Epilepsia relacionada a Tumores Cerebrales: revisión sobre epidemiología, factores de riesgo, fisiopatología y tratamiento
Autora principal: Sofía Rosales Morales
Vol. XIX; nº 16; 677
Tumor related epilepsy: a literature review: epidemiology, risk factors, physiopathology and treatment
Fecha de recepción: 07/08/2024
Fecha de aceptación: 26/08/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 677
Autora Principal: Dra. Sofía Rosales Morales. Médico general, investigadora independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0000-0002-1146-4420
Autores: Dra. Ana Luisa Torres Espinoza. Médico general, investigadora independiente, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0005-8410-5946
Resumen
La epilepsia relacionada a tumores cerebrales se define como al menos 1 episodio de crisis dada por la presencia de una alteración cerebral duradera. Aproximadamente un 4% de los pacientes con tumores cerebrales padecen de epilepsia y del 10-30% presentarán crisis en el curso de la enfermedad. Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de epilepsia en tumores cerebrales son multifactoriales; los principales mecanismos propuestos son cambios a nivel local, alteraciones celulares, cambios a nivel de neurotransmisores, canales iónicos y variaciones genéticas moleculares. El manejo de la epilepsia relacionada a tumores cerebrales sigue en discusión y requiere de un abordaje interdisciplinario, se debe tomar en cuenta el manejo médico con tratamientos anticrisis, así como el manejo quirúrgico.
Palabras clave: Epilepsia – tumores cerebrales – gliomas – anticrisis – resección tumoral
Abstract
Tumor-related epilepsy is defined as at least 1 seizure episode caused by the presence of a long-lasting brain alteration. Approximately 4% of patients with brain tumors suffer from epilepsy and 10-30% will present with seizures during the course of the disease. The pathophysiological mechanisms involved in the genesis of epilepsy in brain tumors are multifactorial; the main proposed mechanisms are local changes, cellular alterations, changes in neurotransmitters, ion channels and molecular genetic variations. The management of brain tumor-related epilepsy is still under discussion and requires an interdisciplinary approach; medical management with anti-seizure treatments, as well as surgical management, must be taken into account.
Keywords: Epilepsy – brain tumors – gliomas – anti-seizure – tumor resection
Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que: todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses, la investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de
Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el manuscrito es original y no contiene plagio, el manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados, han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La epilepsia se define como dos o más crisis no provocadas separadas por un periodo de más de 24 horas o una crisis no provocada, pero con al menos un 60% de riesgo de presentar otra crisis en un periodo de 10 años (1). La epilepsia relacionada a tumores cerebrales se define como al menos 1 episodio de crisis dada por la presencia de una alteración cerebral duradera (2). Por lo tanto, todo paciente con tumor cerebral que presente 1 crisis se considera con epilepsia (1). Aproximadamente un 4% de los pacientes con tumores cerebrales padecen de epilepsia y del 10-30% presentarán crisis en el curso de la enfermedad (1, 4). Este artículo describirá la epidemiología y etiología de la epilepsia relacionada a tumores cerebrales, los factores de riesgo asociados, la fisiopatología y los distintos abordajes para el control y tratamiento de las crisis.
Epidemiología
Las crisis son uno de los principales síntomas de presentación de tumores cerebrales; de un 25 hasta un 80% de los pacientes presentan crisis como síntoma inicial (1, 3, 4, 5). Aproximadamente un 4% de los pacientes con tumores cerebrales padecen de epilepsia y del 10-30% presentarán crisis en el curso de la enfermedad (1, 4).
Estudios recientes han puesto en evidencia que los tumores de bajo grado tienen una mayor incidencia de presentar epilepsia, hasta una 75% de los pacientes con gliomas presentan crisis (3, 6, 7). De acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) los tumores cerebrales grado I y II (bajo grado) tienden a ser más epileptogénicos que los grado III y IV (alto grado) (4, 7, 10). Es frecuente la aparición de crisis en pacientes con gangliodendrogliomas, oligodendrogliomas y tumores disembrioblásticos neuroepiteliale; los últimos alcanzando hasta un 100% de probabilidad de presentar crisis (5, 8).
La epilepsia en pacientes con tumores cerebrales conlleva un riesgo aumentado de morbimortalidad; la mortalidad asociada a estatus epiléptico es hasta 3 veces mayor (1, 4). El adecuado control de crisis en pacientes con gliomas es fundamental para mantener una óptima calidad de vida; considerando que la mayoría de los pacientes con tumores cerebrales de bajo grado tienen mejor pronóstico y prolongada expectativa de vida (7).
