¿Es el tejido adiposo pardo una posible ventana terapéutica contra la obesidad?

¿Es el tejido adiposo pardo una posible ventana terapéutica contra la obesidad?

Autora principal: Susana Blanco Veiras

Vol. XVIII; nº 19; 1010

Is brown adipose tissue a possible therapeutic window against obesity?

Fecha de recepción: 11/09/2023

Fecha de aceptación: 09/10/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 19; 1010

AUTORES:

1. Susana Blanco Veiras, Dietista-Nutricionista en Centro de salud Fonsagrada-Becerreá, Lugo, Galicia, España
2. Susana García Rodríguez. Dietista-Nutricionista, Lugo, España
3. Verónica Antonia Méndez Vilabrille, Dietista-Nutricionista y Técnico de Laboratorio clínico en Hospital de Jarrio, Asturias, España

Resumen:

El tejido adiposo es un tejido especializado que cumple una función importante en la homeostasis energética. Existen dos tipos, el tejido adiposo blanco (WAT), que actúa como un reservorio de energía, y el tejido adiposo pardo (BAT), que disipa la energía para producir calor. Aunque en un primer momento se pensaba que ambos tejidos tenían un mismo linaje, hoy sabemos que tienen un origen mesodérmico común, pero derivan de linajes celulares diferentes. La acumulación excesiva de lípidos por el tejido adiposo blanco tiene efectos perjudiciales para la salud. Sin embargo, múltiples líneas de investigación sugieren que el tejido adiposo pardo tiene capacidad para actuar positivamente sobre la adiposidad total y la resistencia a la insulina.

Estos potenciales efectos beneficiosos del BAT se deben a su especial función: este tejido no actúa como reservorio de energía, sino que utiliza las grasas como combustible para producir calor. Este tejido expresa una proteína, la proteína desacoplante UCP-1, que a nivel mitocondrial desacopla la oxidación de los ácidos grasos de la producción de calor.

Aunque en humanos adultos la cantidad de BAT es muy escasa, existen evidencias de que su expansión es posible en humanos. Se ha visto que en situaciones de hipertonía adrenérgica importante (feocromocitoma, estrés físico severo…) la masa de BAT puede incrementarse. Lo mismo ocurre con los hibernomas, tumores benignos derivados del BAT. Es también posible inducir la aparición de células metabólicamente similares (browning, células brite). Por último, se ha comprobado en modelos animales que el trasplante de adipocitos pardos puede mejorar el comportamiento metabólico del organismo.

En esta revisión se analizará la posible repercusión del BAT en el metabolismo energético del adulto, así como su potencial papel en la corrección de la obesidad.

Palabras clave: tejido adiposo, tejido adiposo blanco, tejido adiposo pardo, proteína desacoplante, obesidad, homeostasis energética, pardeamiento.

SUMARY:

Adipose tissue is a specialized tissue that plays an important role in energy homeostasis. There are two types, white adipose tissue (WAT), which acts as an energy reservoir, and brown adipose tissue (BAT), which dissipates energy to produce heat. Although at first it was thought that both tissues had the same lineage, today we know that they have a common mesodermal origin but derive from different cell lineages. The excessive accumulation of lipids by white adipose tissue has detrimental effects on health. However, multiple lines of research suggest that brown adipose tissue has the capacity to act positively on total adiposity and insulin resistance.

These potential beneficial effects of BAT are due to its special function: this tissue does not act as a reservoir of energy but uses fat as fuel to produce heat. This tissue expresses a protein, the uncoupling protein UCP-1, which in mitochondria decouples the oxidation of fatty acids of the heat production.

Although the amount of adult human BAT is scarce, there is evidence that its expansion is possible in humans. It has been seen that in situations of considerable adrenergic input (pheochromocytoma, severe physical stress…) the mass of BAT can be increased. The same goes for the hibernomas, benign tumors derived from BAT. It is possible to induce the appearance of metabolically similar cells (browning, brite cells). Finally, there is evidence in animal model that brown adipocytes transplantation can improve the metabolic behavior of the organism.

In this review, the possible impact of BAT in energy metabolism in adults, as well as their potential role in the correction of obesity is discussed.

