados en 22 años (5–6).
Hombres Mujeres
Fisura de labio aislada 11% 60 40
Fisura de paladar aislada 24% 35 65
Fisura labio palatinas aislada 64% 60 40
Fisuras raras 1% 55 45
Etiología
Clínicamente se puede presentar esta malformación aislada (80%) o asociada a otras malformaciones, llamadas sindrómicas (20%), se reconocen actualmente más de 300 síndromes en los cuales esta presente la fisura labiopalatina. La etiología es diversa y muchas veces incierta. Algunos casos se deben a alteraciones monogénicas, anomalías cromosómicas o a agentes ambientales. La mayoría de los casos reconoce una condición multifactorial, que incluye factores genéticos y ambientales. En cuanto a los factores ambientales involucrados participarían la vitamina A, colchicina y los glucocorticoides. Se postula que el cigarrillo y alcohol durante el embarazo pueden desencadenar esta malformación.
En los genéticos participan múltiples genes, incluyendo homeobox MSX1, el factor de crecimiento TGFβ53, el receptor del ácido retinoico RARA y el factor de transcripción ARNT2 entre otros (7, 8).
Clasificación
Dada la enorme variabilidad que pueden presentar las fisuras labiopalatinas, muchos autores a través del tiempo han propuesto diferentes sistemas de clasificación, fundamentados en criterios embriológicos, anatómicos, odontológicos, quirúrgicos, computacionales, etc. En una breve revisión podemos destacar la clasificación de Davis y Ritchie, que señala tres grupos: I fisura de labio, II fisura de paladar y III fisura de labio y paladar; Kernahan y Stark consideran dos grupos básicos: fisura del paladar primario (labio y premaxila) y fisura del paladar secundario (paladar duro y blando posterior al foramen incisivo). Embriológicamente se clasifican en:
1.- Prepalatinas
2.- Palatinas
3.- Mixtas
4.- Raras
El esquema que la Fundación Gantz utiliza se basa en la “Y” de Kernahan, en la que se ha agregado el compromiso de la narizy la amplitud de la fisura alveolar en el recién nacido (5–9).
Tratamiento
El tratamiento de esta anomalía es complejo y debe realizarse por un equipo interdisciplinario que incluye cirujanos plásticos, otorrino, genetista, varias especialidades odontológicas, fonoaudiólogos, psicólogos y enfermera coordinadora. Además el seguimiento de estos pacientes debe ser realizado durante varios años, hasta el completo desarrollo y maduración del esqueleto. A lo largo del desarrollo se deben efectuar oportunamente intervenciones de diferente naturaleza.
Tan pronto nace el niño, los padres necesitarán de apoyo y orientación en la maternidad, que debe ser proporcionado por el neonatólogo y la enfermera matrona. Según un estudio realizado durante el periodo de recién nacido, se demostró que la información recibida por los padres en relación a esta malformación era insuficiente, inadecuada e inoportuna.
Consideramos que este aspecto es de importancia crítica y debe ser manejado adecuadamente. En nuestra institución, el psicólogo y la Escuela de Padres son los primeros en contactar a los padres, tranquilizándolos el primero y transmitiendo la experiencia vivida los segundos (10, 11).
A continuación el cirujano examina al recién nacido, tan pronto como sea posible y explica los aspectos más importantes del tratamiento, (Figura 4) resolviendo las dudas que pudiesen plantear los padres. Luego según el caso lo deriva a otros especialistas.
Ortopedia nasal y alveolar prequirúrgica
Los RN con fisuras labio palatinas presentan un aplanamiento del ala nasal afectada con desviación de la columela y el septum nasal, debido a los desequilibrios musculares, asociado a una fisura maxilar uni o bilateral de grado variable. Mediante ortopedia y modelaje es susceptible modificar estas anomalías durante el periodo de recién nacido en base a la acción de los estrógenos maternos presentes que producen elasticidad y plasticidad de las estructuras óseas y cartilaginosas del feto, facilitando el pasaje a través del canal del parto durante el nacimiento (12,13,14).
