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Enteropatía sprue-liked grave por Olmesartán con buena respuesta a tratamiento esteroideo con confirmación histológica de curación posterior

Enteropatía sprue-liked grave por Olmesartán con buena respuesta a tratamiento esteroideo con confirmación histológica de curación posterior

Autora principal: Julia López de la Cruz

Vol. XIX; nº 17; 704

Severe spue-like enteropathy caused by Olmesartan with good response to steroid treatment and histological confirmation of subsequent healing

Fecha de recepción: 12/07/2024

Fecha de aceptación: 30/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 704

Autores: López de la Cruz Julia; Aso Gonzalvo María Concepción; Martí Pi María; Sanz Valero Eugenia; Larrosa Moles, Marcos, Dionisio Cheli Gracia, Paulina Montserrath Almeida Zurita

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, ESPAÑA.

Resumen

Se trata de un caso grave y potencialmente mortal de una enteropatía por sprue-liked secundario a un ARA-II, en este caso por Olmesartán. Dicha entidad se encuentra infradiagnosticada en la actualidad, es por ello que con este caso pretendemos mostrar los hallazgos clínicos y anatomopatológicos de esta entidad y sobretodo ayudar a realizar un correcto diagnóstico diferencial con la enfermedad celiaca u otras patologías en las que también se pueda encontrar importante atrofia vellositaria y datos analíticos de malabsorción de nutrientes ya que presentan muchas similitudes. Asimismo, al tratarse de un caso grave también queremos resaltar la importancia del uso de corticoides para acelerar el proceso de curación mucosa en estos casos.

Palabras clave: Olmesartán; Sprue-liked; ARA-II (inhibidores recp); Diarrea

Abstract

This is a severe and potentially life-threatening case of sprue-like enteropathy secondary to an ARB (Angiotensin II Receptor Blocker), in this case, Olmesartan. This condition is currently underdiagnosed, which is why we aim to present the clinical and pathological findings of this entity, and especially to help make a correct differential diagnosis with celiac disease or other conditions that may also present significant villous atrophy and laboratory evidence of nutrient malabsorption, as they share many similarities. Furthermore, given the severity of this case, we also want to highlight the importance of using corticosteroids to accelerate the mucosal healing process in these cases.

Keywords: Olmesartan; Sprue-like; ARB (Angiotensin II Receptor Blocker); Diarrhea

Declaración buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

CASO CLÍNICO

Los antagonistas del eje renina-angiotensina II (ARA-II) resultan de primera elección para el tratamiento de la hipertensión arterial dado su elevado perfil de seguridad1. Estos fármacos fueron aprobados en el año 1995 y su principal  función es el bloqueo de los receptores de angiotensina II disminuyendo la secreción de aldosterona e inhibiendo la vasoconstricción. En este grupo de fármacos se incluyen; Valsartán, Telmisartán, Losartán, Irbesartán y Olmesartán. Reacciones adversas conocidas de dichos fármacos son la tos crónica, cefalea, rabdomiólisis o fenómenos de angioedema.

La primera vez que se describió una asociación entre olmesartán y una enteropatía sprue-liked (SLE) fue en 2012 por Rubio-Tapia, y la clínica consistía en diarrea crónica, pérdida de peso, náuseas y vómitos en un total de 22 pacientes2. Dichos pacientes no mejoraban con la dieta sin gluten pero sí que mejoraban tras la retirada de olmesartán, lo que obligó a iniciar más investigaciones acerca de dicha asociación. La incidencia de esta patología es rara y su fisiopatología no está aclarada, aunque presenta similitudes con la celiaquía (su principal diagnóstico diferencial), como el rol de la IL-15 y una disfunción de la proteína de unión ZO-13. En la SLE por olmesartán, aunque la determinación de HLA-DQ2/DQ8 puede ser positiva, la clínica y las alteraciones histológicas no mejoran a pesar de la eliminación del gluten en la dieta. Se han descrito asociaciones con otros ARA-II pero no con una relación tan potente como con la que presenta con el olmesartán4.