Keywords: adipose tissue, white adipose tissue, brown adipose tissue, uncoupling protein, obesity, energy homeostasis, browning.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

En la actualidad, la obesidad es uno de los problemas de salud más graves en las sociedades desarrolladas. Además, es considerada como el principal desorden a nivel nutricional. Se trata de un desorden metabólico perjudicial para la salud puesto que provoca un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer, resistencia a la insulina o diabetes de tipo dos (tipo II), reduciendo en primera instancia la esperanza de vida (1).

Cuando se habla de obesidad, se dice que la causa reside en un desajuste entre la energía ingerida y la energía utilizada, lo que conlleva a un almacenamiento excesivo de grasa en el tejido adiposo. El concepto de balance energético es fundamental para comprender el proceso de acúmulo de grasa en el organismo. El balance energético es la relación entre la energía que capta el organismo y la energía consumida. Así, la energía que ingresa en el organismo es obtenida del procesado de los alimentos ingeridos, por lo que tanto la cantidad de alimento ingerido como el gasto energético, van a ser dos aspectos fundamentales para el balance energético (2,3).

Se denomina tejido adiposo al tejido conjuntivo que posee células adiposas o adipocitos de manera individual o formando grupos. Este tejido se puede considerar un órgano, cuyo rol principal es el de almacenar el exceso de energía en forma de triglicéridos durante la ingesta energética y liberarlos en forma de ácidos grasos cuando el gasto energético excede la ingesta energética, cumpliendo así, una función muy importante en la homeostasis energética (4,1).

Antes se creía que el tejido adiposo pardo solo era biológicamente activo en los recién nacidos y los niños pequeños, quienes lo utilizaban para generar calor durante la exposición al frío (termogénesis adaptativa). En la actualidad, contamos con estudios recientes que utilizan tecnologías de imagen no invasivas tales como la tomografía de emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética, para cuantificar la existencia de tejido adiposo en nuestro cuerpo. Estos estudios, demuestran claramente que los humanos adultos conservan cantidades significativas de depósitos de grasa parda activa. La masa total de estos depósitos podría alcanzar de 50 a 80 gramos, lo que representa hasta un 20% del metabolismo basal del ser humano (5,6,7).

Los seres humanos poseen dos tipos de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco (WAT del inglés White Adipose Tissue), y el tejido adiposo pardo (BAT del inglés Brown Adipose Tissue). Ambos poseen características fisiológicas y funcionales diferentes. El más predominante es el WAT. Aunque el BAT está presente en el ser humano en grandes cantidades durante la vida fetal, disminuye con rapidez tras el nacimiento (8).

Los adipocitos blancos son células esféricas con tamaño variable dependiendo, principalmente, de su contenido en lípidos. Cuando se encuentran aislados son esféricos, pero al agruparse en el tejido adiposo adoptan una forma ovalada. Su característica principal es que poseen una única gota unilocular formada por triglicéridos que representa más de un 90 % del volumen de la célula, con un diámetro < 10μm. El núcleo se aplana y se desplaza hacia un lado de la masa lipídica, formando el citoplasma un borde delgado alrededor de la misma. La masa lipídica del adipocito no está rodeada por membrana. El citoplasma contiene un aparato de Golgi pequeño, ribosomas libres, retículo endoplasmático rugoso, microfilamentos, y unas mitocondrias delgadas y alargadas que se encuentran en menor cantidad que en el tejido adiposo pardo (9,10).

El WAT, además de funcionar como reservorio de energía, desempeña funciones adicionales, liberando hormonas, actuando como amortiguación para los órganos vitales y potenciando el aislamiento térmico del organismo (9,11).

Este tejido representa, al menos, el 10% del peso corporal total de un individuo saludable normal. Lo podemos encontrar en la hipodermis, formando la capa adiposa de la fascia subcutánea (panículo adiposo), que actúa como aislante térmico; en la glándula mamaria, proporcionando lípidos y energía; en el omento mayor, en los mesenterios, en el espacio retroperitoneal rodeando a los riñones, en el pericardio visceral, en el globo ocular, formando una almohadilla protectora, y en la médula ósea rellenando espacios. Se concentra bajo la piel del abdomen, la región glútea, las axilas y los muslos (9).