La ortopedia prequirúrgíca consiste en acciones mediante aparatos con el objeto de alinear los segmentos maxilares, permitiendo que disminuya la amplitud de la fisura, para facilitar la cirugía primaria. El ortodoncista toma una impresión del maxilar superior y se confecciona una placa de acrílico, que se instala generalmente antes de los 15 días, controlándose semanalmente y modificándola con acrílico moldeable, usándose hasta la cirugía del labio. Al mismo tiempo se le agrega una antena nasal, que es una proyección del acrílico que permite la modelación de la narina malformada (12–15).
En nuestra institución, hemos desarrollado alternativamente un método simple y eficaz para modelar la nariz. Se confecciona con un clip recubierto de plástico que es modelado con forma de gancho recubierto con tela de Teflón que se apoya en la ventana nasal deforme, y mediante un elástico se fija en la región frontal. Junto con ello se usa tela adhesiva para aproximar los bordes de la fisura. Este sistema es utilizado hasta el momento de la cirugía del labio (13–16). La Figura 6 demuestra un RN con el aparato de tracción frontal elástico antes y luego de su uso.
Cirugía del labio
Los pacientes, antes de ser sometidos a su operación, deben reunir condiciones de peso y nutricionales adecuadas, no deben cursar con patologías agudas y los exámenes preoperatorios deben estar en parámetros normales. La literatura inglesa recomienda la regla de los tres 10, o sea 10 gramos de hemoglobina, 10 libras de peso y 10 semanas de vida como requisitos preoperatorio. Acostumbramos al uso profiláctico de una dosis de Cefalosporina antes de iniciar la operación.
Se debe restaurar la funcionalidad, corrigiendo las alteraciones anatómicas para lograr un resultado estético y funcional lo más adecuado posible. Múltiples factores contribuyen al resultado final, entre los más importantes está la experiencia y habilidad del cirujano (17).
Se han descrito muchos métodos para corregir la deformación y cada equipo tiene sus preferencias. Un principio general de cirugía plástica es que las cicatrices se mimeticen con accidentes naturales presentes en la anatomía normal, en este caso la columna fíltral opuesta.
La reconstitución se realiza en tres planos, mucoso oral, muscular y cutáneo, y en forma sincrónica la cirugía de la nariz.
Los métodos modernos más utilizados para la fisura unilateral son la técnica de Millard con sus modificaciones y las técnicas rectilíneas (Nakayima y Fisher) cuya cicatriz se camufla con la cresta filtral. Un ejemplo de ellas se aprecia en la Figura 8.
En la fisura bilateral de tratamiento más complejo (18), de igual manera se emplea la ortopedia prequirúrgica con el objeto de alinear los tres segmentos previamente a la operación y los métodos quirúrgicos son modificaciones de la técnica de Millard (Cutting, Mulliken y Trott) demostrándose un caso en la Figura 10.
MARCO METODOLOGICO
Objetivo:
-Analizar los factores incidentes al retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido en Brasil
Material y Método
En las clínicas de Labio y Paladar Hendido de Brasil y Chile, la colaboración de profesionales en Cirugía Plástica, Odontología Pediátrica, Ortodoncia, Otorrinolaringología, Terapia de Lenguaje, Terapia Familiar, Psicología Pediátrica y otras disciplinas, ha logrado un seguimiento del tratamiento multidisciplinario de hasta 10 años. Los resultados estéticos y funcionales han sido óptimos cuando la cirugía reconstructiva se ha complementado con estas otras disciplinas.