En una revisión acerca de la enteropatía por bloqueadores del eje renina-angiotensina publicada recientemente en el año 2019 por Kamal et al se analizaron 248 casos5. De ellos, en más del 94% el agente implicado fue el olmesartán el periodo de aparición de los síntomas fue muy variable (desde las 2 semanas hasta los 13 años). Asimismo, la edad al diagnóstico también resultó muy variable con un predominio del género femenino.  Finalmente, en cuanto a los hallazgos endoscópicos cabe destacar que aunque la presencia de atrofia vellositaria en las biopsias duodenales nos pueda sugerir el diagnóstico hasta en la mitad de los casos de dicha cohorte presentaban una anatomía patológica normal. En la mayoría de los casos, la discontinuación del BRA resultó en una remisión completa de los síntomas (233 de 239 casos, 97.4%). Clínicamente dicha enfermedad como ya se ha mencionado anteriormente se manifiesta con hallazgos similares a la enfermedad celiaca y en algunas ocasiones resulta un reto diagnóstico separar ambas patologías. Ambas incluyen síntomas como el dolor abdominal, las náuseas o vómitos, la diarrea, la anemia ferropénica por malabsorción, las alteraciones iónicas o la pérdida de peso. Los hallazgos histológicos son similares a los encontrados en la EC, incluyendo atrofia difusa de las vellosidades intestinales que resulta en malabsorción de micronutrientes.

Presentamos el caso de una mujer de 67 años, alérgica a Escitalopram. Fumadora activa de un paquete diario. Sin antecedentes familiares de enfermedad celiaca o enfermedad inflamatoria intestinal ni tampoco de neoplasias digestivas. Independiente para actividades básicas de la vida diaria, sin relaciones sexuales de riesgo. Asimismo, como antecedentes personales presenta un hipotiroidismo autoinmune y como factores de riesgo cardiovascular presenta dislipemia en tratamiento con atorvastatina e hipertensión arterial controlada con SEVIKAR (Olmersartan 80mg /amlodipino 10mg) desde 2009. Asimismo como antecedentes digestivos relevantes cabe destacar un episodio de hemorragia digestiva alta por úlcera gástrica secundaria a AINES así como una infección por Helicobacter Pilory el cuál fue erradicado en el año 2021. Además de la medicación descrita anteriormente toma también Eutirox 75ng, Orfidal 1mg y Omeprazol 20mg diarios.

Como ya se ha comentado previamente su historia digestiva se remonta a noviembre de 2009, cuando presentó un episodio de melenas y anemización hasta un hemoglobina de 9g/dl por el cual se realizó una gastroscopia objetivándose 3 úlceras gástricas milimétricas Forrest III y una antritis erosiva que se atribuyeron a la toma reciente de ibuprofeno. Desde entonces, había permanecido asintomática. No obstante a finales de 2021, tras erradicación de Helicobacter Pilory, comienza con una alteración del ritmo intestinal consistente en deposiciones blandas (Bristol 5-6),  unas 6-7 diarias sin productos patológicos (sin sangre ni moco), sin dolor abdominal asociado ni síndrome constitucional y de predominio matinal sin urgencia ni tenesmo rectal. Todo ello le motivó a acudir a Urgencias hasta en tres ocasiones que fue dada de alta con diagnóstico de gastroenteritis aguda ya que no existía alteración en las pruebas complementarias así como dos ingresos en Digestivo en octubre y noviembre de 2021. Durante dichos ingresos, se realizaron numerosas pruebas complementarias. Una tomografía axial Computerizada (TC) abdominopélvico con contraste que reveló como único hallazgo una paniculitis mesentérica moderada, inespecífica. El páncreas e intestino grueso no presentaban alteraciones. Una gastroscopia sin alteraciones que se tomaron biopsias tanto de duodeno como de 2º porción duodenal. Finalmente se realizó una colonoscopia donde se exploraron los 10 últimos centímetros de íleon y se resecó un pólipo de 4mm de aspecto adenomatoso así como se tomaron biopsias de colon derecho y colon izquierdo. Se realizó también un análisis de heces con coprocultivos, toxina de Clostridium Difficile, parasitología, elastasa fecal, sangre oculta en heces y calprotectina normales. Analíticamente los anticuerpos anti transglutaminasa y antiendomisio resultaron normales, el metabolismo del hierro, la vitamina B12, el ácido fólico y la hemoglobina también fueron normales. Como hallazgo incidental, se objetivó también una alteración del perfil hepático,sobretodo a expensas de citolísis por lo que se completó el estudio con serologías para HbsAg (negativo), Anti-VHC (negativo), VIH (negativo) y ecografía abdominal que reveló presencia de barro biliar y colelitiasis. Por todo ello la paciente fue dada de alta con tratamiento con resincolestiramina 4gr diarios. Las biopsias tanto de la gastroscopia como de la colonoscopia quedaban pendientes por lo que fue citada en nuestras consultas para continuar seguimiento ambulatorio.

