Enfermedad de Alzheimer: Una Revisión bibliográfica

Enfermedad de Alzheimer: Una Revisión bibliográfica

Autora principal: Mariamalia Zamora Bonilla

Vol. XIX; nº 15; 578

Alzheimer’s Disease: A Literature Review

Fecha de recepción: 16/07/2024

Fecha de aceptación: 07/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 578

Autores:

Dra. Mariamalia Zamora Bonilla

Dr. Alvaro Ureña Maxwell

Dr. Eugenio Díaz de León López

Dr. Jean Carlo Calvo Durán

Dra. Liz Fonseca Loría

Especialista en Administración, Hospital México. San José, Costa Rica. Investigador Independiente ORCID 0009-0003-6087-915X

Médico General, Hospital Tony Facio Castro. Limón, Costa Rica. Investigador Independiente ORCID0009-000025681816

Médico General, Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica. Investigador Independiente ORCID 0009-0005-3646-8523

Médico General, Hospital México. San José, Costa Rica. Investigador Independiente ORCID 0009-0005-0997-2783

Residente de Pediatría, Hospital Nacional de Niños. San José, Costa Rica. Investigador Independiente ORCID 0009-0003-8468-455X

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más común de demencia, representando el 60-80% de todos los casos de demencia. Esta enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por la acumulación de placas de β-amiloide y ovillos de tau hiperfosforilada en el cerebro, lo que lleva a la degeneración neuronal y pérdida de funciones cognitivas. El diagnóstico de la EA incluye la evaluación clínica, pruebas neuropsicológicas, y técnicas de neuroimagen como la resonancia magnética y PET, que pueden detectar cambios cerebrales antes de la aparición de síntomas graves. También se pueden utilizar biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo y la sangre. Los factores de riesgo para desarrollar EA incluyen la edad avanzada, antecedentes familiares, y factores genéticos como la presencia del genotipo de la apolipoproteína E-4. Otros factores de riesgo son la diabetes, hipertensión, obesidad y traumatismos cerebrales. Actualmente, el tratamiento de la EA se basa en medicamentos que alivian los síntomas, como los inhibidores de colinesterasa y el modulador del receptor NMDA, aunque estos no detienen la progresión de la enfermedad. La reciente aprobación de Aducanumab por la FDA representa un avance significativo como el primer fármaco que modifica la enfermedad. La investigación en EA sigue avanzando, enfocándose en identificar nuevos biomarcadores y tratamientos que puedan prevenir, retrasar o detener la progresión de la enfermedad.

Palabras clave: Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, atrofia cerebral, clínica, diagnóstico.

Abstract:

Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia, accounting for 60-80% of all dementia cases. This neurodegenerative disease is characterized by the accumulation of β-amyloid plaques and hyperphosphorylated tau tangles in the brain, leading to neuronal degeneration and loss of cognitive functions. The diagnosis of AD includes clinical evaluation, neuropsychological tests, and neuroimaging techniques such as magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET), which can detect brain changes before the appearance of severe symptoms. Biomarkers in cerebrospinal fluid and blood can also be used. Risk factors for developing AD include advanced age, family history, and genetic factors such as the presence of the apolipoprotein E-4 genotype. Other risk factors include diabetes, hypertension, obesity, and brain injuries. Currently, the treatment of AD is based on medications that alleviate symptoms, such as cholinesterase inhibitors and the NMDA receptor modulator, although these do not stop the progression of the disease. The recent approval of Aducanumab by the FDA represents a significant advance as the first disease-modifying drug. Research on AD continues to advance, focusing on identifying new biomarkers and treatments that can prevent, delay, or stop the progression of the disease.

Keywords: Alzheimer’s disease, brain atrophy, clinical, diagnosis.

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El envejecimiento de la población hoy en día es un factor importante para el aumento de la incidencia de la demencia, se incrementa a partir de los 65 años de forma exponencial. La demencia es un síndrome clínico causado por múltiples etiologías y que cursa habitualmente con disfunción cerebral progresiva y difusa. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el subtipo más frecuente y representa el 60-80% de todos los casos(1). Es una enfermedad heterogénea con una patobiología compleja. El diagnóstico neuropatológico se da cuando se constata la presencia del depósito extracelular β amiloide en forma de placas neuríticas y la acumulación intracelular de tau hiperfosforilada en forma de ovillos, que vienen a ser criterios diagnósticos (2).