El WAT segrega una serie de péptidos que van a ejercer acciones tanto a nivel autocrino como a nivel endocrino, comunicándose así por vía sistémica con otros tejidos y órganos como el cerebro, el músculo y el hígado, contribuyendo de este modo a regular el equilibrio energético global. Estos péptidos liberados por el tejido adiposo reciben el nombre colectivo de adipocinas, que engloba hormonas, factores de crecimiento y citocinas. La más importante de estas adipocinas es la leptina, una hormona que interviene en la regulación de la homeostasis energética inhibiendo la ingesta de alimentos, actuando, así como una señal de saciedad cuyo aumento ocasionaría una disminución del peso corporal (12,13).

Tejido adiposo pardo o BAT

El tejido adiposo pardo es un tejido termogénico esencial que se encuentra presente en grandes cantidades en el neonato. En nuestra especie su cantidad se va reduciendo de forma muy acusada con la edad, de forma que sus niveles son muy escasos en el adulto. En los neonatos, el tejido adiposo pardo, representa casi el 5% de la masa corporal total y se localiza en la región cervical, axilar, paravertebral, mediastino, esternal y abdominal. Luego, desaparece en casi todas partes, excepto alrededor de los riñones, glándulas suprarrenales, grandes vasos como la aorta, tórax (mediastino), dorso (interescapular y paravertebral) y sobre todo, en regiones del cuello (cervical profunda y supraclavicular) (10).

Este tejido desempeña un papel esencial en el control de la homeostasis energética, ya que es el encargado de generar calor para proteger al ser humano contra el frío en sus primeras horas de vida, evitando hipotermias potencialmente mortales. Este calor se genera mediante una oxidación deliberadamente ineficiente de los triglicéridos que posee en sus vacuolas el tejido adiposo pardo (9).

Ver Imagen Nº 1. Imágenes de la distribución del tejido adiposo pardo en neonatos, ratón y adultos (al final del artículo).

Las células del tejido adiposo pardo (multiloculares), son más pequeñas que las del tejido adiposo blanco (uniloculares). El citoplasma de cada célula contiene muchas gotas de lípidos pequeñas, de ahí el nombre de multilocular, en oposición al adipocito blanco unilocular que contiene una sola gota lipídica muy grande. Posee un núcleo excéntrico, pero no aplanado, como sucede en el tejido adiposo blanco. La mayoría de los adipocitos pardos son poligonales, con un diámetro que suele variar entre 15 y 50 μm16 Otras diferencias muy importantes con respecto al WAT son la alta cantidad de mitocondrias esféricas y grandes que posee, su elevado grado de vascularización y de inervación simpática y, lo más importante, la expresión de una proteína específica, la proteína de desacoplamiento o desacoplante (UCP1 o termogénica). En las mitocondrias, la energía almacenada se utiliza para sintetizar adenosintrifosfato (ATP) (14).

En su citoplasma, contiene un aparato de Golgi pequeño y pequeñas cantidades de retículo endoplásmico liso y rugoso. La cantidad de citocromo oxidasa que poseen sus mitocondrias le confiere al tejido adiposo pardo su coloración característica (9).

En el tejido adiposo pardo, las mitocondrias contienen la proteína desacoplante UCP1, situada en la membrana mitocondrial interna. La UCP1 actúa como un conducto de protones desde el espacio intermembranal, a la matriz mitocondrial. La activación de esta proteína disipa, en forma de calor, la energía generada por la cadena de transporte de electrones, en lugar de ser utilizada por la enzima ATP-sintasa para la generación de ATP. Se produce, en realidad, un desacoplamiento en la oxidación de los ácidos grasos para la producción de ATP. De este modo, los protones pueden retornar desde el espacio intermembranal hacia la matriz mitocondrial, sin pasar a través de la ATP sintetasa y, por lo tanto, sin producir ATP (15,16).

El calor así generado se utiliza para proteger a los mamíferos frente a la hipotermia. Este proceso es denominado termogénesis, y es importante en los animales que se encuentran en período de hibernación, así como también en las primeras horas de vida de los bebés (17).

