Eventos adversos endocrinos relacionados con inmunoterapia: epidemiología, etiopatogenia y manejo clínico
Autora principal: Valeria González Sacoto
Vol. XIX; nº 24; 1005
Endocrine adverse events related to immunotherapy: epidemiology, etiopathogenesis, and clinical management
Fecha de recepción: 17/11/2024
Fecha de aceptación: 26/12/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 24 Segunda quincena de Diciembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 24; 1005
Autores:
Valeria González Sacoto1, Carlos Mora Cevallos2
Hospital de Barbastro (Huesca, España)1
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, España)2
RESUMEN
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) han revolucionado el tratamiento oncológico al potenciar la capacidad del sistema inmune para combatir las células tumorales. Sin embargo, esta activación inmunitaria también puede generar eventos adversos inmunorrelacionados (irAEs), entre los cuales destacan las toxicidades endocrinas. Estas complicaciones incluyen hipofisitis, disfunción tiroidea, insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus tipo 1, y se asocian con déficits hormonales que pueden comprometer significativamente la calidad de vida de los pacientes.
La epidemiología de estos eventos muestra una incidencia variable según el tipo de ICI utilizado, siendo más prevalentes en regímenes combinados. La hipofisitis es la complicación endocrina más común con inhibidores anti-CTLA-4, mientras que las disfunciones tiroideas predominan con inhibidores PD-1/PD-L1. Aunque menos frecuentes, la insuficiencia suprarrenal y la diabetes mellitus tipo 1 pueden tener un impacto clínico significativo.
La etiopatogenia de estas complicaciones se basa en mecanismos autoinmunes mediadores por linfocitos T que atacan tejidos endocrinos previamente tolerados, con inflamación y daño estructural y funcional. La hipofisitis, por ejemplo, está asociada con déficits persistentes de ACTH en la mayoría de los casos, mientras que la diabetes mellitus tipo 1 es irreversible y requiere insulinoterapia a largo plazo.
El diagnóstico de estas complicaciones requiere un enfoque multidisciplinario que combine evaluación clínica, pruebas de imagen como resonancia magnética, y análisis de laboratorio específicos. La detección temprana permite prevenir complicaciones graves y ajustar el tratamiento inmunológico según sea necesario.
El manejo se adapta al tipo y gravedad del irAE. En hipofisitis leve, se continúa la inmunoterapia con reemplazo hormonal, mientras que los casos graves requieren suspensión temporal de los ICIs y terapia con hidrocortisona intravenosa. Las disfunciones tiroideas suelen manejarse con levotiroxina, y la diabetes mellitus tipo 1 con insulinoterapia. En insuficiencia suprarrenal, el reemplazo con glucocorticoides es esencial, añadiendo mineralocorticoides en casos primarios.
La discusión enfatiza la importancia del manejo interdisciplinario para optimizar los resultados clínicos. Si bien las alteraciones tiroideas y la hipofisitis son tratables en la mayoría de los casos, otras complicaciones, como la insuficiencia suprarrenal y la diabetes mellitus tipo 1, requieren atención especializada. El establecimiento de protocolos de monitorización y tratamiento puede minimizar las interrupciones en la inmunoterapia, maximizando sus beneficios oncológicos.
Concluir, los irAEs endocrinos representan un desafío significativo en el contexto de los ICIs, pero un enfoque proactivo y coordinado puede mejorar los resultados y la calidad de vida de los pacientes, al tiempo que asegura la continuidad del tratamiento inmunológico.
Palabras clave: Inmunoterapia, eventos adversos endocrinos, hipofisitis, disfunción tiroidea, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus tipo 1, inhibidores de puntos de control inmunológico.
ABSTRACT
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized oncological treatment by enhancing the immune system’s ability to target and destroy tumor cells. However, this immune activation can also lead to immune-related adverse events (irAEs), among which endocrine toxicities are prominent. These complications include hypophysitis, thyroid dysfunction, adrenal insufficiency, and type 1 diabetes mellitus, all associated with hormonal deficits that can significantly affect patients’ quality of life.
The epidemiology of these events shows variable incidence depending on the type of ICI used, with a higher prevalence in combination regimens. Hypophysitis is the most common endocrine complication with anti-CTLA-4 inhibitors, while thyroid dysfunctions are predominant with PD-1/PD-L1 inhibitors. Although less frequent, adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus can have a significant clinical impact.
