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Farmacología y sistemas de infusión TCI

Farmacología y sistemas de infusión TCI

Autora principal: Laura Monteagudo Moreno

XVI; nº 17; 891

Pharmacology and infusion TCI systems

Fecha de recepción: 16/06/2021

Fecha de aceptación: 31/08/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 17 –  Primera quincena de Septiembre de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 17; 891

AUTORES:

  • Laura Monteagudo Moreno. Hospital MAZ. Zaragoza. España
  • Alejandro Martínez Leal. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España
  • Leticia Moreno Caballero. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza. España

RESUMEN

La farmacocinética determina la concentración de los fármacos en el receptor y, por lo tanto, contribuye a la intensidad de la respuesta observada. Para intentar simplificar la farmacocinética de los fármacos intravenosos se han desarrollado los modelos compartimentales, siendo el modelo tricompartimental el más utilizado en la mayoría de los fármacos. La farmacodinamia relaciona la concentración plasmática con el efecto del fármaco al unirse en sus receptores específicos. La comprensión de ambos conceptos (farmacocinética y farmacodinamia) ha permitido desarrollar sistemas de infusión de fármacos intravenosos más precisos como es el sistema TCI (tarjet-controlled infusion). El éxito del TCI depende del software (un modelo farmacocinético de tres compartimentos) que calcula continuamente la distribución y eliminación del anestésico y, por tanto, la velocidad de infusión para conseguir la concentración deseada en el plasma (Cp) o en el órgano efecto (Ce). El objetivo de estos sistemas es optimizar la dosificación de los fármacos y conseguir el efecto deseado con mayor precisión y mínimos efectos adversos.

Palabras clave: farmacocinética, farmacodinamia, sistema TCI

ABSTRACT

Pharmacokinetics determines the concentration of drugs in the receptor and thus contributes to the intensity of the observed response. In an attempt to simplify the pharmacokinetics of intravenous drugs, compartments models have been developed, the three compartment model being the most widely used in most drugs. Pharmacodynamics relates plasma concentration to the effect of the drug by binding to its specific receptors. The understanding of both concepts (pharmacockinetics and pharmacodynamics) has allowed the development of more precise intravenous drug infusion systems such as the TCI (tarjet-controlled-infusion) system. The success of TCI depends on the software (a three-compartment pharmacokinetic model) that continuously calculates the distribution and elimination of the anesthetic and, therefore, the infusion rate to achieve the desired concentration in plasma (Cp) or in the effect organ (Ce). The obejtctive of theses systems is to optimize the dosaje of the drugs and achieve the desired effect with greater precisión and minimal adverse effects.

Keywords: Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, TCI systems

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La práctica de la anestesiología, requiere de una gran precisión en la administración de los fármacos, que habitualmente no es necesario en otras especialidades médicas. Los dos objetivos importantes de la anestesia son obtener una inducción rápida y segura y una recuperación precoz, sin efectos adversos. Es decir, debemos alcanzar el efecto deseado mediante una dosificación adecuada, para ello necesitamos conocer la evolución temporal de las concentraciones en el organismo (farmacocinética) y su relación con los efectos (farmacodinamia) 1.

Farmacología

  • FARMACOCINÉTICA

Se puede definir la farmacocinética como la relación que existe entre la dosis de fármaco administrada y la concentración plasmática (Cp) o concentración efecto (Ce), lo cual implica el estudio de los diferentes procesos de absorción, distribución y biotransformación. En definitiva, lo que el cuerpo hace con el fármaco.

La farmacocinética determina la concentración de los fármacos en el receptor y, por lo tanto, contribuye a la intensidad de la respuesta observada. La respuesta va a depender de dos aspectos fundamentales: la concentración en el receptor y la sensibilidad hacia ese fármaco.

Tras la administración intravenosa, que origina una absorción del 100%, se produce un aporte hacia los tejidos que están mejor perfundidos (corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado) para distribuirse posteriormente a los peor irrigados.

La Cp disminuye en el compartimento central, mientras que aumenta en los tejidos periféricos. Por lo tanto, los tejidos periféricos pueden actuar como reservorios de los fármacos e incrementar su Cp aún después de suspender su administración y producir efectos no deseados como remorfinizaciones o recurarizaciones que conllevan un despertar prolongado 2.