Se utilizó información sobre autorizaciones de ingreso hospitalario pagadas para cirugías primarias de labio y paladar y variables socioeconómicas municipales (2010). Se aplicaron los parámetros adoptados por la American Cleft Palate-Craniofacial Association: cirugía de labio hendido (CL) a los 12 meses y cirugía de paladar hendido (CP) a los 18 meses
Las fisuras de labio y paladar hendidos deben ser atendidas desde el nacimiento, apoyando psicológicamente a los padres, instruyéndolos sobre la alimentación y cuidados especiales de estos pacientes, preparando al niño para su primera cirugía que en muchos casos es la queiloplastia, y para la segunda, la palatoplastia, y enfatizando el apoyo por Odontopediatría y Ortodoncia para la salud dental y moldeamiento de los segmentos maxilares y de los cartílagos alares, así como la terapia del lenguaje cuando el paciente empieza a estructurar su habla. La evaluación audiológica es importante desde el nacimiento y la colocación de tubos de ventilación evitará problemas de audición y del habla si está indicada.
Los resultados del análisis multinivel mostraron la importancia de la determinación social en el retraso del tratamiento quirúrgico primario del paladar hendido en nuestro país. Las variables raza (a nivel individual) y HDI-M (a nivel de contexto) influyen en el retraso en la realización de la cirugía primaria del labio. El IDH-M influye en el retraso en la realización de la cirugía primaria del paladar. Los resultados también refuerzan un fuerte efecto de la variable raza sobre el retraso en el tratamiento quirúrgico del labio y paladar hendido en el período evaluado.
La desigualdad étnico-racial constituye un eje importante en el estudio de las desigualdades en salud. Aunque la clasificación por grupo racial no es útil como categoría biológica, es una construcción social importante que determina las identidades, el acceso a los recursos y la apreciación en la sociedad. En Brasil, dicha desigualdad surge principalmente de un contexto histórico de esclavitud de los afrodescendientes, que dejó huellas en la posición social de las sucesivas generaciones de la población negra.
El campo color/raza forma parte de las informaciones registradas por los sistemas de información en salud brasileños desde 1995/1996. Las categorías de clasificación racial siguen las adoptadas por el IBGE (Ordenanza nº 3.947/GM)24. A pesar del alto número de faltas de información en el registro de la variable raza observada en este estudio (36,4% para procedimientos de queiloplastia y 29,5% para procedimientos de palatoplastia), la gran diferencia en relación a la prevalencia observada en el retraso en la cirugía primaria de labio y paladar hendido entre pacientes blancos y no blancos hace evidente la desigualdad étnico-racial en el acceso al tratamiento, resultante de diferencias socioeconómicas en este grupo. La desigualdad entre grupos raciales en relación con el retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido también se observó en Estados Unidos, en un estudio realizado por Cassel y colaboradores.
En el estudio antes mencionado, los niños de madres negras y madres hispanas tenían, respectivamente, un 70% y un 14% menos de probabilidades de someterse a una cirugía primaria a la edad de 18 meses, en comparación con los niños de madres blancas. Travassos y colaboradores26 mencionan que el acceso a los servicios de salud en Brasil está fuertemente influenciado por la condición social de las personas y el grado de desarrollo económico del lugar donde viven.
Según Araújo, las desigualdades regionales son una extensión geográfica de las diferencias sociales y debería corresponder a los servicios públicos, particularmente a los de salud, redistribuir, corregir y mitigar estas desigualdades, hecho que no ocurre en Brasil, país donde la distribución regional de servicios y recursos humanos en el área de la salud es terriblemente desigual.
En este estudio, las macrorregiones Norte y Nordeste, que concentran municipios con mayor número de pobres y peores indicadores de salud fueron las que presentaron peor situación en relación al retraso en la realización de cirugías primarias de labio y paladar hendido. El análisis de los datos mostró que cuanto menor es el Índice de Desarrollo Humano del municipio, mayor es la prevalencia de retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido.