Métodos

En esta revisión bibliográfica se utilizaron las siguientes bases de datos: Mendeley de ELSEVIER, base de datos de la Universidad de Ciencias Médicas, Up to Date, Biblioteca del Hospital México. Los artículos utilizados son revisiones bibliográficas. La bibliografía utilizada comprende de los años 2018-2024. Se utilizaron 15 fuentes bibliográficas. Los idiomas de búsqueda fueron inglés y español. La búsqueda de los artículos se realizó con las siguientes palabras clave:  Alzheimer, enfermedad de Alzheimer atrofia cerebral, clínica, diagnóstico.

Epidemiología

En 2018, Alzheimer’s Disease International estimó una prevalencia de demencia de 50 millones de personas en todo el mundo, algo alarmante debido al impacto económico y en la sociedad que esto conlleva (3). La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo complejo, se prevé que la prevalencia de la enfermedad se triplicara para 2050, se menciona que el 68% del aumento se localizaría en los países de ingresos bajos y medios. La EA es el subtipo más frecuente y representa el 60-80% de todos los casos. La mayoría de los casos ocurren después de los 65 años, por lo que se denomina EA de aparición tardía. Los casos de aparición temprana, que ocurren antes de los 65 años, representan menos del 5 % de los casos. La EA por herencia autosómica dominante, la cual es solamente 1% o 2 %, tiene como característica una tasa de inicio más temprana de la enfermedad y una progresión más rápida. La literatura menciona que la mortalidad en esta patología ocurre entre los 5 a 12 años posterior al inicio de los síntomas(1,2,4). La prevalencia de EA en los hombres fue menor que la de las mujeres(5,6).

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de la EA incluyen la edad, los antecedentes familiares, el genotipo de la apolipoproteína E-4, la diabetes, la hipertensión, la obesidad, el hipercolesterolemia, la lesión cerebral traumática y el bajo nivel educativo. Se conocen mutaciones en genes presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2), y la proteína precursora de amiloide se asocian con EA autosómica dominante, siendo un factor de aparición temprana de la enfermedad.

Existen estudios que evidencian que los factores de riesgo vascular no aumentan el riesgo de patología de la enfermedad de Alzheimer medida por biomarcadores del líquido cefalorraquídeo o PET. Dicho de otras palabras que el estilo de vida y los factores de riesgo vascular contribuyen a la demencia, pero no a la enfermedad de Alzheimer (3).

Fisiopatología

La fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer se denomina la fase celular. Las alteraciones en las neuronas, la microglía y la astroglía impulsan la progresión insidiosa de la enfermedad antes de que se observe deterioro cognitivo. Además, aspectos como la neuroinflamación, alteraciones en los vasos, envejecimiento y disfunción del sistema glifático actúan en sentido ascendente o en paralelo a la acumulación de β-amiloide en este panorama de enfermedades celulares. El β-amiloide induce, de forma desconocida, la propagación de la patología tau, que se asocia con la aparición de marcadores de necroptosis en neuronas(3). De manera que las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal debido a depósitos de proteínas anormales que constituyen marcadores histológicos específicos de la enfermedad. Con la destrucción de aproximadamente el 80% de estas neuronas, lleva a la superación de los límites del rendimiento cognitivo del cerebro. La EA se caracteriza por pérdida de neuronas, degeneración sináptica y formación de placas seniles a partir de agregados de péptidos amiloides. El criterio histológico para el diagnóstico de EA es el hallazgo de degeneración filamentosa, cuyos componentes principales son la proteína tau hiperfosforilada y los hilos neuropílicos. La enfermedad se caracteriza por la degeneración de cuatro sistemas de amino mensajeros (serotonérgico, noradrenérgico, histaminérgico y colinérgico) que constituyen el sistema receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Estos receptores parecen transmitir señales en las sinapsis del hipocampo y son responsables de la plasticidad sináptica del cerebro. Sin dejar de lado los receptores nicotínicos de acetilcolina que representan muchas funciones neurofisiológicas del el cerebro y cualquier pérdida de ellos conduce al desarrollo de la enfermedad también. Un elemento importante en la patogénesis de la EA es el daño oxidativo. Dicho en otras palabras, el estrés oxidativo, las disfunciones colinérgicas, la hiperfosforilación de la proteína tau, los cambios en el metabolismo del péptido β amiloide, la apolipoproteína E, los virus del herpes, la resistencia a la insulina, la glucógeno sintasa quinasa y el sistema endocannabinoide parecen estar relacionados con la fisiopatología de la enfermedad(7–9).