El efecto de los fármacos desaparece por dos mecanismos:

  • Distribución a los tejidos periféricos.
  • Biotransformación por los órganos de metabolización y eliminación o mediante un rápido metabolismo plasmático.

A continuación, vamos a detallar los parámetros cinéticos:

Volumen de distribución

Se define como el volumen aparente en el cual una dosis se debería disolver para alcanzar una determinada concentración plasmática. Es, por tanto, una expresión numérica, matemática, que se expresa en unidades de volumen (litros). En el modelo de farmacocinética compartimental se considera que los fármacos se distribuyen en uno o más compartimentos que son entidades hipotéticas que permiten el análisis de la distribución y eliminación y no se pueden equiparar con tejidos específicos. Puede ser tan pequeño como el volumen plasmático o si la captación del tejido es extensa puede exceder el volumen real del cuerpo. En términos generales, los fármacos liposolubles tienen volumen de distribución mayores frente a los hidrófilos; por lo tanto, requieren una dosis inicial mayor para “llenar el compartimento” y alcanzar una Cp.

Aclaramiento

Se define como la capacidad del organismo en eliminar o aclarar un fármaco del plasma. En definitiva, son los mililitros de plasma que resultan “libres” por unidad de tiempo, se expresa en unidades de volumen/tiempo. Es una capacidad intrínseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiológicas constante para cada individuo y está relacionado con la velocidad de eliminación y la Cp. Desde el punto de vista clínico, el aclaramiento tiene un gran interés para el cálculo de la dosis a administrar en perfusión. El fármaco puede ser eliminado del plasma bien por la distribución hacia los compartimentos periféricos (distribución intercompartimental) o por biotransformación la cual sólo puede tener lugar en el compartimento central, que está constituido por el plasma y los órganos bien irrigados, y se desarrolla mediante metabolización hepática (reacciones de fase I como oxidación, hidroxilación, hidrólisis y reacciones de fase II como conjugación, glucuronidación, acetilación), metabolismo plasmático con esterasas y eliminación biliar y renal (elimina los fármacos metabolizados o sus metabolitos siempre que sean hidrosolubles).

Semivida de eliminación (t1/2)

Se define como el tiempo necesario para que la Cp disminuya en un 50% durante la fase de eliminación, se expresa en unidades/tiempo mediante la siguiente fórmula: t1/2=0,639xVolumen de distribución/Aclaramiento, por lo tanto, las modificaciones fisiopatológicas de ambos parámetros también influirán. Permite calcular el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminación total del fármaco una vez suspendida la administración y el tiempo necesario en alcanzar la situación de estado estacionario (4-5 múltiplos de su valor). La semivida de eliminación es el parámetro más utilizado en la caracterización de la farmacocinética, y tiene gran importancia cuando los fármacos se administran en bolos 3.

MODELOS COMPARTIMENTALES 1

El objetivo de su diseño es intentar simplificar la farmacocinética de los fármacos intravenosos. Para ello, se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que representan espacios teóricos con volúmenes calculados pero que no se ajustan a ningún espacio anatómico exclusivo.

  • Modelo monocompartimental

Es el modelo más sencillo y el fármaco se comporta como si tras la administración, se disolviera en un único compartimento semejante a un recipiente. Su diámetro sería el volumen de distribución, la altura sería la concentración plasmática y la salida sería la velocidad de eliminación. Así cuanto mayor sea el diámetro, más se distribuye el fármaco lo que implica una menor concentración plasmática y por lo tanto menor velocidad de eliminación lo que prolonga la semivida de eliminación.

  • Modelo bicompartimental

Considera al cuerpo como una estructura compuesta de dos compartimentos: uno central que incluye el plasma y otro periférico.