Ver Imagen Nº 2. Esquema representativo de la producción de calor en el BAT en respuesta a la estimulación adrenérgica (al final del artículo).

Ver Imagen Nº 3. Imágenes de microscopía electrónica de barrido en las que se pueden observar tejido adiposo pardo (izquierda) y blanco (derecha), (al final del artículo).

OBJETIVO:

Revisión de datos que soporten existencia de cantidades metabólicamente significantes en adultos humanos y la posibilidad de expandir el tejido adiposo pardo en adultos.

MÉTODOS:

Se ha realizado una revisión bibliográfica de metaanálisis y ensayos aleatorios publicados hasta la actualidad, recopilando información sobre la posibilidad de expandir el tejido adiposo pardo en adultos y el papel activo del tejido adiposo pardo en el metabolismo energético del adulto.

En la búsqueda de información para la elaboración de esta revisión bibliográfica, se realizó una estrategia de búsqueda en “Pubmed” y “Google Schoolar” de carácter general sobre el tejido adiposo.

 Las palabras y términos utilizados para la búsqueda de las publicaciones científicas fueron las siguientes:

• “adipose tissue”, que responde a la traducción en castellano de tejido adiposo.
• “brown adipose tissue”, para concretar más la búsqueda.
• “conversion wat to bat”, “transdifferentation of bat” y “bat transplantation”, para localizar trabajos relativos a una posible expansión del BAT.
• “adipose tissue and pheochromocytomas”, “brown adipose tissue and hibernoma” y “bat transplantation” como posibles mecanismos que sugieran la posibilidad de que el BAT pudiese constituir una ventana terapéutica para el tratamiento de la obesidad.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

La epidemia de la obesidad ha contribuido al rápido aumento de las enfermedades metabólicas, tales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, apnea del sueño y la hipertensión entre otros. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas potenciales para reducir la prevalencia de esta enfermedad (18). Dado al reciente reconocimiento de BAT como tejido metabólicamente activo en los seres adultos humanos, se está estudiando ampliamente como uno de los objetivos más prometedores para el tratamiento de la obesidad y sus trastornos relacionados (19).

BROWNING O TRANSDIFERENCIACION:

En el seno del tejido adiposo blanco existen adipocitos UCP+ que pueden sufrir un proceso de transdiferenciación mediante el cual adquieren un fenotipo similar a las del tejido adiposo pardo, aun teniendo linajes diferentes. Se trata de los adipocitos llamados brite o beige (brown in white). Estas células tienen su origen en un proceso denominado “browning” del inglés, que consiste en un proceso de pardeamiento o dorado de las células blancas en células beige para adquirir el comportamiento de BAT. Este proceso es activable mediante la estimulación ß-adrenérgica prolongada, la exposición al frío o por acción de las tiazolidinodionas (TZDs) y otros agonistas de PPAR sobre la biogénesis mitocondrial y la respiración en las células blancas, así como la estimulación noradrenérgica que, incrementa la tasa de utilización de oxígeno en las células brite (20,5).

El desarrollo y función de estos adipocitos brite está sujeto a la acción de múltiples factores de transcripción y señales hormonales, entre los que destacan los péptidos natriuréticos cardíacos (ANP y BNP), el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF-21), la irisina liberada por el músculo durante el ejercicio físico, la retinaldehído deshidrogenasa (Raldh), el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y las proteínas osteomorfogénicas (BMPs) (21,22).

La irisina, codificada por el gen FNDC5, es secretada principalmente por el músculo esquelético, aunque también por el tejido adiposo, y es inducida por el ejercicio. La irisina fue descubierta como una nueva adipoquina con una importante función autocrina y endocrina. Dependiendo de la localización anatómica del tejido adiposo, su secreción sigue un patrón diferente, con una mayor secreción de irisina por parte del tejido adiposo subcutáneo frente al visceral, lo que correlaciona con la mayor implicación de la grasa visceral en complicaciones metabólicas (23).

