Epilepsia catamenial. Artículo de revisión
Autora principal: Alejandra Villalobos Camacho
Vol. XVII; nº 12; 518
Catamenial epilepsy. Review article
Fecha de recepción: 24/05/2022
Fecha de aceptación: 20/06/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 12; 518
Autores:
- Alejandra Villalobos Camacho1
- Luis Alejandro Torres Quesada2
Centro de Trabajo actual:
- 1 Médico General, investigador independiente.
- 2 Médico Residente en Caja Costarricense de Seguro Social, Costa Rica
Resumen
La epilepsia catamenial es un cuadro clínico que se caracteriza por la exacerbación del patrón usual de crisis convulsivas en relación con las variaciones hormonales que se presentan a lo largo del ciclo menstrual. Es una patología cuyo diagnóstico es clínico, mediante la elaboración de un diario de convulsiones y su correlación con las diferentes fases del ciclo menstrual. Puede apoyarse el diagnóstico en estudios de laboratorio para cuantificar niveles hormonales y de fármacos anti convulsivantes. El objetivo principal del tratamiento es el control de las exacerbaciones de las crisis convulsivas, contando con opciones terapéuticas que abarcan desde los fármacos anti epilépticos ya conocidos y el uso de benzodiacepinas, hasta el tratamiento hormonal para modular el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
Palabras clave:
- Epilepsia catamenial, convulsiones, ciclo menstrual, estrógenos, progesterona.
Abstract
Catamenial epilepsy is a clinical syndrome characterized by the exacerbation of the usual pattern of seizures in relation to the hormonal variations that occur throughout the menstrual cycle. It is a pathology whose diagnosis is clinical, based on the elaboration of a seizure diary and their correlation with the different phases of the menstrual cycle. Diagnosis can be supported by laboratory studies to quantify hormone levels and anticonvulsant drug levels. The main goal of the treatment is to control seizure exacerbation, with therapeutic options ranging from the already known antiepileptic drugs and the addition of benzodiazepines, to hormonal treatments to modulate the hypothalamic-pituitary-ovarian axis.
Keywords:
- Catamenial epilepsy, seizures, menstrual cycle, estrogens, progesterone.
Los autores de este manuscrito declaran que:
- Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
- La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)
- El manuscrito es original y no contiene plagio
- El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
- Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
- Han preservado las identidades de los pacientes.
EPILEPSIA CATAMENIAL. ARTÍCULO DE REVISIÓN.
DEFINICIÓN
La epilepsia catamenial se puede definir como la presencia o la exacerbación cíclica de las crisis convulsivas ya sea durante el periodo menstrual o en el periodo inmediato previo; el concepto se basa en la temporalidad y no en una manifestación clínica o una localización anatómica específica (1-2, 4-6, 9, 11).
Algunos autores se refieren al concepto de manera más cuantitativa, con base en el cambio del patrón usual de las crisis convulsivas. Por ejemplo, la presencia de un 75% del total de las crisis convulsivas durante el periodo menstrual o una duplicación de las crisis convulsivas durante dicho periodo (1, 5, 6-8, 10).
No obstante, es importante aclarar que no existe un consenso sobre dicha definición y la Liga Internacional contra la Epilepsia no lo menciona dentro de los síndromes epilépticos (1, 2).
La definición con base en la temporalidad en relación al ciclo menstrual se ve limitada en parte por el hecho de que se han descrito patrones periódicos o en clúster en pacientes epilépticos hasta en un 29% de los hombres y hasta un 35% de las mujeres (1).
La incidencia de la epilepsia catamenial varía ampliamente en la literatura, desde un 10% hasta un 70% según los estudios. La gran variabilidad se debe a la falta de consenso respecto a una definición (1, 3, 5, 8).
CICLO MENSTRUAL
El ciclo menstrual se divide en la fase folicular y la fase lútea, separadas por la ovulación y la menstruación; cambios determinados por las variaciones a nivel hormonal (4).