Factores de Riesgo
El riesgo de presentar epilepsia en pacientes con tumores cerebrales puede variar según la histología del tumor, la tasa de crecimiento, la localización, el tamaño y parámetros moleculares en relación con la presencia de mutaciones genéticas (1, 4, 5, 8).
La histología del tumor influye en la potencial capacidad epileptogénica, los tumores de bajo grado o gliomas tienen una incidencia de crisis de hasta un 85%, en comparación con los tumores de alto grado como oligodendrogliomas con una incidencia de alrededor del 49% (1, 2, 3, 4, 8). Asimismo, la génesis de la epilepsia en gliomas se ve relacionada a la tasa de crecimiento lenta, característica de este tipo de tumores, que además tiene una relación inversa con el grado de malignidad (1, 2, 4). El crecimiento lento tumoral provoca cambios mecánicos y vasculares, así como efecto de masa y cambios isquémicos que influyen en el desarrollo de focos epilépticos (1, 2, 9).
La ubicación del tumor tiene relación a la capacidad epileptogénica del mismo, el riesgo de presentar crisis es mayor cuando se encuentran ubicados supratentorial, en la cercanía de la sustancia gris cortical y zonas elocuentes (4, 5, 8). Tumores localizados en la región frontal, temporal y parietal tienen una incidencia mayor de presentar epilepsia, así como un incremento en la frecuencia de las crisis (1, 3, 4).
El tipo de crisis puede variar según la región en la que se encuentra el tumor (3, 4, 5). Lesiones en los giros frontal medio e inferior se asocian a crisis focales con consciencia preservada, en la región temporo-insular derecha se presentan con más frecuencia crisis focales con consciencia alterada y el área premotora izquierda presenta crisis generalizadas (1, 4, 5). Gliomas de bajo grado tienden a presentar con mayor frecuencia crisis focales a bilateral tónico-clónicas (5). Por otra parte, los gliomas de alto grado se asocian a crisis focales motoras con consciencia preservada y crisis focales a bilateral tónico-clónicas y presentan con mayor frecuencia estatus epiléptico (5). Las lesiones localizadas en regiones subcorticales, en línea media y profundas tienen menos probabilidad de presentar crisis (8).
En múltiples estudios se ha evidenciado el rol de biomarcadores genéticos, mutaciones y la expresión aberrante de neurotransmisores y receptores que aumenta el riesgo intrínseco tumoral de presentar crisis (3, 4, 9). La expresión de biomarcadores que se tiene más evidencia de incidir en la epilepsia relacionada a tumores cerebrales son el isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH), la O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT), el factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF), las metaloproteinasas de matriz 9 (MMP-9) y la adenosin kinasa (ADK) (3, 4, 5, 9, 10). Por otra parte, la pérdida de heterogeneidad del gen 19q y la mutación proteína tumoral p53 presente en lesiones tumorales pueden aumentar el riesgo de crisis (3, 4, 5, 8). Se ha visto una asociación con la pérdida de heterogeneidad del 19q, la poca expresión del p53 y la ausencia del ki-67 con una mejora del control y frecuencia de las crisis (5).
Fisiopatología
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de epilepsia en tumores cerebrales son multifactoriales; los principales mecanismos propuestos son cambios a nivel local, alteraciones celulares, cambios a nivel de neurotransmisores, canales iónicos y variaciones genéticas moleculares (5, 8, 9). Respecto al efecto local de la lesión tumoral influyen factores como la compresión mecánica o efecto de masa, desbalances en el aporte sanguíneo y la demanda de oxígeno, isquemia, cambios metabólicos y disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE) (5, 9).
La disrupción de la barrera hematoencefálica, dada por el aumento en la permeabilidad vascular, resultan en pérdida de la integridad neurovascular, hipersincronización neuronal y actividad epileptiforme (5, 8). Los principales cambios que influyen en la disrupción de la BHE es la disminución en las proteínas transmembranas y una mayor expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) lo que agrava el edema peritumoral (8). Adicionalmente, la expresión del factor de crecimiento transformador beta (TGF b) promueve la hiperexcitabilidad neuronal dada por el N-metil-d-aspartato (NMDA) (8).