A las 24 horas del alta, la paciente acude a Urgencias tras mareo y un síncope en domicilio. Refería franco empeoramiento a la llegada a su domicilio con más de 15 deposiciones líquidas en las últimas 24 horas, vómitos e intolerancia oral, afebril en todo momento. A la exploración física presentaba mal estado general, sudorosa, taquicárdica a 120 lpm e hipotensión 7/4 mmHg y anuria de 6 horas. Además se encontraba obnubilada (Glasgow 14) con signos de deshidratación de piel y mucosas. No obstante el abdomen era blando, depresible, no doloroso y sin signos de irritación peritoneal con un peristaltismo aumentado pero sin presencia de ruidos metálicos. Analíticamente, destacaba una creatinina 2,1 g/L, 17600 U/ml de leucocitos con 92.5% de neutrófilos, una procalcitonina 14.54 ng/ml, una PCR 30 U/l y coagulopatía con una actividad de protrombina del 69% y un INR 1.54. Ante sospecha de sepsis de origen abdominal se solicitó un TC abdominal urgente, encontrándose como único hallazgo una paniculitis mesentérica inespecífica ya presente en estudio previo. Ante la inestabilidad hemodinámica a pesar de fluidoterapia, ingresó en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para iniciar drogas vasoactivas así como antibioterapia de amplio espectro con Tigeciclina 50mg cada 12 horas, Meropenem 1gramo cada 8 horas y Fluconazol 150mg cada 24 horas. Presentó una estancia corta en UCI, suspendiendo soporte vasoactivo a las 48 horas, y normalizándose tanto la coagulopatía como la función renal por lo que la paciente pudo ser dada de alta a la planta de Medicina Interna.  En planta, sin embargo, persistían las diarreas (en orden de 5-6 diarias, con algo de moco, Bristol 6) asociando tenesmo rectal y dolor abdominal cólico. Se amplió estudio con hormona tiroidea (TSH), niveles de gastrina (11.8 pg/ml), tiroglobulina, complemento (C3 64.1; C4 24.9, factor B 18.6) todas ellas normales. Los anticuerpos antimitocondriales, anti-factor intrínseco, anti-células parietales, anti-músculo liso y anti-citoplasma de los neutrófilos también resultaron negativos.  Se realizaron nuevos coprocultivos incluyendo rotavirus, norovirus, campylobacter spp, Salmonella invasiva, y Shigella. Finalmente se estudió el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) donde únicamente se encontró un HLA B27 positivo pero y la presencia de HLA de bajo riesgo (HL 7.5) para enfermedad celiaca. Finalmente se revisaron las biopsias tomadas endoscópicamente en el ingreso previo, con los siguientes hallazgos en la anatomía patológica:

  • Colon derecho. Ocho fragmentos de mucosa colónica con aumento de linfocitos intraepiteliales: 34% (> 20%) , compatible con colitis microscópica tipo linfocítico
  • Colon izquierdo. Cuatro fragmentos de mucosa colónica con aumento de linfocitos intraepiteliales:  32%(>20%), compatible con colitis microscópica tipo linfocítico
  • Polipectomía pólipo sésil sigma, con: Pólipo hiperplásico (4 mm).
  • Segunda porción duodenal. Cuatro fragmentos de mucosa duodenal con atrofia de vellosidades
  • y aumento de linfocitos intraepiteliales. Valorar en el adecuado contexto clínico-endoscópico
  • inmunológico-patológico. Linfocitos intraepiteliales CD3+/100 enterocitos: Mayor del 30% (65%). Hiperplasia criptal: Presente. Relación vellosidad/cripta: 2/1. Atrofia vellositaria: Leve. Otros cambios en la lámina propia: Aumento de eosinófilos: Ausente. Aumento de eosinófilos: Parásitos: Ausentes. Parásitos: Inflamación:  Inflamación: Moderada. Grado de lesión según Marsh: Grado 3A.
  • Bulbo duodenal. Fragmento y brizna de mucosa duodenal con atrofia de vellosidades y aumento de linfocitos intraepiteliales. Valorar  en el adecuado contexto clínico-endoscópico inmunológico-patológico. Linfocitos intraepiteliales  CD3+/100 enterocitos: Mayor del 30% (80%). Hiperplasia criptal: Ausente. Relación vellosidad/ cripta: 1/1 Atrofia vellositaria: Moderada. Otros cambios en la lámina propia: Aumento de eosinófilos: Ausente. Parásitos: Ausentes. Inflamación: Moderada. Grado de lesión según Marsh: Grado 3B.
  • Biopsia de antro. Fragmento de mucosa antral con gastritis linfocítica (> 25% linfocitos intrepiteliales) (38%) Inflamación crónica: moderada. Actividad: No se observa. Imágenes de Helicobacter Pylori: No se observa. Metaplasia intestinal: No se observa. Atrofia: No se observa. Displasia: No se observa en colon derecho, izquierdo.