La duración del ciclo menstrual es variable, con un promedio de 28 días, sin embargo, ciclos de 24 a 35 días son normales. La fase lútea presenta una duración de 14 días; la variabilidad del ciclo menstrual ocurre en la fase folicular. El primer día del ciclo corresponde al inicio de la menstruación y la ovulación ocurre en el día 14 (9).
El ciclo menstrual es regulado por la interacción entre los componentes del eje hipotálamo – hipófisis – ovario, por medio de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), las gonadotropinas hipofisiarias: hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) y los esteroides gonadales: estrógenos y progesterona (1, 7).
La GnRH se libera en pulsos por medio del sistema porta hipofisiario, esto resulta clave pues el control del ciclo menstrual depende de la frecuencia y amplitud de estos pulsos (1, 7).
La GnRH a nivel de hipófisis anterior estimula la producción y liberación de LH y FSH, que ejercen su efecto a nivel de las gónadas con secreción de los esteroides sexuales que finalmente ejercen la retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis (1).
Es importante tener presente que de los estrógenos biológicamente activos el que presenta la mayor potencia y tiene capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica es el estradiol (1, 7).
Durante la fase folicular la FSH promueve el crecimiento y la maduración folicular, que llevará a la liberación de un folículo dominante que se desarrollará en ovocito, así como la producción del estradiol. La LH estimula la producción de andrógenos en las células de la teca que posteriormente son aromatizados en las células de la granulosa (7, 9).
Cuando se completa la maduración del oocito, aumentan abruptamente los niveles de LH, y aproximadamente 36 horas después de este evento ocurre la ovulación (1, 7).
La fase lútea inicia posterior a la ovulación, etapa en la que el folículo se transforma en cuerpo lúteo el cual produce progesterona. Si no hay fertilización, el cuerpo lúteo involuciona y disminuyen los niveles de progesterona y estradiol; este descenso hormonal abrupto resulta en el desprendimiento del tejido endometrial y la menstruación (1, 7, 9).
En resumen, durante la fase preovulatoria hay un pico de los niveles de estradiol y en la fase premenstrual hay una caída importante de progesterona (4).
Cuando hay una secreción inadecuada de FSH durante la fase folicular, se limita el desarrollo del folículo, por lo que se altera la adecuada formación y función del cuerpo lúteo. Esto se conoce como una fase lútea inadecuada, que se caracteriza por niveles conservados de estrógeno con producción insuficiente de progesterona y se presenta en aproximadamente 30% de las mujeres (1, 7).
FISIOPATOLOGÍA
Una de las principales propuestas fisiopatológicas para explicar la variabilidad cíclica comprendida en la definición de la epilepsia catamenial es la variación de la secreción de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual (1-3, 5).
Los estrógenos presentan un efecto pro convulsivante que ha sido demostrado mediante estudios en modelos animales, desencadenando actividad epileptiforme y crisis convulsivas con su administración intravenosa. Por otro lado, la progesterona presenta propiedades anti convulsivantes, con un efecto antagónico a los estrógenos (1, 3, 7).
A nivel del sistema nervioso central se ha documentado la presencia de receptores estrogénicos en diferentes estructuras como la amígdala, hipotálamo, sistema límbico, y formación hipocampal; esto resulta importante pues algunas de estas estructuras están relacionadas con síndromes epilépticos. En cuanto a los receptores de progesterona la mayor densidad de receptores se ha encontrado a nivel de tallo cerebral y médula espinal (1).
El efecto pro convulsivante de los estrógenos se debe a sus propiedades excitatorias sobre la membrana neuronal: aumentan la expresión de receptores de NMDA y aumenta la unión del glutamato a dichos receptores, predominantemente en las neuronas piramidales hipocampales. Por otro lado, el estradiol disminuye la transcripción de la enzima clave para la conversión de glutamato en GABA, favoreciendo el desbalance inhibitorio – excitatorio (2, 3, 5-6, 8-9, 11).