El descubrimiento de irisina como mioquina ha ganado mucha atención en los últimos años como agente terapéutico potencial. Los estudios demostraron que irisina tiene el potencial para inducir browning en ratones, si estos resultados en ratones pudieran ser traducidos a los seres humanos, irisina podría ser un agente terapéutico contra la obesidad. La exposición al frío incrementa los niveles séricos de esta hormona mejorando la termogénesis, esto es gracias al gen que codifica la irisina, el FNDC5, que además de expresarse en las células musculares se expresa en las células adipocitas blancas (23,18).

 Se ha observado que, en seres humanos adultos y sanos que realizan entrenamientos de resistencia durante 10 semanas, los niveles de irisina en plasma aumentan en comparación con los que no hacen ningún tipo de entrenamiento. También se ha visto que después de 30 minutos de ejercicio, los niveles también aumentan. Estos estudios permiten concluir que se produce un aumento en los niveles de irisina en aquellos estados donde se necesita mayor cantidad de energía. Otras acciones como la mejora de la diabetes también se le atribuyen a la irisina debidos sobre todo por la realización de ejercicio (24). A pesar de las investigaciones actuales, es necesario profundizar en varios aspectos con el fin de aclarar su potencial como diana terapéutica contra la obesidad en humanos (25).

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF-21), es una hormona hipoglucemiante y reguladora del metabolismo. Se produce principalmente en el hígado y se libera en respuesta a los ácidos grasos de la dieta. Esta respuesta es dependiente del tipo de ácido graso y de la edad, ya que no todos los ácidos grasos producen la misma respuesta (26,23). En cuanto a la edad, hay que decir que, tras el nacimiento, los niveles son bajos.

Sin embargo, se alcanzan niveles máximos durante el crecimiento postnatal. El FGF-21 tiene efectos paracrinos, como la inducción de la cetogénesis hepática, y efectos endocrinos, como la promoción de la lipólisis en el tejido adiposo blanco. Con respecto al tejido adiposo pardo, el FGF-21 tiene acciones directas, aumentando la termogénesis y la expresión de UCP1 bajo condiciones tales como el frío. Interviene en la regulación del browning a través de la estimulación de PGC1α.

En definitiva, se libera calor como consecuencia de la quema de calorías. Estudios relacionados demuestran que la administración de FGF-21 produce un mayor gasto de energía y pérdida de peso, aunque haya una mayor ingesta de alimentos con alta cantidad de calorías (23,24).

En los péptidos natriuréticos cardíacos distinguimos el ANP liberado por las aurículas y el BNP por los ventrículos y cerebro. El papel potencial de estos en la grasa parda es activar la lipólisis y el browning a través de la activación de la vía betaadrenérgica y estimular la termogénesis (21,27).

La familia de proteínas morfogénicas óseas (BMP) son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) participan en la adipogénesis del tejido adiposo pardo y en el browning de células brite en los depósitos de grasa blanca (28). Concretamente, el BMP-7 es el único de esta familia que induce la expresión de UCP-1, activando también los reguladores transcripcionales adipogénicos PMRD16, PPARγ y su coactivador PGC-1α, factores clave en la regulación de la grasa parda inducible (21,1). La sobreexpresión de este produce un incremento del gasto energético y protege contra la ganancia de peso. Otro miembro de esta familia, el BMP8B, regula la actividad del tejido adiposo pardo y aumenta la respuesta termogénica en adipocitos pardos a través de activadores adrenérgicos (21).

Las hormonas tiroideas son agentes clave para la regulación del metabolismo y la temperatura corporal. Tras esta activación aparte de mejorar el gasto de energía, se produce la activación del BAT como consecuencia de la exposición al frío o la dieta alta en grasas (29,30).

 El retinaldehído deshidrogenasa (Raldh) es una enzima que su supresión resulta en un incremento del gasto energético por la inducción de browning a través de PGC1-α e incremento de la expresión de la proteína desacoplante UCP1 (21).

La orexina actúa en la regulación de la termogénesis e influye en la termogénesis durante el envejecimiento. En estudios con ratones viejos se vio que se cambiaba la morfología a multilocular, aumento de la temperatura corporal, mejora de la tolerancia al frío y la reducción de la adiposidad (31).