Ante la evolución del caso y revisando la literatura, se decidió suspender el tratamiento con olmesartán como posible agente causal de la colitis linfocítica. Además, se inició corticoterapia con budesonida a dosis de 9mg vía oral durante las primeras 6 semanas que posteriormente disminuiría a 6mg durante 3 semanas más, a 3mg durante el mes siguiente y posteriormente suspendería. Al 2º día del inicio de la budesónida oral la paciente presentó ausencia de dolor abdominal y una disminución del ritmo intestinal así como una mejoría en la consistencia de las heces. Esto pudo permitir que la paciente fuera dada de alta y ser vista en consultas externas para continuar seguimiento. Como tratamiento antihipertensivo la paciente inició amlodipino pero a dosis mayores que las que llevaba previamente.

A las 8 semanas la paciente fue vista en consultas con mejoría parcial de la clínica por lo que se alargó el tratamiento con budesonida de 6mg durante dos semanas más.

Al cabo de los dos años la paciente fue vista de nuevo en consultas externas de Digestivo por varios episodios de rectorragia y anemia de 10.2g/dl en el mes previo, sin otra sintomatología acompañante. Se  solicitó una nueva colonoscopia (con biopsias de colon) y una gastroscopia (para realización de linfografía intraepitelial y descartar por completo enfermedad celiaca) que se realizaron en febrero de 2024. En dicha colonoscopia, se objetivaron hemorroides grado III. Los resultados de la anatomía patológica son los  siguientes:

  • Linfograma de duodeno y segunda porción duodenal sin criterios que sugirieran enfermedad celiaca.
  • Biopsias de duodeno y de segunda porción duodenal: Linfocitos intraepiteliales CD3+/100 enterocitos: Menor del 30% (13%). Hiperplasia criptal: Ausente. Relación vellosidad/cripta: 3/1. Atrofia vellositaria: No se observa.  Otros cambios en la lámina propia: Aumento de eosinófilos: Ausente. Parásitos: Ausentes.  Inflamación: Leve.  Grado de lesión según Marsh: Grado 0
  • Estómago (biopsia de antro e incisura):Fragmentos de mucosa de antro gástrico sin alteraciones histológicas relevantes. Inflamación crónica: No observada. Actividad: No observada.  Imágenes de Helicobacter pylori: No observada
  • Colon derecho (biopsia): Mucosa de intestino grueso, sin alteraciones histológicas relevantes. Sin evidencia de actividad inflamatoria aguda superficial. Se observan hasta 12 linfocitos intraepiteliales /100 enterocitos, en el epitelio de superficie. No se evidencia engrosamiento de la banda de colágeno subepitelial.
  • Colon izquierdo (biopsia): Mucosa de intestino grueso, sin alteraciones histológicas relevantes. Sin evidencia de actividad inflamatoria aguda superficial. Se observan hasta 8 linfocitos intraepiteliales /100 enterocitos, en el epitelio de superficie. No se evidencia engrosamiento de la banda de colágeno subepitelial.

Por lo que respeta al hallazgo de las hemorroides como causa de la rectorragia se remitió a Cirugía General quienes realizaron una anuscopia donde objetivaron dos hemorroides prolapsadas por lo que la paciente se encuentra en el momento actual en lista de espera quirúrgica para hemorroidectomia.