La progesterona ejerce su propiedad anti convulsivante a través de su metabolito, la alopregnanolona, de una manera similar a las benzodiacepinas y barbitúricos: potenciando el efecto inhibitorio del neurotransmisor GABA al actuar sobre su receptor, que corresponde a un canal de cloruro, aumentando la frecuencia de su apertura y permitiendo la hiperpolarización neuronal (1, 4-6, 9, 11). Además, los estrógenos ejercen un efecto de regulación negativa de los receptores de estrógenos (3).
Estas explicaciones fisiológicas se encuentran respaldadas por estudios en humanos donde se ha demostrado el efecto antagonista de los estrógenos y la progesterona: el uso de progestágenos disminuye de manera significativa la actividad epileptiforme en pacientes con epilepsia focal y por el contrario, la administración de estrógenos intravenosos aumentó hasta en un 63% la actividad epileptiforme (1).
La variabilidad cíclica que caracteriza a la epilepsia catamenial se debe a que cerca de la mitad del ciclo, en los días previos a la ovulación, ocurre un aumento rápido en la concentración de estradiol sin oposición proporcional, por lo que aumenta la relación estradiol/progesterona hasta la fase lútea temprana; este periodo coincide con el aumento de las crisis convulsivas. (1, 3, 5, 8, 10)
Por otro lado, durante la fase lútea, específicamente a la mitad de la misma, los niveles de progesterona son mayores que los niveles de estradiol, asociándose con una menor probabilidad de exacerbaciones convulsivas (1, 10).
En el caso de las mujeres que presentan ciclos anovulatorios, caracterizados por una fase lútea con niveles bajos de progesterona, aumenta la frecuencia de convulsiones en la fase premenstrual porque existe un aumento de estrógenos sin oposición (3).
Otro factor que se debe tomar en cuenta es la edad, pues afecta la tasa general de convulsiones debido a los cambios de los niveles hormonales. En mujeres con epilepsia catamenial se puede presentar un aumento en la frecuencia de las crisis convulsivas en la etapa peri menopáusica y una disminución de la frecuencia posterior a la menopausia debido a la caída de los niveles de estrógenos (1).
Se ha planteado otra teoría para la epilepsia catamenial, asociada con los cambios en el metabolismo de los fármacos antiepilépticos secundario a los efectos de los esteroides gonadales sobre el metabolismo hepático. Los esteroides gonadales se metabolizan a nivel del citocromo P450, por lo que se plantea que pueden interferir con el metabolismo de los medicamentos que utilizan esta misma vía, específicamente aumentar su metabolismo disminuyendo los niveles séricos y propiciando las crisis convulsivas. Esta situación se ha documentado con fármacos como la fenitoína y el clobazam (1, 5).
PATRONES DE EPILEPSIA CATAMENIAL
En la epilepsia catamenial existen tres patrones de crisis convulsivas ampliamente descritos en la literatura. Estos corresponden al patrón peri menstrual, el patrón peri ovulatorio y el patrón lúteo (1-4).
El patrón peri menstrual es el más común de los tres y se caracteriza por una mayor frecuencia de las crisis convulsivas durante la fase menstrual: típicamente entre los tres días previos y los tres días posteriores al inicio de la menstruación. Se debe a la rápida caída de los niveles de progesterona (2-4, 11).
El patrón peri ovulatorio presenta un aumento en la frecuencia de las crisis convulsivas durante la fase peri ovulatoria: desde el día diez al día trece del ciclo menstrual, que coincide con los niveles más altos de estrógenos (2-4, 7-9).
El patrón lúteo corresponde a una fase lútea anormal o inadecuada. En este la exacerbación de las crisis se extiende durante la segunda mitad del ciclo menstrual debido a una producción de estrógenos sin oposición (2, 7-10).
Clínicamente los patrones pueden ser demostrados mediante la graficación del ciclo menstrual y las crisis convulsivas a lo largo de este. Además, se debe obtener los niveles de progesterona a mitad del ciclo para distinguir entre los ciclos normales y aquellos con fase lútea inadecuada.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la epilepsia catamenial es clínico, depende de la caracterización del ciclo menstrual y la relación cronológica de las crisis convulsivas con este, mediante un calendario de crisis convulsivas (1,3, 8).
