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Genes y obesidad

 El Gen FTO (gen asociado a la masa grasa y la obesidad) se localiza en el cromosoma 16(16q12.2). La atención inicial se centró en este gen codifica la producción de una proteína nuclear controladora de la ingesta y el ayuno. (9) Se han determinado diferentes polimorfismos de este gen, 20 de ellos relacionados con algún aspecto de la obesidad, la diabetes II y el síndrome metabólico en todas las poblaciones del mundo. (10,11,12) Los estudios más recientes que se centran en la obesidad y las variantes asociadas dentro del gen FTO han mostrado que al eliminar FTO en ratones no lleva necesariamente a la obesidad, y no todos los seres humanos con variantes de FTO son obesos.

Los estudios más actuales han implicado a dos genes vecinos del gen FTO en el desarrollo de la obesidad: los genes RPGRIP1L y IRX3. (13,14,15) Una colaboración internacional de Universidades de Estados Unidos, Canadá y España ha descubierto el gen iroquos ( IRX3), cuyas mutaciones expresan obesidad. Las mutaciones en los intrones del gen FTO afectan a la expresión del este gen. El trabajo multidisciplinar publicado en la revista Nature en este año sugiere que el IRX3 controla la masa corporal, regulando la composición del cuerpo y explica que cualquier asociación entre FTO y obesidad es consecuencia de la influencia de IRX3. Los estudios muestran que los ratones con carencias en este gen son más delgados y al suministrarles una dieta rica en grasa, conservaba el mismo peso y sus niveles de grasa se mantenían como si siguieran una dieta normal. En cambio los ratones normales con una dieta alta en grasas duplicaban su peso. (16,17)

Diversos trabajos científicos determinaron que a medida que la expresión del gen FTO aumentaba o disminuía, también lo hacía la expresión de otro gen cercano: el gen RPGRIP1L, que participa en la regulación del cilio primario. El estudios de Stratigopoulos muestra las aberraciones en el cilio están implicadas en formas raras de obesidad. (18) Los estudios actuales han evidenciado que las variaciones comunes en los intrones del gen FTO no cambian su función primaria pero afectan indirectamente a la expresión del gen RPGRIP1L.  Se ha observado en ratones que la inactivación de este gen produce un genotipo sindrómico multiorgánico con defectos cerebrales, renales y hepáticos, estando implicado en los síndromes de Jouber tipo B y en el de Meckel. (19,20)

Esto es sólo una muestra de los principales genes relacionados con la obesidad, en la literatura científica encontramos una larga lista de genes implicados. De modo que en un estudio de la población latina de EEUU y en otro estudio de niños mejicanos se confirmaron genes relacionados con la obesidad (MTNR1B, ZNF259/APOA5, XPA/FOXE1, TTF-2, DARC), se localizaron nuevos genes (PCSK2, ARHGAP11A, CHRNA3,MATK, COL4A1) y encontraron genes relacionados con la obesidad en Europa (NEGRI1, MC4R, ENPP1, NPADA2) (21,22).

Los trabajos de Kupca han relacionado un polimorfismo de los genes PSMA3 y PSMA6 con un genotipo de niños obesos con una antecedentes familiares y sin antecedentes respectivamente. (23) Y los estudios de Hoggart has identificado dos SNPs en SLC2A10 y KCNK9 que influyen en la obesidad, con una influencia polar, de modo que los genotipos homocigóticos presentan fenotipos iguales y los genotipos heterocigóticos pueden aumentar el riesgo dependiendo de su origen materno o paterno. (2)

A pesar de los grandes avances en el conocimiento del genoma humano y la obesidad, no debe olvidarse que el sobrepeso y la obesidad, así como las enfermedades no transmisibles vinculadas, pueden prevenirse en su mayoría, mediante una dieta equilibrada y la realización de actividad física periódica.

CONCLUSIONES:

  • Los avances en el conocimiento del genoma humano parecen llevarnos a la medicina personalizada.
  • La obesidad monogénica se relaciona con alteraciones de la vía leptina-propiomelanocortinam, donde destacan los genes LEP, LEPR, POMC y MCR4.
  • La obesidad común es una entidad poligénica, resultante de la interacción del genoma con el ambiente. Entre los genes más estudiados actualmente destacan el gen FTO, el gen IRX3, y el gen RPGRIP1L.
  • Ha sido demostrado que la práctica de ejercicio físico y la alimentación son claves para compensar la mutación de los genes FTO y MC4R de forma que las personas que la padezcan no tienen que ser obesas siempre.
  • La obesidad tiene un fuerte componente ambiental.
  • La educación del paciente es una herramienta fundamental para el control de la obesidad, manteniendo una dieta equilibrada y aumentando el gasto energético con actividad física.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Leibel RL, Chua SC, Rosenbaum L. Obesity: the molecular physiology of weight regulation. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic Basis of Inherited Disease. McGraw-Hill; New York: 2001. 3965-4028.
  2. Albuquerque D, Stice E, Rodríguez, López R, Manco L, Nóbrega C. Current review of genetics of human obesity: from molecular mechanisms to an evolutionary perspective. Mol Genet Genomics (2015) 290:1191–1221
  3. Kupca S, et al. Association of Obesity with Proteasomal Gene Polymorphisms in Children. J Obes. 2013; 2013: 638154.
  4. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM Positional cloning of the mouse obese gene and its humans homologue. Nature 1994; 372 (6505); 425-432.
  5. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995;269:543-546
  6. Tejero ME. Genética de la Obesidad: Bol. Med. Hosp. Mex. Vo. 65 n6. 2008.
  7. Katsanis N. the oligogenic properties of Gardet-Biedl syndrome. Hum Mol Genet. 2004; 13: R65-R71.
  8. Farooqi IS. Insights from the genetics of severe childhood obesity. Horm Res. 2007; 68: 5-7.
  9. Fredriksson R, Hägglund M, Olszewski P, Stephansson O, Jacobsson J, Olszewsja A, et al. The obesity gene. FTO, is of ancient origin, upregulated during food deprivation and expressed in neurons of fedding-related nuclei of the brai. Endocrinology. 2008; 149 (5); 2062-2071
  10. Do R, Bailey S, Desbiens K Belisle A, Montpetit A, Bouchard C. Genetic variants of FTo influence adiposity insulin sensitivity, leptin levels, and resting metabolic rate in the Quebec family study. Diabetes. 2008;57: 1147-50.
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  12. Fabio Lauria, et al. Prospective Analysis of the Association of a Common Variant of FTO (rs9939609) with Adiposity in Children: Results of the IDEFICS Study. PLoS One. 2012; 7(11): e48876.
  13. Yeo GS. The role of the FTO (Fat Mass and Obesity Related) locus in regulating body size and composition.Mol Cell Endocrinol.2014 Nov;397(1-2):34-41.
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  15. Tung YC1, Yeo GS1, O’Rahilly S1, Coll AP. Obesity and FTO: Changing Focus at a Complex Locus.Cell Metab.2014 Nov 4;20(5):710-8.
  16. Marcelo Nóbrega, Chi-Chung Hui, Jose Luis Gomez-Skarmeta et al. «Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3». Nature.2014
  17. Apurva Srivastava, Balraj Mittal, Jai Prakash, Pranjal Srivastava, Nimisha Srivastava, neena Srivastava. Association of FTO and IRX3 genetic variants to obesity risk in north India. Ann Hum Biol.2015 Nov 3:1-6.
  18. Stratigopoulos G, Martin Carli JF, O’Day DR, Wang L, Leduc CA, Lanzano P, Chung WK, Rosenbaum M, Egli D, Doherty DA, Leibel RL.Hypomorphism for RPGRIP1L, a ciliary gene vicinal to theFTO locus, causes increased adiposity in mice. Cell Metab. 2014 May 6;19(5):767-79
  19. Vierkotten, R. Dildrop, T. Peters, B. Wang, U. Rüther. Ftm is a novel basal body protein of cilia involved in Shh signalling Development, 134 (2007), pp. 2569–2577
  20. Delous, L. Baala, R. Salomon, C. Laclef, J. Vierkotten, K. Tory, C. Golzio, T. Lacoste, L. Besse, C. Ozilou, et al.The ciliary gene RPGRIP1L is mutated in cerebello-oculo-renal syndrome (Joubert syndrome type B) and Meckel syndromeNat. Genet., 39 (2007), pp. 875–881
  21. Anthony G. Comuzzie, et al. Novel Genetic Loci Identified for the Pathophysiology of Childhood Obesity in the Hispanic Population. PLoS One. 2012; 7(12): e51954.
  22. Aurora Mejía-Benítez, et al. Analysis of the contribution of FTO, NPC1, ENPP1, NEGR1, GNPDA2 and MC4Rgenes to obesity in Mexican children. BMC Med Genet. 2013; 14: 21.
  23. Kupca S, et al. Association of Obesity with Proteasomal Gene Polymorphisms in Children. J Obes. 2013; 2013: 638154.