Los agonistas del PPAR inducen también el browning de los adipocitos blancos, en un proceso que requiere el factor PRMD16 (32).

INDUCCIÓN DE BAT POR HIPERESTIMULACIÓN ADRENÉRGICA

En el epígrafe anterior se han revisado los principales estímulos fisiológicos asociados con expansión del tejido adiposo pardo en adultos. En general, situaciones como la estimulación adrenérgica y ciertos estados hipermetabólicos (ejercicio, exposición a bajas temperaturas, etc.) parecen facilitar la transdiferenciación de adipocitos blancos a adipocitos brite. En este contexto resulta interesante el estudio de dos condiciones patológicas especiales: la primera, los grandes quemados y la segunda, la feocromocitoma, tumor que se asocia con niveles muy elevados de catecolaminas circulantes.

Nuestra piel actúa como barrera protectora que aísla al organismo del medio que lo rodea, protegiéndolo y contribuyendo a mantener íntegras sus estructuras, al tiempo que actúa como sistema de comunicación con el entorno. Los pacientes con quemaduras tienen la barrera de la piel severamente comprometida; lo que significa que no pueden conservar de manera eficiente el calor del cuerpo. El estrés provocado por las quemaduras, sobre todo si son de tercer grado, hace que el cuerpo queme más calorías y las células adiposas blancas se conviertan en BAT. En un estudio realizado con niños y adultos quemados observaron que todos ellos mostraron aumento de la grasa parda. Las víctimas por quemaduras se convierten en hipermetabólicas después de la lesión. Esta observación es la primera en confirmar que, la grasa blanca se convierte en grasa parda en un esfuerzo por aumentar la capacidad del cuerpo de producir calor (31).

En otro estudio más reciente, se obtuvieron resultados similares, detectándose el browing del tejido adiposo blanco subcutáneo por la presencia de adipocitos multiloculares UCP1 positivos, aumento de la densidad mitocondrial y capacidad respiratoria, adquiriendo un comportamiento similar al BAT (33,1).

Según datos de inmunohistoquímica, la proteína desacolpante UCP1 y los marcadores transcripcionales de grasa parda y beige, fueron mucho mayor en pacientes con quemaduras que en sanos y en quemaduras tardías (2-5 semanas), más que en tempranas. Después de la lesión se produce un aumento de la biogénesis mitocondrial, similar al que se produce en las células pardas en respuesta a la exposición al frío crónico (33).

Estos datos sugieren que el fenotipo del tejido adiposo blanco puede modificarse, en respuesta al estrés adrenérgico, metabólico y termorregulador hacia fenotipos similares al BAT. Una mejor comprensión de las vías bioquímicas responsables del browning de WAT subcutáneo, podría asentar las bases para el desarrollo de las intervenciones farmacológicas para prevenir o atenuar la obesidad y sus complicaciones metabólicas (33).

FEOCROMOCITOMA:

El feocromocitoma, es un tumor neuroendocrino de la médula suprarrenal que se origina de las células cromafinas y produce una cantidad excesiva de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina). El tejido adiposo pardo presenta una gran densidad de receptores adrenérgicos          ß-3, por lo que en estos pacientes está estimulado de forma crónica, lo que resulta en una expresión de la masa de tejido adiposo pardo y/o en una hiperactivación del mismo (34,35).

A esto se sumaría el aumento de la producción de FGF-21 asociada con el feocromocitoma, que potenciaría la expresión de genes implicados en la termogénesis de la grasa parda, desacoplando la respiración celular a nivel mitocondrial y consumiendo reservas de grasa para generar calor. De hecho, algunos autores proponen inducir la producción hepática de FGF-21 como vía para estimular la termogénesis en el tejido adiposo pardo (26).

HIBERNOMAS:

Los hibernomas, son tumores benignos de tejidos blandos muy poco frecuentes que se originan en la grasa parda. Su etiología no está clara; sin embargo, puede surgir a partir de una diferenciación anormal de células mesenquimales o por el crecimiento ectópico o migración de las células adipocitas pardas (36). Este tipo de tumor se asemeja a las glándulas de animales que hibernan (37). El tumor suele ser de pequeño tamaño y benigno, lobulado, de consistencia firme, de crecimiento lento e indoloro (38).