Se debe realizar una adecuada historia clínica para poder caracterizar el ciclo menstrual y dividirlo sus fases, algunos autores recomiendan realizar un seguimiento mediante la temperatura para poder determinar el aumento de 0.7°C secundario al ascenso de niveles de progesterona posterior a la ovulación (1).
Un método más exacto para determinar las fases del ciclo corresponde a la medición de los niveles de progesterona y la toma de una biopsia endometrial que evidencie una fase secretora en relación al periodo posterior a la ovulación (1-2).
Una vez establecidas las fases del ciclo menstrual se debe correlacionar esta información con el calendario de crisis convulsivas, para determinar el patrón de la paciente (1-2, 5). Los autores recomiendan realizar un calendario por al menos dos meses consecutivos; si se evidencia una duplicación del número de episodios convulsivos en relación al ciclo menstrual se puede establecer el diagnóstico de epilepsia catamenial (10).
Es importante tomar en cuenta la posibilidad de una fase lútea inadecuada, lo que propicia niveles elevados de estrógenos sin oposición y puede actuar como desencadenante para la exacerbación de las crisis convulsivas (10).
El diagnóstico de la fase lútea inadecuada se puede realizar por criterios clínicos, de laboratorio o histológicos durante la segunda mitad del ciclo menstrual. A nivel clínico mediante la ausencia de elevación de la temperatura corporal basal en 0.7°C; en cuanto a laboratorio, con niveles de progesterona menores a 5ng/mL y a nivel histológico con una biopsia endometrial con endometrio secretor sub desarrollado (10).
TRATAMIENTO
El objetivo principal del manejo es optimizar el tratamiento anticonvulsivante; no existe un tratamiento específico para la epilepsia catamenial, pero se han propuesto varias medidas que pueden ayudar a controlar las crisis convulsivas (1, 3, 5):
- Control seriado de niveles plasmáticos de fármacos anticonvulsivantes
- Administración de benzodiacepinas
- Administración de acetazolamida
- Terapia hormonal
- Fármacos anticonvulsivantes
El control seriado de los fármacos anticonvulsivantes a lo largo del ciclo menstrual responde al mecanismo fisiopatológico relacionado con la alteración del metabolismo hepático de dichos medicamentos según la variación de los niveles hormonales. El objetivo es ajustar la dosis del fármaco en caso de documentarse niveles sub terapéuticos, además, puede agregarse un fármaco adicional a dosis bajas de manera transitoria (2-3, 5).
Las benzodiacepinas por su efecto como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA son anticonvulsivantes de amplio espectro. En el caso de la epilepsia catamenial se ha utilizado ampliamente el clobazam, ya que ha demostrado ser efectivo al ser administrado por periodos intermitentes, según el patrón de crisis convulsivas, en dosis de 10mg a 30mg por día (2-3, 5). Además, suele preferirse el clobazam ante otras benzodiacepinas por presentar menos efectos adversos (7).
La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que genera un aumento de los niveles cerebrales de CO2, lo que ocasiona una estabilización de la membrana axonal disminuyendo la excitabilidad neuronal, potenciando así el efecto del neurotransmisor inhibitorio GABA (1, 8). Se inicia en los 10 días previo a la menstruación, y se administra por un total de 10 a 14 días (3, 5). Su efecto y uso prolongado es limitado por el desarrollo de tolerancia por aumento de la actividad de la anhidrasa carbónica en células gliales (3, 7-8).
El tratamiento hormonal consta de dos posibles abordajes: la administración cíclica de hormonas o la administración continua. En el caso de la administración cíclica se brinda progesterona durante la fase lútea en aquellas pacientes con una fase lútea inadecuada; por otro lado, la administración continua de progestágenos inyectados o de hormonas análogas de liberación de gonadotrofina permite suprimir el ciclo menstrual (2-3, 5).
No existe evidencia de que los anticonceptivos orales sean efectivos para el tratamiento de la epilepsia catamenial (9).