Clínica: Correlación clínica radiológica

Los síndromes clínicos compatibles con la EA se definen por síntomas clásicos y perfiles cognitivos. Sin embargo, la EA como entidad distinta ahora se define biológicamente por la presencia de un perfil neuropatológico específico, el depósito extracelular de beta-amiloide en forma de placas difusas y neuríticas y la presencia de ovillos neurofibrilares intraneuronales por la acumulación de proteína tau hiperfosforilada (3).

Las etapas clínicas pueden variar desde cognitivamente normal hasta deterioro cognitivo leve y demencia.

Resonancia magnética, PET con 18fluorodesoxiglucosa (18FDG) y PET con amiloide. Los tres biomarcadores de neuroimagen mejor validados para EA son la atrofia del lóbulo temporal medial en la resonancia magnética y el hipometabolismo del cingulado posterior y temporoparietal en la PET con 18FDG como medidas de neurodegeneración, y el amiloide cortical (4).

Los estudios de neuroimagen proporcionan una mayor comprensión de la EA, permiten la estadificación de la enfermedad mediante la evaluación de cambios de neuroimagen en las fases más tempranas de la enfermedad, ayudando a un diagnóstico más temprano (8,10).

Recientemente, varios estudios han documentado las placas amiloides en la retina, que son las características distintivas de la EA también(11).

Las técnicas de neuroimagen para la detección de EA pueden ser de imágenes estructurales, estas brindan detalles sobre la forma, posición o volumen del tejido cerebral. La resonancia magnética estructural (sMRI) es una de las técnicas de imagen estructural comúnmente utilizadas en la clasificación de la EA. La imagen funcional identifica y miden cambios en el metabolismo, el flujo sanguíneo y la composición química regional del cerebro. La resonancia magnética funcional es un método de imagen funcional no invasivo bien conocido que utiliza variaciones en la señal de resonancia magnética dependiente del nivel de oxígeno en sangre, dando una evaluación indirecta de la actividad neuronal. Por último, están las imágenes moleculares, las cuales ayudan a identificar la actividad sináptica del cerebro. La Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT) y la PET son las técnicas de imagen molecular que visualizan el cerebro en función del torrente sanguíneo, la utilización de oxígeno o el uso de glucosa(11–13).

Diagnóstico

Es un síndrome clínico caracterizado por un deterioro cognitivo progresivo sustancial que afecta a varios dominios(memoria, orientación, el juicio y la resolución de problemas, la participación en asuntos comunitarios, el funcionamiento en el hogar, los pasatiempos, y el autocuidado), o también síntomas neuroconductuales de suficiente gravedad como para causar un impacto funcional evidente en la vida diaria., la pérdida de independencia es la característica principal que diferencia la demencia del deterioro cognitivo leve(3).

El enfoque para el diagnóstico de demencia implica una cuidadosa consideración de la demografía y los síntomas del paciente, su historial familiar, social y médico, examen neurológico, evaluaciones cognitivas, conductuales y funcionales junto con neuroimagen(10, 12,13).

La presentación de la enfermedad en etapas tempranas puede en ocasiones llevar a un posible error diagnóstico en la EA, principalmente cuando la sintomatología que presenta el paciente son síntomas psicológicos y/o conductuales (SPCD) porque se pueden confundir con otras enfermedades psiquiátricas y pasar por alto la presencia de una EA en estadio inicial (14).

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se puede realizar también mediante presencia de biomarcadores β amiloide y Tau fosforilada. La presencia de β-amiloide (independientemente de la presencia de tau fosforilada y neurodegeneración) se denomina cambio patológico de Alzheimer. (definitorias de EA), de esta manera se puede diagnosticarse la enfermedad por medio de estos biomarcadores, ayudando a distinguir definitivamente entre enfermedad de Alzheimer y demencia. La medición de tau hiperfosforilada permite diferenciar la EA de otras demencias con una precisión del 85%, mientras que la medición combinada puede predecir la progresión de la enfermedad con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 87% (3,4,7).

La investigación sobre la enfermedad de Alzheimer se basa cada vez más en la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA, esto a causa de que los ojos padecen EA.  Se caracteriza por presentar capas retinales y coroideas más gruesas que los de individuos cognitivamente normales(11).