Su localización más frecuente es el área interescapular, aunque pueden aparecer también en cuello, axilas, área intratorácica, mediastino y zonas perirrenales, que son precisamente las zonas en las que la grasa parda persiste en la vida adulta (38) En algunos casos, esta neoplasia crece en algunos lugares donde la grasa parda suele estar ausente, como por ejemplo la mama o el muslo (37).

En pacientes con esta patología, se observa una pérdida de peso causado por un aumento excesivo de la termogénesis de la grasa parda. Después de la extirpación del hibernoma, se observa un aumento significativo de peso en un 41%, principalmente en la región abdominal, recuperando su peso habitual y aumentando también la ingesta de alimentos (37).

Estos datos refuerzan la hipótesis de que el tejido adiposo pardo podría desempeñar un papel importante para el tratamiento de la obesidad.

TRASPLANTE DE TEJIDO ADIPOSO:

El trasplante de grasa, en un primer momento, ha sido utilizado exclusivamente como una herramienta para estudiar la fisiología del tejido. Ahora se sabe que puede tener incluso beneficios terapéuticos contribuyendo a modular el peso corporal (14). La excesiva acumulación de grasa blanca en los individuos crea trastornos metabólicos; pero la constatación de que esta grasa puede producir adipocinas beneficiosas y que la parda puede tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo, ha planteado la posibilidad de que el trasplante sea una nueva ventana terapéutica contra la obesidad (14).

El trasplante de grasa subcutánea en la cavidad visceral en ratones, produce varios efectos metabólicos, como el descenso del peso corporal, descenso de la masa grasa y la mejora de la sensibilidad a la insulina. Estudios recientes en modelos de ratón, también han demostrado que la diabetes puede revertirse en ausencia de insulina a través de trasplante subcutáneo de tejido adiposo pardo embrionario, produciendo un aumento del número de adipocinas beneficiosas; normoglucemias rápidas y prolongadas en el tiempo (14,39).

Además, se produce una redución de la ganancia de peso, aumento del consumo de oxígeno, descenso de la grasa corporal total, resultando en una mejora de la resistencia a la insulina y esteatosis hepática. Además, se produce una reducción de la ganancia de peso, de un aumento del consumo de oxígeno y  de un descenso de la grasa corporal total, lo que resulta en una mejora de la resistencia a la insulina y  de la esteatosis hepática. Aumenta también la expresión de receptores ß-adrenérgicos, la oxidación de ácidos grasos, y la termogénesis. Se ha propuesto que estos efectos se deben a la liberación de factores endocrinos por la grasa parda, como el factor de crecimiento tipo insulina 1, interleucina-6, o factor de crecimiento de fibroblastos-21 (39).

 Ver Imagen Nº 4. depósitos de BAT y trasplante de tejido adiposo en ratones (al final del artículo)

En otra línea de investigación, muy interesante, se ha comprobado los efectos del trasplante del tejido adiposo pardo como protección frente a efectos de una dieta rica en grasas. Para ello, se comprobaron dos grupos de ratones: controles no trasplantados y los receptores de tejido adiposo pardo. Ambos grupos se sometieron a una dieta rica en grasa durante 6 semanas. En el grupo trasplantado se redujo notablemente la ganancia ponderal inducida por la dieta en comparación con el grupo control no trasplantado. La masa grasa total, cuantificada por tomografía computerizada, se redujo en un 13 % a las 17 semanas del trasplante (40).

Se ha demostrado que, el trasplante no solo ha aumentado significativamente la temperatura corporal de los animales en condiciones neutras, sino que, ha aumentado también, la temperatura corporal de los animales que fueron expuestos a condiciones de frío de 4ºC durante 6h. Esta elevación de la temperatura corporal estaba vinculada a un aumento en el metabolismo energético, debido a un aumento en el consumo de oxígeno (40).

Se produce un aumento de la expresión de los genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos en el tejido adiposo pardo; tales como MCAD, PPARα, PGC1α, CPT1β y UCP1, sirviendo de sustrato para la termogénesis. Con el trasplante se revierte la obesidad; ya que revierte la esteatosis hepática, reduce significativamente la ganancia de peso corporal y mejora la sensibilidad y resistencia a la insulina (40,1).