El efecto de masa y la compresión mecánica que ejerce la lesión tumoral lleva a isquemia y alteraciones en el microambiente peritumoral que a su vez provocan una disrupción de la BHE y un riesgo aumentado de epilepsia (5, 9). Un factor importante es el desbalance en el riego sanguíneo peri e intra tumoral al presentarse una pérdida del suministro vascular llevando a un desbalance entre el aporte y demanda de oxígeno, hipoxia tisular, acidosis, edema glial y daño tisular lo cual contribuye a la epileptogénesis (5, 9). El desarrollo de hipoxia y la consecuente acidosis también se puede dar por compresión directa de las lesiones tumorales grandes y extensión hipóxica a la región peritumoral (8). Estas alteraciones metabólicas resultan en daño al tejido cerebral circundante, causando edema y daño de las células gliales (8). Es importante considerar el papel de los astrocitos en el control de la acidez en el microambiente intracerebral, al verse alterado por el edema, aumenta la entrada de sodio intracelular y el riesgo del desarrollo de crisis (8).
La actividad del sistema inmune y los procesos inflamatorios concomitantes que se activan con la progresión de tumores cerebrales influyen en el riesgo de presentar crisis (10). Así como la inflamación crónica aumenta la incidencia de crisis, la actividad epiléptica perpetua la inflamación crónica (8, 10). Con la activación del sistema inmunitario ocurre un aumento de la actividad antitumoral y producción de citoquinas proinflamatorias como las interleucinas 4 y 6 (IL-4, IL-6) las cuales tienen efecto modulador en los neurotransmisores neurotóxicos que participan en procesos inflamatorios y en el desarrollo de epilepsia (8, 10, 11). Además, las citoquinas tienen efecto modulador en neurotransmisores tóxicos que se desencadenan en procesos inflamatorios del sistema nervioso central (11). El aumento de citoquinas proinflamatorias también provoca un cierre de uniones comunicantes como la conexina 43 (CX43) en los astrocitos, lo cual se ha relacionado a mayor incidencia de crisis (1, 8).
La alteración en la regulación de los neurotransmisores tanto excitatorios como inhibitorios contribuyen a la epilepsia relacionada a tumores cerebrales (4, 5, 8, 10). El glutamato tiene un papel importante en la epileptogénesis de lesiones tumorales ya que se ha encontrado que niveles elevados del mismo en regiones peritumorales en relación con un riesgo aumentado de crisis y epilepsia (5, 8, 9). Se ha evidenciado una regulación al alta del antiporter cisteína-glutamato (xCT) y una regulación a la baja del transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EEAT-2) en el tejido peritumoral, los cuales modulan las concentraciones extracelulares de glutamato (2, 3, 4, 5). Las concentraciones elevadas de glutamato a su vez promueven la activación de los recetores AMPA y NMDA los cuales están relacionados a la progresión tumoral (5, 8). Los niveles altos de glutamato llevan a estados excitotóxicos y la eventual hiperexcitabilidad tumoral y peritumoral (3).
La modulación del ácido g-aminobutírico (GABA) tiene como principal función la inhibición neuronal, estos receptores son modulados en su mayoría el flujo y homeostasis del cloruro, regulada a su vez por el cotransportador de potasio y cloruro (KCC2) (5). Se ha demostrado que las regiones peritumorales presentan una disminución la densidad sináptica de las interneuronas GABAérgicas (2, 5). Por otra parte, concentraciones elevadas de glutamato provocan una regulación a la baja del KCC2, lo que conlleva a una acumulación de cloruro intracelular, hiperpolarización de neuronas GABAérgicas y una disminución de las redes inhibitorias (2, 5). Existe evidencia que indica que esta disminución de la actividad GABAérgica promueve mitosis y migración de células del glioma y la epileptogénesis (2, 5).
Tratamiento
El manejo de la epilepsia relacionada a tumores cerebrales sigue en discusión y requiere de un abordaje interdisciplinario, se debe tomar en cuenta el manejo médico con tratamientos anticrisis, así como el manejo quirúrgico y el rol de la quimioterapia y radioterapia en el tratamiento de tumores cerebrales (1, 4, 5). Cabe destacar que no existe evidencia que refleje un beneficio en el uso profiláctico de medicamentos anticrisis en pacientes con tumores cerebrales, por lo que no se debe iniciar el tratamiento en pacientes que no han presentado crisis (1, 3, 5).
Tratamiento médico
El tratamiento con medicamentos anticrisis es por lo general de primera línea para el manejo de la epilepsia relacionada a tumorales cerebrales, dada la importancia de un adecuado control y prevención de crisis y posibles complicaciones (1, 5). Sin embargo, es importante recalcar que aproximadamente un tercio de los pacientes con epilepsia relacionada a tumores cerebrales son refractarias al tratamiento médico con anticrisis (8).
El inicio y la escogencia de los medicamentos anticrisis dependerá de las características del paciente, comorbilidades, tipo de crisis y uso de terapias o medicamentos concomitantes, no así de la histología, localización ni grado tumoral (5, 9). La monoterapia es de elección para el inicio del tratamiento anticrisis y se inician luego de la primera crisis que haya presentado el paciente (1, 5, 9).