The pathogenesis of these complications involves autoimmune mechanisms mediated by T lymphocytes that target previously tolerated endocrine tissues, leading to inflammation and structural and functional damage. Hypophysitis, for instance, is associated with persistent ACTH deficits in most cases, while type 1 diabetes mellitus is irreversible and requires long-term insulin therapy.
The diagnosis of these complications requires a multidisciplinary approach combining clinical evaluation, imaging studies such as magnetic resonance imaging, and specific laboratory tests. Early detection prevents severe complications and allows adjustments in immunotherapy as needed.
Management is tailored to the type and severity of the irAE. In mild hypophysitis, immunotherapy can continue with hormonal replacement, while severe cases require temporary discontinuation of ICIs and intravenous hydrocortisone therapy. Thyroid dysfunctions are typically managed with levothyroxine, and type 1 diabetes mellitus with insulin therapy. For adrenal insufficiency, glucocorticoid replacement is essential, with the addition of mineralocorticoids in primary cases.
The discussion emphasizes the importance of interdisciplinary management to optimize clinical outcomes. While thyroid dysfunctions and hypophysitis are generally treatable, other complications, such as adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus, require specialized care. Establishing monitoring and treatment protocols can minimize interruptions in immunotherapy while maximizing its oncological benefits.
In conclusion, endocrine irAEs present a significant challenge in the context of ICIs, but a proactive and coordinated approach can improve outcomes and patients’ quality of life while ensuring the continuity of immunological treatment.
Keywords: Immunotherapy, endocrine adverse events, hypophysitis, thyroid dysfunction, adrenal insufficiency, type 1 diabetes mellitus, immune checkpoint inhibitors.
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes
INTRODUCCIÓN
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs, por sus siglas en inglés) representan uno de los avances más significativos en la oncología moderna. Estos agentes, que incluyen inhibidores de CTLA-4 (antígeno-4 de los linfocitos T citotóxicos) y PD-1/PD-L1 (receptor/programado de muerte celular), han transformado el panorama terapéutico de diversos tipos de cáncer al potenciar la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y destruir células tumorales. Sin embargo, su eficacia se acompaña de una amplia gama de eventos adversos inmunorrelacionados (irAEs, por sus siglas en inglés), reflejo de una activación inmunitaria desregulada que puede afectar múltiples órganos y sistemas.
Dentro de los irAEs, las toxicidades endocrinas ocupan un lugar prominente por su prevalencia, impacto clínico y necesidad de manejo a largo plazo. Estas incluyen disfunciones de la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas suprarrenales y el páncreas, manifestándose como hipofisitis, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal primaria y diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), respectivamente. Estas alteraciones pueden ser leves y transitorias o evolucionar hacia cuadros graves con déficits hormonales permanentes que comprometen la calidad de vida de los pacientes.
La hipofisitis, caracterizada por inflamación autoinmune de la glándula pituitaria, es la complicación endocrina más común asociada con inhibidores anti-CTLA-4, mientras que las alteraciones tiroideas son más frecuentes en pacientes tratados con anti-PD-1/PD-L1. Por otro lado, la diabetes mellitus tipo 1 inducida por ICIs es menos frecuente pero potencialmente grave debido a su carácter irreversible y la necesidad de insulinoterapia a largo plazo. Además, las alteraciones suprarrenales, aunque raras, pueden poner en riesgo la vida si no se diagnostican y tratan oportunamente.
La fisiopatología de estas toxicidades endocrinas es compleja, implicando mecanismos autoinmunes mediados por linfocitos T que atacan tejidos endocrinos previamente tolerados. En la hipófisis, por ejemplo, los inhibidores de CTLA-4 parecen desencadenar una respuesta autoinmune dirigida contra antígenos específicos de las células pituitarias, mientras que en la tiroides, la expresión de PD-L1 y PD-L2 puede predisponer a la inflamación tiroidea. De manera similar, en la DMT1, los ICIs pueden inducir la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas.
El diagnóstico y manejo de estas complicaciones requiere una vigilancia activa y un enfoque multidisciplinario. La identificación temprana de síntomas sugestivos, el uso de pruebas de imagen y de laboratorio específicas, y el inicio oportuno de terapia de reemplazo hormonal son fundamentales para minimizar las complicaciones. En algunos casos, el manejo adecuado permite continuar la inmunoterapia, evitando comprometer sus beneficios oncológicos. Sin embargo, en pacientes con toxicidades endocrinas graves, puede ser necesario interrumpir temporal o permanentemente el tratamiento.