  • Modelo tricompartimental

Divide el cuerpo en tres compartimentos: el compartimento central (V1) integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados (corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado). Este compartimento recibe el 75% del gasto cardíaco, representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal y es donde inicialmente se distribuye el fármaco para hacerlo posteriormente a los compartimentos periféricos y es el único compartimento en el que se produce el aclaramiento del fármaco. Dentro de los compartimentos periféricos, se contempla el compartimento periférico rápido (V2) compuesto por la masa muscular que son tejidos bien irrigados y es el compartimento donde el fármaco difunde con rapidez desde el central; y el compartimento periférico lento (V3) que incluye a los tejidos pobremente perfundidos como la grasa y la piel. Este volumen tiene gran importancia ya que puede captar a los fármacos liposolubles incluso después de suspender su infusión, pudiendo actuar como reservorio y siendo el responsable de los episodios de despertar prolongado.

La suma de los tres compartimentos o volúmenes es lo que se conoce como el “volumen en el estado estacionario o de equilibrio”. La evolución temporal de las Cp, se describe mediante una ecuación triexponencial:

  • Después de la administración en el compartimento central (V1) comienza la fase de distribución rápida alfa hacia los tejidos peor irrigados (V2).
  • Fase de distribución lenta beta, se caracteriza por el paso de fármaco desde el compartimento central (V1) hacia el compartimento periférico lento (V3) y también el retorno del fármaco desde el V2 hacia el V1.
  • Fase de eliminación o terminal gamma, se produce el retorno desde ambos compartimentos periféricos V3 y V2 hacia el compartimento central V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer los fenómenos de efecto prolongado y se desarrolla la mayor parte del aclaramiento metabólico y/o eliminación.

La vida media dependiente de contexto a diferencia de la semivida de eliminación considera una serie de circunstancias que este último no tiene en cuenta como los efectos de la distribución intercompartimental, la biotransformación y duración de la perfusión. Se define como el tiempo necesario para que la Cp de un fármaco que se ha administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla. No sirve para hacer predicción del tiempo de recuperación sí en cambio para predecir la disminución de la Cp y relacionarlas con la recuperación del efecto deseado (recuperación de la consciencia y motilidad muscular).

  • FARMACODINAMIA 1

Se define como la relación que existe entre la Cp y su efecto. En definitiva, lo que el fármaco hace en el organismo. Un concepto importante dentro de la farmacodinamia es la biofase o compartimento del efecto que es el lugar donde el fármaco ejerce su efecto y que no es el plasma. El retraso (histéresis) que se observa entre la administración y el comienzo de los efectos clínicos está regulado por una constante de tiempo: Ke0 (constante de equilibrio entre el plasma y la biofase). Cuanto más grande sea la constante de tiempo, con mayor velocidad el fármaco accederá y abandonará el compartimento del efecto. El t1/2 Ke0 es el tiempo necesario para que la concentración en el receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario. En este sentido interesan fármacos con una Ke0 elevada como el remifentanilo (Ke0: 0,6 min y t1/2 Ke0: 0,9min) ya que estos fármacos tienen un inicio rápido del efecto y si además asocian una t1/2 Ke0 pequeño en poco tiempo de perfusión se alcanza la situación de equilibrio entre plasma y biofase (estado estacionario).

En la práctica se conocía que algunos fármacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, lo cual volvía a ser un comportamiento paradójico, ya que por su elevada liposolubilidad y según los principios generales de la farmacología, debería iniciar de una manera precoz su efecto. Posteriormente, se explicó su comportamiento, precisamente por su Ke0 pequeño que unido a la gran liposolubilidad daban lugar a un depósito precoz del fármaco en los tejidos grasos a costa de un lento acceso al receptor.

Como ya hemos comentado los fármacos dan lugar a sus efectos clínicos porque se unen a los receptores. El efecto máximo se obtiene cuando todos los receptores están ocupados y por mucho que se incremente la concentración del fármaco, la respuesta no va a ser mayor, pero, sin embargo, sí pueden aparecer efectos adversos.