Clasificación

Se basa principalmente en el deterioro cognitivo, por lo que desde el punto de vista clínico se divide en cuatro fases (6):

Preclínica: su sintomatología se pasa por alto, en esta etapa presentan una pérdida leve de memoria con relativa preservación de los recuerdos a largo plazo. Sin deterioro significativo en sus actividades diarias. Los primeros cambios patológicos afectan a la corteza entorrinal (primero) y al hipocampo (después).

Leve: inicia la manifestación de síntomas cognitivos, los cambios patológicos se observan en la corteza cerebral, la sintomatología que presentan junto con la pérdida de memoria (no recuerda información nueva), deterioro en la resolución de problemas, el juicio y el funcionamiento ejecutivo. Se observan desorientados confundidos, con cambios de personalidad y de humor.

Moderada: El daño patológico en la corteza cerebral afecta áreas responsables del lenguaje, el razonamiento y el procesamiento sensorial. Mayor gravedad de los síntomas de las fases anteriores, problemas de conducta y aislamiento social. Se acompañan de trastorno del lenguaje y el deterioro de las habilidades visoespaciales.

Severa: Dependientes para las actividades diarias. El daño patológico cubre todas las áreas de la corteza. Las capacidades cognitivas severamente afectadas, comienzan a aparecer más síntomas sistémicos, incluyendo dificultad para realizar tareas motoras aprendidas (dispraxia), disfunción olfativa, alteraciones del sueño, signos motores extrapiramidales como distonía, acatisia y parkinsonismo.

Tratamiento Farmacológico

Para el año 2019 se contaba con cuatro medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento del deterioro cognitivo y la disfunción en actividades globales en la EA sintomática. Estos incluyen tres inhibidores de la colinesterasa (Donepezilo, Rivastigmina,Galantamin) y un modulador no competitivo del receptor NMDA (Memantina)(3).

–Inhibidores de colinesterasa: revierten la deficiencia de acetilcolina, de esta manera aumenta los niveles sinápticos de acetilcolina, aprobados para su uso en la EA de leve a moderada (3).

-Modulador no competitivo del receptor NMDA:  inhibe la neurotoxicidad mediada por glutamato generada cuando las neuronas mueren durante la progresión de la EA, Aprobada en la EA de moderada a grave en medidas de cognición, actividades de la vida diaria (AVD) y síntomas neuropsiquiátricos(3).

–Medicamentos para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de la EA: se utilizan medicamentos antipsicóticos de primera y segunda generación para el control de los síntomas neuropsiquiátricos, sintomatología presente en fases o etapas más avanzadas de la enfermedad, suelen presentarse con cambios en la conducta, desorientación. También se pueden utilizar tratamiento antidepresivo.

Durante todos estos años atrás a pesar de los enormes esfuerzos de la industria farmacéutica, no se había logrado contar con una terapia modificadora de la enfermedad eficaz. No es hasta más recientemente que la FDA aprueba el primer fármaco modificador de la enfermedad: Aducanumab. Es un anticuerpo monoclonal humano (9).

Conclusión

La demencia es un síndrome caracterizado por un deterioro funcional y cognitivo que afecta las actividades de la vida diaria, conduce a la pérdida de la función cerebral que afecta la memoria, el pensamiento, el lenguaje, el juicio y el comportamiento. El enfoque para el diagnóstico de demencia implica una cuidadosa consideración de la demografía y los síntomas del paciente, su historial familiar, social y médico, examen neurológico, evaluaciones cognitivas, conductuales y funcionales junto con neuroimagen.

El diagnóstico de la EA depende principalmente de la tomografía por emisión de positrones (PET) de moléculas trazadoras y del análisis de proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR). La tau se puede utilizar como biomarcador de confirmación y pronóstico para el diagnóstico de la EA. Se deposita en el cerebro y se secreta en el LCR, cruza la barrera hematoencefálica para ingresar a la sangre, donde puede usarse como biomarcador.

La compleja fisiopatología de la EA puede requiere tratamientos combinados en lugar de monoterapia. Los medicamentos que se dirigen a la neurotransmisión colinérgica o glutamatérgica son actualmente tratamientos disponibles para la EA. Estos medicamentos sólo alivian los síntomas.

La enfermedad de Alzheimer es un padecimiento incurable, degenerativo y, en última instancia, mortal los métodos diagnósticos juegan un papel vital, ya que solo muestra signos sólo en una etapa posterior.

Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humano y el primer fármaco modificador de la enfermedad contra la EA aprobado por la FDA, siendo este un hito en la historia de manejo de la enfermedad, pasaron muchos años antes de lograr la confección de este tratamiento(15).

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