Este artículo tiene como objetivo revisar la epidemiología, la fisiopatología y las estrategias de manejo clínico de las toxicidades endocrinas asociadas con los ICIs. Se enfatiza la importancia del diagnóstico temprano y del manejo personalizado para optimizar la calidad de vida de los pacientes, al tiempo que se maximizan los beneficios terapéuticos de estos agentes innovadores.
EPIDEMIOLOGIA
La epidemiología de los eventos adversos endocrinos relacionados con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) refleja un aumento notable en la prevalencia de estas complicaciones conforme se expande el uso de estos agentes en oncología. Los ICIs, especialmente en combinación, han demostrado ser altamente efectivos para tratar diversos tipos de cáncer, pero también han elevado la incidencia de toxicidades inmunorrelacionadas, con las endocrinológicas entre las más comunes y mejor documentadas.
La hipofisitis es el evento endocrino adverso más frecuente, particularmente asociado con inhibidores anti-CTLA-4 como ipilimumab. Estudios reportan que hasta un 6.4% de los pacientes tratados con regímenes combinados de ICIs desarrollan hipofisitis, mientras que la incidencia disminuye al 3.2% en aquellos tratados exclusivamente con anti-CTLA-4 en monoterapia. En contraste, las alteraciones tiroideas predominan en terapias con inhibidores PD-1/PD-L1, alcanzando tasas significativas en diferentes estudios de cohorte. Estas disfunciones tiroideas, que incluyen hipotiroidismo y tiroiditis, son en su mayoría subclínicas, aunque un porcentaje de pacientes puede requerir manejo hormonal.
Por su parte, la diabetes mellitus tipo 1 inducida por ICIs es menos común, pero su impacto clínico es significativo debido a su carácter irreversible y la necesidad de insulinoterapia a largo plazo. Este fenómeno, asociado principalmente a inhibidores PD-1/PD-L1, tiene una incidencia aproximada de entre 0.2% y 0.4%, aunque estudios recientes sugieren una posible subestimación debido a la variabilidad en los criterios de diagnóstico y la vigilancia clínica.
La insuficiencia suprarrenal es otra complicación endocrina importante, aunque menos prevalente. Puede presentarse como resultado directo de una hipofisitis o como insuficiencia primaria suprarrenal, siendo esta última más rara. La detección temprana y el manejo adecuado son fundamentales, ya que esta condición puede poner en riesgo la vida si no se diagnostica oportunamente.
La incidencia y presentación de estos eventos endocrinos están influenciadas por diversos factores, incluyendo el tipo de ICI utilizado, la dosis administrada, la duración del tratamiento y las características basales del paciente. En general, los pacientes que reciben terapias combinadas de anti-CTLA-4 y anti-PD-1 tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidades endocrinas en comparación con aquellos tratados con monoterapia. Además, factores genéticos, como polimorfismos relacionados con los genes de CTLA-4, pueden predisponer a ciertas disfunciones endocrinas, incluyendo la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto.
Geográficamente, la incidencia de estas complicaciones puede variar dependiendo de las características de las poblaciones tratadas, el acceso a ICIs y los protocolos de vigilancia clínica implementados. En países con un seguimiento clínico más estructurado, es más probable que se detecten alteraciones subclínicas, lo que contribuye a una mejor comprensión de la carga real de estas toxicidades.
La epidemiología de los eventos adversos endocrinos asociados a ICIs subraya la importancia de una monitorización continua y de estrategias preventivas en pacientes sometidos a inmunoterapia. La identificación de pacientes de alto riesgo y la implementación de un seguimiento multidisciplinario pueden mejorar significativamente los resultados clínicos y reducir las complicaciones a largo plazo.
ETIOPATOGENIA
El mecanismo de acción de los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) está diseñado para potenciar la respuesta inmune contra las células tumorales al bloquear los puntos de control inmunológicos como CTLA-4 y PD-1/PD-L1, que normalmente limitan la actividad de los linfocitos T. Sin embargo, esta activación intensificada del sistema inmune también puede desencadenar autoinmunidad, afectando tejidos endocrinos previamente tolerados y dando lugar a toxicidades endocrinas inmunorrelacionadas (irAEs).
Hipofisitis
La hipofisitis, la complicación endocrina más común asociada con los ICIs, ocurre principalmente en pacientes tratados con inhibidores anti-CTLA-4 como ipilimumab. Este fenómeno se debe a un proceso autoinmune en el que los linfocitos T atacan los antígenos presentes en las células de la hipófisis, una glándula que expresa CTLA-4 en su superficie. Este ataque mediado por el sistema inmune genera inflamación y daño glandular, lo que resulta en déficits hormonales.