El levetiracetam es uno de los medicamentos anticrisis con mayor respaldo y más utilizado (1, 5). Este medicamento presenta gran eficacia como monoterapia, poca interacción medicamentosa, especialmente con agentes quimioterapéuticos y un buen perfil de seguridad (5, 8). Además, se ha evidenciado un potencial efecto antitumoral del levetiracetam al utilizarse en combinación con el quimioterapéutico temozolomida al silenciar la enzima MGMT (3, 5).
El uso de ácido valproico como terapia anticrisis también está respaldada por su perfil de eficacia para el control de crisis (5). Su mecanismo de acción se da al estabilizar la membrana neuronal y promover la transmisión GABAérgica (8). Sin embargo, el uso de ácido valproico presenta desventajas debido a los posibles efectos secundarios como la trombocitopenia, tremor, aumento del apetito y la necesidad de un seguimiento de los niveles séricos del fármaco (5). El ácido valproico también presenta efectos antitumorales en combinación con la temozolomida inhibir la histona deacetilasa lo cual induce la apoptosis, el arresto de crecimiento y diferenciación de células tumorales (5, 8).
Dado que existen muchos pacientes que requerirán ser tratados de manera concomitante con tratamiento oncológico quimioterapéutico, es importante evitar medicamentos anticrisis que induzcan enzimas en el metabolismo hepático, como lo son el fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína (1, 4).
De igual forma que como se mencionó previamente, se debe preferir el manejo con monoterapia, en casos con epilepsia refractaria se prefiere la adición de otro medicamento (1, 5). El uso combinado de levetiracetam con ácido valproico producen sinergismo farmacodinámico y mejoran el manejo de las crisis; no obstante, se debe vigilar por efectos adversos neuropsiquiátricos, especialmente en pacientes con lesiones en la región frontal (1, 5).
A pesar del adecuado uso de los medicamentos anticrisis, se ha demostrado que hasta un 60% de los pacientes van a ser refractarios al tratamiento (1, 9). En pacientes que han sido tratados con dos o más medicamentos anticrisis, monoterapia de segunda línea o poli terapia es poco probable que se logre un adecuado control de la epilepsia únicamente con tratamiento médico, en cuyo caso se debe valorar el riesgo, beneficio y posibles efectos secundarios de terapias alternativas (1, 9).
Tratamiento quirúrgico
El objetivo principal del tratamiento quirúrgico es mejorar el desenlace oncológico, sin embargo, el control de la frecuencia de crisis, su remisión y la calidad de vida son de igual importancia (12, 13). Se ha evidenciado en distintos estudios donde se da seguimiento a largo plazo de pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico, en donde el 85% de individuos no vuelven a presentar crisis (12).
En determinado grupo de pacientes puede existir cambios como gliosis, disgenesia cortical y esclerosis hipocampal, que predisponen a la persistencia de crisis, a pesar de realizarse una resección quirúrgica completa de la lesión primaria (12). Dado lo anterior, se debe considerar no solo la resección tumoral sino también la cirugía de epilepsia, la cual incluye amigdalohipocampectomía y corticocectomía temporal anterior (12).
El abordaje quirúrgico dependerá de la localización del tumor, no obstante, para el control óptimo de crisis siempre se va a preferir la resección total tumoral sobre la resección subtotal (12, 14). En los casos en los que, por localización tumoral en zonas de corteza elocuente, donde no sea posible la resección total, se debe utilizar los recursos disponibles más avanzados para lograr la máxima resección posible (14).
En un análisis prospectivo realizado en el Hospital Westmead en Sídney, Australia, se observó que los pacientes sometidos a una resección quirúrgica total, presentaron una mayor tasa de déficit neurológicos transitorios y permanentes (15). Por lo anterior, se debe tomar en consideración los beneficios de una resección quirúrgica total sobre los riesgos implicados, tasa de supervivencia y control de crisis (15).
Conclusiones
La epilepsia relacionada a tumores cerebrales predispone a una morbimortalidad aumentada. Los mecanismos fisiopatológicos son multifactoriales, por lo que su tratamiento también debe ser interdisciplinario. El abordaje óptimo para el control de crisis es con tratamiento médico y quirúrgico. Respecto al tratamiento farmacológico, se prefiere la monoterapia y los mejores medicamentos son el levetiracetam y ácido valproico. Por último, con respecto al tratamiento quirúrgico, el objetivo principal va a ser la resección completa del tumor, para el control oncológico y de crisis.
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