La alteración hepática que presentó nuestra paciente podría no ser casual dado que cabe destacar la existencia en la literatura de casos de daño hepático asociado a olmesartán y resueltos tras la retirada del mismo. En investigaciones posteriores se ha sugerido que dicho mecanismo patogénico podría estar relacionado con un proceso autoinmune6,7,8.

Como ya se ha comentado previamente la atrofia vellosa es un hallazgo muy sugerente de enfermedad celíaca ya que dicha enfermedad  es la causa más común de atrofia aunque existen otras causas de la misma como se puede observar en la Tabla 1. No obstante cuando tanto la serología como la genética (HLA) no son compatibles o el paciente no responde a la dieta sin gluten el reto diagnóstico es mayúsculo y es en éstas circunstancias donde se deben considerar otras etiologías para la enteropatía, incluyendo las asociadas a medicamentos. La enteropatía asociada a fármacos  se ha reportado previamente con azatioprina y micofenolato mofetil previos a los reportados con olmesartán9,10. Además otro hallazgo diferencial con la enfermedad celiaca es que la enteropatía por olmesartán puede afectar a todo el  tracto gastrointestinal y sus manifestaciones ser graves, como diarrea potencialmente mortal con deshidratación insuficiencia renal aguda, anomalías electrolíticas y acidosis metabólica como ocurrió en el caso de nuestra paciente. Finalmente, se ha encontrado un aumento significativo en el número de células CD8+ en las biopsias duodenales de estos pacientes por lo que parece más probable que la enteropatía asociada al olmesartán se deba a una expansión de células T citotóxicas CD8+ o a un mecanismo regulador intestinal disfuncional que normalmente suprime la actividad de las células T CD8+11.

En la SLE por olmesartán, histológicamente no existen datos patognomónicos para su diagnóstico y, al igual que en la celiaquía y en la enfermedad de Crohn, puede existir severa atrofia intestinal y linfocitosis intraepitelial. Sin embargo, a diferencia de estas entidades, son frecuentes los depósitos de colágeno subepiteliales y será infrecuente la presencia de granulas, típicos de la EC3.

En conclusión, la SLE por olmesartán es una enfermedad emergente que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de una diarrea crónica12,13. La anamnesis inicial juega un papel importante en su diagnóstico para evitar la realización de estudios innecesarios. En ocasiones esta entidad puede conllevar un cuadro grave de malabsorción, por lo que es necesario un alto índice de sospecha puesto que la suspensión del fármaco acaba con la mejoría clínica. No obstante hay casos más graves donde es necesario el comienzo de corticoterapia oral de cara a acelerar la mejoría clínica. Este caso clínico pretende mostrar la repercusión vital de dicha patología el importante detrimento en la calidad de vida que sufren estos pacientes. Asimismo, pretende revelar la dificultad diagnóstica a la que se encuentran en ocasiones los clínicos y la importancia de una correcta anamnesis. También pretende mostrar un hallazgo mucho menos frecuente como es la posibilidad de daño hepático que también pueden tener estos pacientes.

Finalmente, este caso también resulta interesante ya que disponemos de una confirmación histológica de la curación mucosa, lo cuál es raro ya que la colonoscopia de control no está justificada si existe una mejoría clínica. No obstante como a nuestra paciente se tuvo que repetir la colonoscopia por otra indicación es curioso objetivar la desaparición tanto de las lesiones duodenales (pasando de un daño Marsh 3a a un Marsh 0 así como a la presencia en la biopsias colónicas de menos de un 30% de linfocitos intraepiteliales.

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ANEXO

Tabla 1. Causas de atrofia vellositaria con autoinmunidad negativa para enfermedad celiaca

PATOLOGÍA SOSPECHA CLÍNICA
Enteropatía asociada a fármacos (ARA-II, micofenonlato-mofetilo, azatioprina)
Enteropatía tropical (parasitología) En caso de viaje a zonas endémicas
Enfermedad celiaca seronegativa Si linfograma sugerente de enfermedad celiaca y HLA compatible (DQ8/DQ2.5)
Enteropatía autoinmune ANAs, ASMA
Giardia Lambia Pacientes inmunodeprimidos
Enteropatía eosinofílica Eosinofilia en hemograma
Linfoma
VIH enteropatía