Dentro de la farmacodinamia hay que comprender la relación concentración-efecto a través de las curvas dosis-respuesta. Para ello, hay que conocer los siguientes parámetros:

  • Efecto máximo (E max) cuando todos los receptores esta ocupados. El resultado de este modelo es una curva sigmoide, asumiendo que la respuesta depende del número de receptores ocupados. Se puede observar una relación hiperbólica entre la concentración del fármaco (dosis) y la respuesta (efecto). A medida que se ocupan más receptores, el efecto se incrementa aproximándose al E max.
  • Potencia: se refiere a la concentración de fármaco para obtener un efecto determinado. La potencia de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto. Está caracterizada por la CE50, cuanto menor es este valor más potente es el fármaco y por lo tanto se necesita una menor dosis. Tradicionalmente, la potencia se relaciona con la dosis eficaz 50 (ED50).
  • Eficacia: es el máximo efecto farmacológico que se puede obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La medida de la eficacia es el Emax, cuanto menor sea éste menos efectivo es el fármaco en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia.
  • Pendiente de la curva: está relacionada con el número de receptores que deben estar ocupados para producir un efecto determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número de receptores antes de que aparezca el efecto, su curva será más vertical; esta es la característica de los bloqueantes neuromusculares que necesitan bloquear más del 75% de los receptores para que haya respuesta clínica o los gases halogenados donde pequeños incrementos de la CAM de 1 a 1,3 hace que el porcentaje de paciente que no responden a la incisión quirúrgica pase del 50 al 95%. Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias terapéuticas. Por ello, los fármacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparición de efectos adversos (hemodinámicos, respiratorios). El análisis de la pendiente de la curva (relación entre la concentración-efecto deseado) y el desarrollo de simulaciones en ordenador facilita el cálculo de las ventanas terapéuticas (límites entre los cuales, en la mayoría de los enfermos, se desarrollará el efecto clínico deseado).

TCI

En el año 1983 aparece el primer sistema TCI (tarjet-controlled infusion, infusión controlada por objetivo) siguiendo el esquema BET (bolus-elimination-transfer).  Schwilden y Schüttler publicaron su experiencia clínica con el Diprifusor (primer sistema TCI de propofol) describiendo los fundamentos teóricos del modelo farmacocinético que sirven de base para la aplicación de anestesia total intravenosa guiada por objetivos. Fue la primera generación de sistemas TCI en las que el ordenador sólo reconocía las jeringas precargadas de propofol. A partir del año 2004 en Europa aparecen modelos de TCI para varios medicamentos y con dos modalidades objetivo: concentración plasmática y sitio efecto 4.

El TCI se trata de ordenadores integrados a bombas de infusión. Dichos sistemas por lo general requieren la programación de las características individuales del paciente (edad, sexo, peso, altura). El éxito depende del software (un modelo farmacocinético de tres compartimentos) que calcula continuamente la distribución y eliminación del anestésico y, por tanto, la velocidad de infusión para conseguir la concentración deseada en el plasma (Cp) o en el órgano efecto (Ce). El objetivo de estos sistemas es optimizar la dosificación de los fármacos y conseguir el efecto deseado con mayor precisión y mínimos efectos adversos 5.

La TCI tiene dos variantes:

  • TCI plasma: utiliza menor masa de fármaco en los primeros 5 minutos obteniendo una inducción más lenta y con mayor estabilidad hemodinámica y menos efectos adversos.
  • TCI efecto: emplea mayor cantidad de fármaco en los primeros 5 minutos, alcanzando una inducción más rápida (similar al bolo intravenoso) con mayor repercusión en la esfera hemodinámica y mayor probabilidad de efectos colaterales.

Después de los cinco minutos iniciales el comportamiento en la fase de mantenimiento de la anestesia es similar en ambos modos TCI, pero la titulación intraoperatoria es más rápida y precisa con TCI guiada por sitio efecto.

Ventajas del TCI:

  • Concentración constante (no bolos).
  • Individualiza la inducción, mantenimiento y educción anestésica. Mayor estabilidad hemodinámica.
  • Despertar suave, más rápido.
  • Seguridad del paciente (disminuye la incidencia de errores de medicación).
  • Posible papel beneficioso en el comportamiento de tumores y tendencia a menor deterioro cognitivo en ancianos.
  • Menor incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios.
  • Manejo vía aérea difícil (intubación en paciente despierto).
  • Segura en pacientes susceptibles a hipertermia maligna.
  • Minimiza la polución ambiental.

Limitaciones del TCI:

  • Miedo a los sistemas sofisticados.
  • Necesidad indispensable de un buen acceso venoso.
  • Cambiar la jeringa con frecuencia y evitar el espacio muerto.
  • Necesidad de monitorización de la profundidad anestésica.
  • Recuerdo o despertar intraoperatorio ante una desconexión accidental entre la vía y el sistema de infusión.
  • No indicada la administración de propofol en pacientes con enfermedad mitocondrial por riesgo elevado de síndrome de infusión de propofol.