La progesterona natural es el tratamiento de elección para mujeres con fase lútea inadecuada. En los estudios se reporta una disminución de las crisis convulsivas del 55% al 77% (4, 5). La dosis recomendada es de 100mg a 200mg dos o tres veces al día, debido a su vida media corta (3).
El estudio NIH Progesterone Trial comparó la eficacia de la progesterona vs placebo en mujeres con epilepsia catamenial. Los resultados demostraron que la progesterona cíclica obtuvo un resultado comparable con el placebo para el manejo de las exacerbaciones, no obstante, en un subgrupo de pacientes con un patrón peri menstrual se evidenció una disminución de las exacerbaciones (4).
El acetato de medroxiprogesterona, un análogo de la progesterona, genera a largo plazo supresión de la función ovárica, lo que es crítico para disminuir las crisis catameniales y ha demostrado disminuir la frecuencia de las mismas en aproximadamente 40% (1, 5).
El citrato de clomifeno, un fármaco modulador de receptores de estrógenos, estimula el eje hipotálamo-hipófisis lo que incrementa la producción de gonadotropinas e induce la ovulación. En estudios se ha reportado una disminución de hasta el 50% de las crisis convulsivas (1, 3).
La ganaxolona es análogo sintético de la alopregnanolona, que es capaz de modular los receptores GABA, actualmente en investigación para el tratamiento de la epilepsia catamenial (1, 3).
Los análogos del GnRH disminuyen la producción de LH y con esto la producción de estrógenos, con amenorrea secundaria. La evidencia es conflictiva, pues un estudio documentó un aumento de las exacerbaciones en las primeras semanas de tratamiento, por una elevación transitoria del estradiol previo a su inhibición (3, 11).
Los análogos de gonadotrofinas suprimen la esteroidogénesis gonadal, con la ventaja de no interferir con el metabolismo hepático de los fármacos anti convulsivantes. No obstante, el uso a largo plazo ocasiona desmineralización ósea por la persistencia del estado hipo estrogénico (1).
En cuanto a los fármacos anticonvulsivantes la lamotrigina es la que ha demostrado mejor eficacia en monoterapia para el control de la epilepsia catamenial. Tiene como ventaja que aumenta los niveles plasmáticos de progesterona, lo que potencia su actividad anticonvulsivante (2). Otros autores proponen que, ante un patrón claro de exacerbaciones, se realice de manera anticipada un aumento temporal de la dosis del fármaco anticonvulsivante de base de un 25% a un 50% (9).
En la Tabla 1 (ver anexos) se incluyen los efectos adversos más comunes de los principales fármacos utilizados para el manejo de la epilepsia catamenial.
En el caso de mujeres en periodo post menopáusico se debe tener especial cuidado a la hora de elegir el tratamiento antiepiléptico. Esto porque la menopausia se asocia con un estado hipo estrogénico, sumado al efecto de algunos antiepilépticos sobre el metabolismo de la vitamina D y la resorción ósea, puede aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas (3).
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ANEXOS
Tabla 1. Efectos adversos de los fármacos más comúnmente utilizados para el tratamiento de la epilepsia catamenial.
| Fármaco | Efectos adversos |
| Clobazam (5, 8) | Sedación, depresión. |
| Acetazolamida (7, 8) | Parestesias, náuseas, fatiga, mareos, vómitos, ataxia, disnea, depresión, poliuria, disgeusia, anemia aplásica, litiasis renal, acidosis metabólica hiperclorémica. |
| Progesterona natural (1, 7, 8) | Sedación, depresión, cansancio, sensibilidad mamaria, sangrado irregular, fatiga. |
| Medroxiprogesterona (9, 11) | Hot flashes, sangrado irregular, aumento de peso, depresión.
En mujeres jóvenes se asocia con pérdida de densidad ósea en los primeros dos años de uso. |
| Clomifeno (8) | Resequedad vaginal, dispareunia, flushing.
El uso a largo plazo puede asociar osteoporosis y enfermedad diverticular. |