Las deficiencias más comunes incluyen:
- Déficit de ACTH (95%): que conduce a insuficiencia suprarrenal secundaria.
- Déficit de TSH (85%): ocasionando hipotiroidismo central.
- Déficit de gonadotropinas (75%): asociado con hipogonadismo hipogonadotrópico.
La hipofisitis inducida por ICIs puede ser detectada mediante resonancia magnética (RM), que muestra agrandamiento hipofisario y realce tras la administración de contraste. Sin embargo, los déficits hormonales pueden persistir incluso después de la resolución de la inflamación, lo que a menudo requiere reemplazo hormonal a largo plazo.
Disfunción Tiroidea
La disfunción tiroidea es la segunda complicación endocrina más común en pacientes tratados con ICIs, especialmente en aquellos que reciben inhibidores PD-1/PD-L1. La patogénesis implica una activación autoinmune mediada por la expresión aumentada de PD-L1 y PD-L2 en las células tiroideas, lo que las hace susceptibles a la infiltración y ataque de linfocitos T. Aunque los anticuerpos antitiroideos, como los relacionados con la tiroiditis de Hashimoto o la enfermedad de Graves, pueden estar presentes, su papel en la disfunción tiroidea inducida por ICIs no está claramente establecido.
La presentación clínica más común es el hipotiroidismo, que a menudo se desarrolla después de una fase inicial de tiroiditis destructiva transitoria con hipertiroidismo subclínico. En la mayoría de los casos, la disfunción tiroidea es leve y puede manejarse fácilmente con reemplazo de levotiroxina.
Insuficiencia Suprarrenal
La insuficiencia suprarrenal puede ocurrir como consecuencia de hipofisitis (insuficiencia secundaria) o como daño directo a las glándulas suprarrenales (insuficiencia primaria).
En la insuficiencia primaria, los anticuerpos anti-21-hidroxilasa pueden estar involucrados en el daño autoinmune de las glándulas suprarrenales, lo que resulta en una deficiencia tanto de cortisol como de aldosterona. Los niveles elevados de renina en plasma y bajos niveles de aldosterona son característicos de esta condición.
Por otro lado, la insuficiencia secundaria, más común, está relacionada con el déficit de ACTH debido a hipofisitis, que afecta exclusivamente la producción de cortisol mientras preserva la secreción de aldosterona, ya que esta última está regulada por el sistema renina-angiotensina. En ambos casos, el diagnóstico temprano es fundamental debido al riesgo potencialmente mortal de crisis suprarrenal.
Diabetes Mellitus Tipo 1
La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) inducida por ICIs es una complicación endocrina menos frecuente pero clínicamente significativa. Este trastorno resulta de la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas, mediada por linfocitos T autoreactivos. Los ICIs, al potenciar la actividad inmune, pueden desencadenar este proceso en individuos predispuestos genéticamente o con una inmunidad ya alterada.
La DMT1 inducida por ICIs es típicamente irreversible, caracterizándose por una deficiencia absoluta de insulina. Los pacientes a menudo presentan hiperglucemia severa o cetoacidosis diabética como la primera manifestación clínica. La necesidad de insulinoterapia a largo plazo es inevitable en la mayoría de los casos.
DIAGNOSTICO
El diagnóstico de los eventos endocrinos inmunorrelacionados (irAEs) asociados a inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) requiere un enfoque detallado y multidisciplinario que combine la evaluación clínica, pruebas de imagen y análisis de laboratorio. El reconocimiento temprano de estas alteraciones es fundamental para prevenir complicaciones graves y minimizar el impacto a largo plazo en la calidad de vida de los pacientes.
En el caso de la hipofisitis, la resonancia magnética (RM) es una herramienta clave. Las imágenes pueden revelar un agrandamiento de la glándula pituitaria, engrosamiento del tallo hipofisario o realce tras la administración de contraste, lo que sugiere inflamación activa. Sin embargo, una RM normal no descarta el diagnóstico, ya que algunos casos tempranos o subclínicos no presentan alteraciones estructurales evidentes. En estos escenarios, los déficits hormonales detectados en laboratorio pueden preceder a los hallazgos en la imagen.
El análisis de laboratorio es indispensable para evaluar los ejes endocrinos afectados. En pacientes con sospecha de hipofisitis, se realiza un perfil hormonal que incluye cortisol basal, hormona adrenocorticotropa (ACTH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina libre (T4L) y gonadotropinas. En situaciones de insuficiencia suprarrenal, la prueba de estimulación con cosintropina puede confirmar la incapacidad del eje hipotalámico-hipofisario para responder adecuadamente al estrés.