Carlson y colaboradores investigaron la relación entre el acceso tardío a la palatoplastia primaria después de 24 meses y el PIB per cápita en 11 países en desarrollo (Ghana, Etiopía, República Democrática del Congo, Madagascar, China, India, Nicaragua, Bolivia, Paraguay, Perú, México) y encontraron una fuerte correlación negativa entre el ingreso nacional y el acceso tardío a la cirugía primaria del paladar hendido, lo que indica un alto grado de desigualdad en el acceso a la cirugía, especialmente en los países de ingresos medios y bajos. La Asociación Americana de Paladar Hendido recomienda que el manejo de pacientes con cualquier tipo de anomalía craneofacial sea realizado por un equipo interdisciplinario de especialistas que monitoreen a un número suficiente de pacientes cada año para mantener la experiencia clínica en diagnóstico y tratamiento. Según Silva, las redes de atención de salud regionalizadas e integradas ofrecen una condición estructural más adecuada para la implementación de la atención integral y reducen los costos de los servicios al facilitar su uso de forma más racional.
Sin embargo, la gran disparidad entre las regiones geográficas brasileñas en relación al retraso en el tratamiento quirúrgico primario del labio y paladar hendido observada en este estudio resalta la existencia de problemas para ordenar la prestación de servicios de alta complejidad en esa área. El estudio de Monlleó y Gil-da-Silva-Lopes reveló una concentración de centros de tratamiento que forman parte de la Red de Referencia para el Tratamiento de Deformidades Craneofaciales (RRTDCF) en la región Sudeste y un número insuficiente de ellos en las regiones Norte, Nordeste y Centro-Oeste. Según los autores, este hecho puede alimentar un importante flujo de pacientes que buscan atención en instituciones alejadas de su lugar de residencia. Esta situación parece no haber cambiado en los últimos años. Actualmente, de los 28 hospitales autorizados por el SUS para realizarlo.
Se utilizaron resultados sustitutos para todos los resultados principales, estos corresponden a los contemplados en el protocolo del estudio; Se seleccionaron aquellos resultados sustitutos que más contribuyen al análisis de los resultados principales. La morfología maxilar se midió objetivamente mediante el ancho intercanino, el ancho de la intertuberosidad y la longitud anteroposterior. El crecimiento y desarrollo facial se midió mediante los ángulos SNA, SNB y ANB, ya que se determinó que corresponden a las medidas angulares más relevantes entre las reportadas. Para los cambios oclusales se utilizó el índice de 5 años y la puntuación de Huddart. La satisfacción de los padres utilizó el cuestionario de satisfacción del dominio. La comida utilizó la variable peso-altura (puntuaciones z) y el habla utilizó la impresión total del habla en la escala EAI. Finalmente, para la apariencia facial y nasolabial, se utilizaron como resultados sustitutos las puntuaciones z basales y de la escala analógica visual (EVA) agrupadas para fotografías de rostro completo y recortadas.
Las tasas de labio y paladar hendido difieren significativamente entre los períodos analizados (p = 0,0087) debido principalmente al aumento en la tasa de labio hendido en el período 2001-2008 en comparación con todos los períodos anteriores.
Conclusión
A lo largo de la infancia y hasta la edad adulta, los pacientes pueden requerir correcciones labiales y nasales, colocación de injertos óseos alveolares, faringoplastias, colgajos faríngeos, distracción maxilar y finalmente, cirugía ortognática para los problemas de oclusión o de crecimiento facial. Antes de llevarse a cabo cualquiera de estas cirugías, es indispensable la evaluación conjunta por el equipo multidisciplinario para lograr los mejores resultados.
Referencial teórico utilizado
- Czeizel AE, Timar L, Sankozi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999; 104: e66.
- Lammer E, Shaw GM, Iovannisei D, Van Waes J, Finnel RH. Maternal smoking and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2004; 15: 150-6.
- Shaw GM, Carmichael SL, Laurent C, Rasmussen SA. Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006; 17: 285-91.
- Shaw GM, Lamer E, Wasserman CR, O’Malley CD, Tolarova MM. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995; 346: 393-6.
- Warkany J, Nelson RC, Schrahenbergern E. Congenital malformation induced in rats by maternal nutritional deficiency. Am J Dis Child 1943; 65: 882-94.