Como hemos visto anteriormente, el modelo que mejor representa el comportamiento de los fármacos en el organismo es el tricompartimental. Las constantes de este modelo (K12, 21, 13, 31) traducen la velocidad de distribución del fármaco desde el compartimento central a los periféricos y la K10 es la constante de eliminación a partir del compartimento central 4.

Existen diferentes modelos farmacocinéticos para cada fármaco especifico comercializados para adultos como, por ejemplo:

  1. Propofol: Marsh y Schnider
  2. Remifentanilo: Minto
  3. Alfentanilo: Maitre y Scott
  4. Sufentanilo: Gepts
  5. Fentanilo: Shafer

PROPOFOL

Dentro de los modelos farmacocinéticos del propofol se encuentran el modelo de Marsh y el modelo de Schnider.

En el modelo de Marsh:

  • K velocidad son fijas
  • V1, V2, V3 y aclaramiento son proporcionales al peso
  • Trabaja mejor en concentración plasmática
  • No ajusta por edad ni tiene en cuenta la estatura

En el modelo de Schnider:

  • Valores fijos para V1, V3, K13, K31
  • Ajusta V2, K12, K21 para edad
  • Ajusta K10 para peso corporal real y altura
  • Trabaja mejor en concentración efecto
  • Mejor en paciente anciano e inestable

Por tanto, ante un paciente varón de 70 kg, el compartimento V1 en el modelo de Marsh equivale a 16L aproximadamente mientras que en el modelo de Schnider es un valor fijo de 4,27L. Esto hace que en el modelo de Schnider independientemente del peso y la edad, el bolo de carga sea muy similar. Predice que las concentraciones plasmáticas pico de propofol después de un bolo son las mismas para todos los pacientes y son independiente de la edad, talla o peso de manera que la dosis de bolo es más pequeña lo que implica mejor estabilidad hemodinámica. Después del pico plasmático, la velocidad de caída de la concentración plasmática dependerá de la edad. En contraste con el modelo de Marsh donde la concentración plasmática estimada de propofol después de un bolo es proporcional al peso, y el estimado de la velocidad de caída de la concentración plasmática después del bolo es el mismo para todos los pacientes.

REMIFENTANILO

Utiliza el modelo farmacocinético de Minto que incorpora variables como peso, edad, índice de masa corporal e índice de masa magra. Trabaja mejor en concentración efecto. Muy útil en el paciente anciano o inestable.

  • Obesidad mórbida y TCI

La obesidad mórbida tiene influencia directa en la farmacocinética de los fármacos intravenosos por las afecciones en el volumen de distribución, metabolismo y eliminación. Los modelos TCI no están hechos para estos pacientes. El modelo de Schnider y Minto utilizan la fórmula de James para calcular la masa magra pero esta ecuación sólo funciona aceptablemente hasta índices de IMC menor de 42 kg/m2 en varones y menor de 35 kg/m2 en mujeres 4.

El modelo de Schnider tiene dos grandes inconvenientes en esta población:

  • El V1 fijo es un mal descriptor del obeso, que tiene un gasto cardiaco alto lo que representa una expansión del V1 y requeriría mayor masa de fármaco de inducción para superar esta fase de mezcla.
  • La eliminación está influenciada por el peso, la altura y la masa magra sin influencia de la edad. De manera que la ecuación de masa magra está mal planteada y describe a los obesos mórbidos como con menor índice de masa y en consecuencia el valor del aclaramiento total es mayor. Este hecho hace que el modelo entregue exceso de fármaco a estos pacientes.

Conclusiones

El conocimiento y desarrollo de diversos parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos han facilitado la aplicación clínica de los sistemas TCI. Utilizando diferentes modelos farmacocinéticos permiten mantener la concentración plasmática o concentración efecto que ha sido prefijada mediante el control de la velocidad de infusión por parte de la bomba de perfusión. El TCI optimiza el efecto de los fármacos, mejora la estabilidad hemodinámica y minimiza los efectos adversos.

Bibliografía

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