El punto más interesante de estos estudios es la demostración que el aumento del tejido adiposo pardo se sigue de una remodelación del metabolismo, con un aumento de la oxidación de las reservas de grasa, que van a ser utilizadas para la producción de calor, confirmando así la hipótesis de que la expansión de grasa parda podría proporcionar una nueva ventana terapéutica para combatir la obesidad y sus trastornos metabólicos asociados. La bioingenería genética ha utilizado el trasplante de grasa para confirmar una posible terapia para combatir la obesidad y los desórdenes relacionados a esta patología (41).

La estrategia utilizada para expandir el tejido adiposo beige con fines terapéuticos puede ser desarrollado en seis etapas:

1. Aislamiento del WAT del paciente.
2. Purificación de la fracción vascular estromal del WAT aislado.
3. Diferenciación in vitro de los preadipocitos derivados de la fracción vascular estromal hacia el fenotipo de grasa beige.
4. La suspensión de los adipocitos de color beige en hidrogel optimizado para la implantación.
5. Degradación del hidrogel tras el implante
6. El tejido adiposo beige se establece como un órgano metabólicamente activo en cuanto a sus funciones. Si se logra un aumento suficiente de la tasa metabólica a través de la implantación de este trasplante, se producirá una pérdida de peso (41).

Por todo ello, la identificación y manipulación de los reguladores críticos de la diferenciación de la grasa parda son en el momento actual objeto de un intenso esfuerzo investigador. Aunque todavía faltan piezas y mecanismos básicos por identificar, sabemos que el tratamiento de células adiposas con proteína osteomorfogénica 7 (BMP7) previo a su trasplante en ratones resultó en un aumento en el gasto de energía, la biogénesis mitocondrial y a la disminución de la ganancia de peso. Del mismo modo, el regulador transcripción principal en la diferenciación de la grasa parda PRMD16, induce a la diferenciación de los adipocitos pardos provocando, junto con el BMP7, una elevada captación de la glucosa y aumento de la respiración como consecuencia de la expresión UCP1 (40).

Ver Imagen Nº 4. representación gráfica de la expansión del tejido adiposo beige (al final del texto)

En conjunto, todos estos resultados llevan a la conclusión de que el trasplante de tejido adiposo pardo tiene un papel fundamental en la mejora del gasto energético de todo el organismo y el equilibrio energético. Los resultados presentados en este estudio pueden servir de base para el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para la obesidad (40).

CONCLUSIONES:

• Podemos encontrar tejido adiposo activo no solo en neonatos, sino también en adultos aunque en menor cantidad debido a que se va perdiendo con la edad. La cantidad activa es de 50 a 80 gramos, lo que representa un 20 % del metabolismo basal del adulto.
• El tejido adiposo pardo sigue teniendo un papel termogénico en el adulto, como se evidencia en los pacientes  con hibernoma, que experimentan un aumento de la termogénesis asociada a una pérdida de peso significativa.
• La expansión del tejido adiposo pardo es posible en humanos adultos. El browing activa la conversión de adipocitos blancos en adipocitos brite, que se comportan de forma similar al tejido adiposo pardo y pueden activar la termogénesis y la consiguiente pérdida de peso asociada a la misma.
• El aumento del tono adrenérgico es capaz de inducir browing en humanos adultos, como se desprende del análisis de dos situaciones clínicas que cursan con elevación sostenida e importante de los niveles de catecolaminas: los pacientes con feocromocitoma y los grandes quemados.
• el trasplante del tejido adiposo pardo redunda en una mejora del gasto energético global del organismo, y actúa como un factor de protección frente a los efectos de una dieta rica en grasa.
• Por todo ello, el tejido adiposo pardo, aún siendo residual en nuestra especie durante la vida adulta, es un tejido funcional y potencialmente inducible en el adulto humano, por lo que podría convertirse en una vía novedosa para el tratamiento de la obesidad y de las complicaciones metabólicas asociadas a la misma.

Ver anexo

REFERENCIAS:

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