- Ray JG, Meier C,Vermeulen MJ, Wyatt PR, Cole D. Association between folic acid fortification and congenital orofacial clefts. J Pediatr 2003; 143: 805-7.
- Hayes C. Werler MM, Willett WC, Mitchell AA. Case-control study of periconceptional folic acid supplementation and oral clefts. Am J Epidemiol 1996; 143: 1229-34.
- Rouget F, Monfort C, Bahuau M. Periconceptional folates and the prevention of oral clefts: rol of dietary intakes in France. Rev Epidemiol Sante Publique 2005; 53: 351-60.
- Jackson RJ. Maternal pesticide exposure from multiple sources and selected congenital anomalies. Epidemiology 1999; 10: 60-6.
- Rull R, Ritz B, Shaw GM. Neural tube defects and maternal residential proximity to agricultural pesticide applications. Am J Epidemiology 2006; 163: 743-53.
- Carinci F, Rullo R, Farina A, Morano D, Festa VM, Mazzarella N, et al. Nonsindromic orofacial clefts in Southern Italy: pattern analysis according to gender, maternal history of maternal smoking, folic acid intake and familial diabetes. J Craniomaxillofac Surg 2005; 33: 91-4.
- Bender PL. Genetics of cleft lip and palate. J Pediatr Nurs 2000; 15: 242-9.
- Padmanabham R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects. Congenit Anom 2006; 46: 55-67.
- Zhu J, Ren A, Zhu H, Li S, Finnell RH, Li Z. Variable contribution of the MTHFR C677T polymorphism to non-sindromic cleft lip and palate risk in China. Am J Med Genet A 2006; 140: 551-7.
- Nazer J. Fisuras orales. En Hübner, Ramírez, Nazer J. Malformaciones congénitas. Diagnóstico y manejo neonatal. Ed. Universitaria. 2005; 91-5.
- Nazer J, Cifuentes L, Meza M. Incidencia de las malformaciones congénitas en 10 maternidades Chilenas participantes del ECLAMC. Comparación de tres períodos. Rev Med Chile 1997; 125: 993-1001.
- Nazer J, Aravena T, Cifuentes L. Malformaciones congénitas. Un problema emergente. Período 1995-99. Rev Med Chile 2001; 895-904.
- Nazer J, Hübner ME, Catalán J, Cifuentes L. Incidencia de labio leporino y paladar hendido en la maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y en las maternidades Chilenas participantes del ECLAMC. Período 1991-1999. Rev Med Chile 2001; 285-93.
- Padmaja RM, Watkins M, Moore C, Liu Y. Maternal multivitamin use and orofacial cleft in offspring. Teratology 2001; 63: 79-86.
- Castilla EE, Orioli IM, López-Camelo J, Graca Dutra M, Nazer J. Prelimary data on changes in neural tube prevalence rates alter folic acid fortification in South America. Am J of Medical Genetics 2003; 123A: 123-8.
- López-Camelo J, Orioli M, Graca Dutra M, Nazer J, Rivera N, Ojeda ME. Reduction of birth prevalence rates of neural Tube defects alter folic acid fortification in Chile. Am J of Medical Genetics 2005; 135A: 120-5.
- Nazer J, Cifuentes L, Aguila A, Juárez ME, Cid M P, Godoy ML, et al. Efecto de la fortificación de la harina con ácido fólico sobre la evolución de las tasas de prevalencia al nacimiento de malformaciones congénitas en los hospitales Chilenos del ECLAMC. Rev Med Chile 2007; 135: 198-204.
- Nazer J, Aguila A, Cifuentes L. Vigilancia epidemiológica del Síndrome de Down en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Período 1972-2005. Rev Med Chile 2006; 134: 1436.
- Chávez-Corral DV. Relation between levels of folic acid, vitamin B12 and homocysteine with neural tube defects and cleft lip». Int J Morphol 2008; 26 (4): 905-14.