En cuanto a las alteraciones tiroideas, el monitoreo de TSH y T4L es esencial, especialmente durante los primeros seis meses de tratamiento con ICIs, ya que este periodo presenta el mayor riesgo de disfunción tiroidea. En casos de tiroiditis subclínica, el seguimiento regular permite identificar cambios dinámicos y transitorios en la función tiroidea antes de que se conviertan en una disfunción persistente.
La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) inducida por ICIs, aunque menos frecuente, se detecta mediante monitoreo glucémico. Los niveles de glucosa en ayunas y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) son fundamentales para el diagnóstico inicial y la evaluación del control glucémico a lo largo del tratamiento. Dado que la DMT1 puede presentarse de forma aguda con cetoacidosis diabética, los pacientes deben ser vigilados de cerca, especialmente aquellos con antecedentes de hiperglucemia leve o síntomas inespecíficos como polidipsia y poliuria.
La integración de estas estrategias diagnósticas, junto con un alto índice de sospecha clínica, es esencial para identificar y manejar oportunamente los irAEs endocrinos. Este enfoque permite no solo prevenir complicaciones graves, sino también optimizar el curso del tratamiento oncológico con ICIs, maximizando los beneficios terapéuticos para los pacientes.
TRATAMIENTO
El tratamiento de las toxicidades endocrinas asociadas a los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) se adapta a la gravedad del evento adverso inmunorrelacionado (irAE) y al eje endocrino afectado.
En casos de hipofisitis leve, se puede continuar la inmunoterapia con reemplazo hormonal, utilizando hidrocortisona y levotiroxina según sea necesario. Para casos graves, se suspende temporalmente el tratamiento con ICIs, iniciando hidrocortisona intravenosa seguida de un descenso progresivo. Aunque algunos déficits hormonales pueden recuperarse, el déficit de ACTH persiste en la mayoría de los casos.
Las disfunciones tiroideas se tratan de manera específica. El hipotiroidismo requiere reemplazo con levotiroxina, mientras que las tiroiditis transitorias generalmente solo necesitan monitorización regular. Se recomienda un control mensual de TSH y T4 libre durante los primeros seis meses de tratamiento.
La diabetes mellitus tipo 1, debido a su carácter irreversible, se maneja con insulinoterapia a largo plazo. Si el control glucémico es adecuado, el tratamiento inmunológico puede continuar.
En la insuficiencia suprarrenal, se utiliza terapia de reemplazo con glucocorticoides, y en casos primarios, se añade mineralocorticoides. La monitorización incluye la evaluación de renina y aldosterona para ajustar el tratamiento según sea necesario. Este manejo multidisciplinario es esencial para minimizar las complicaciones y permitir que los pacientes continúen con sus terapias oncológicas de manera segura.
DISCUSIÓN
El aumento en el uso de ICIs ha evidenciado la necesidad de un manejo integral de las toxicidades endocrinas. Aunque las alteraciones tiroideas y la hipofisitis son las más comunes, las complicaciones menos frecuentes como la DMT1 y la insuficiencia suprarrenal primaria requieren atención especializada. La colaboración entre oncólogos y endocrinólogos es esencial para optimizar el tratamiento y minimizar las interrupciones de la inmunoterapia.
La monitorización estrecha y el tratamiento precoz pueden prevenir complicaciones graves, permitiendo la continuidad de los ICIs en la mayoría de los casos. Sin embargo, la recuperación completa de algunos déficits endocrinos, como los relacionados con ACTH, es poco común, lo que implica dependencia a largo plazo de reemplazo hormonal.
CONCLUSIONES
Los eventos adversos endocrinos asociados con ICIs representan un desafío clínico significativo. La hipofisitis, las alteraciones tiroideas y la diabetes mellitus tipo 1 son las principales complicaciones, cada una con implicaciones únicas para el manejo y la calidad de vida de los pacientes. La inmunoterapia debe suspenderse únicamente en casos severos, priorizando el control adecuado de los irAEs.
La implementación de protocolos estandarizados para la monitorización endocrina y el manejo interdisciplinario puede mejorar los resultados clínicos, optimizando el beneficio de los ICIs mientras se minimizan sus riesgos. Se requieren más estudios para comprender mejor la fisiopatología de estas toxicidades y desarrollar estrategias preventivas.
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