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Incremento en la excreción urinaria de ácido 3-OH-propiónico y ácido 4-OH-fenilláctico aparentemente causada por un metabolismo bacteriano anormal en el intestino

Incremento en la excreción urinaria de ácido 3-OH-propiónico y ácido 4-OH-fenilláctico aparentemente causada por un metabolismo bacteriano anormal en el intestino

Autora principal: Nuria Goñi Ros

Vol. XIX; nº 18; 809

Increased excretion of 3-OH-propionic acid and 4-OH-phenyllactic acid apparently caused by abnormal bacterial metabolism in the gut

Fecha de recepción: 09/08/2024

Fecha de aceptación: 13/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 18; 809

AUTORES

Nuria Goñi Rosa, Ángela Sánchez-Luis Jiménezb, Ana Marta Riba Torresc, Ana Peñas Fernándezd, Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcadad, Claudia Lambán Mascaraye, Fátima Mocha Campillof, Laura Fernández Cuezvag.

aServicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

bServicio de Neurofisiología Clínica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

cServicio de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

dServicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

eServicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

fServicio de Oncología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

gServicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

RESUMEN

Se describe el caso de un niño de 6 años con resección de una parte importante del intestino delgado en el periodo neonatal que presentó varios episodios de acidosis metabólica. El patrón de ácidos orgánicos en la orina era anormal, demostrando marcadas elevaciones de los ácidos 3-hidroxipropiónico y 4-hidroxifenilacético, en ausencia del resto de metabolitos normalmente asociados con errores innatos del metabolismo. Tanto la frecuencia de la acidemia como el patrón de aciduria orgánica podían modificarse de forma predecible mediante manipulación dietética, lo que sugirió que la aciduria fue resultado de un tránsito rápido y una menor absorción, en su intestino acortado, de los nutrientes ingeridos; seguido del metabolismo bacteriano de estas sustancias en el colon, la absorción de los productos metabólicos y la excreción urinaria de los productos bacterianos que no sirven como intermediarios en el metabolismo humano. La desaparición de todas las anomalías urinarias en el paciente tras la administración de neomicina apuntó claramente a la flora intestinal como fuente de ambos ácidos 3-hidroxipropiónico y 4-hidroxifenilacético. El estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina puede ser diagnóstico cuando una persona con intestino corto desarrolla una acidosis metabólica o una encefalopatía inusual. Además, en pacientes con combinaciones inusuales de ácidos orgánicos en la orina, los metabolitos bacterianos deben tenerse en cuenta mediante la diferenciación de los entantiómeros (formas D y L).

PALABRAS CLAVE

Ácidos orgánicos, síndrome de intestino corto, metabolismo bacteriano, excreción urinaria.

ABSTRACT

We describe the case of a 6-year-old boy with resection of a major portion of his small bowel in the neonatal period who had several episodes of metabolic acidosis. The organic acid pattern of urine was abnormal, demonstrating increased amounts of 3-hydroxypropionic and 4-hydroxyphenylacetic acids but none of the other metabolites normally associated with inborn errors of metabolism. Both the frequency of acidemia and the pattern of organic aciduria could be altered in a predictable fashion by dietary manipulation, suggesting that aciduria resulted from rapid transit and decreased absorption of ingested nutrients in his shortened small intestine, followed by bacterial metabolism of these substances in the colon, absorption of the metabolic products, and urinary excretion of those bacterial products which do not serve as intermediates in human metabolism. The disappearance of all urinary abnormalities in the patient after neomycin administration clearly pointed to the intestinal flora as the source of 3-hydroxypropionic and 4-hydroxyphenylacetic acids. The study of the urine organic acid profile may be diagnostic when a person with short bowel develops metabolic acidosis or an unusual encephalopathy. In addition, in patients with unusual combinations of organic acids in urine, bacterial metabolites should be taken into account by differentiation of entantiomers (D and L forms).

KEYWORDS

Organic acids, short bowel syndrome, bacterial metabolism, urinary excretion.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

PRESENTACION DEL CASO

Se describe el caso de un niño de 2 años de edad, con nacimiento y periodo perinatal normal, sin antecedentes patológicos previos y desarrollo sin alteraciones hasta el momento de presentación. El paciente presentó dolor abdominal intenso y persistente acompañado de vómitos biliosos y distensión abdominal progresiva durante cerca de 24 horas. Los padres refirieron irritabilidad y llanto inconsolable. Al examen físico, el niño se encontraba en mal estado en general, con signos de deshidratación moderada. Se observó una marcada distensión abdominal, con timpanismo a la percusión y dolor a la palpación profunda en la región periumbilical. No se auscultaron ruidos intestinales. La radiografía abdominal reveló niveles hidroaéreos múltiples y dilatación de asas intestinales, sugiriendo una obstrucción intestinal. En la ecografía abdominal se observó una imagen compatible con invaginación intestinal, y se confirmó mediante una tomografía computarizada con contraste. Ante tal situación, se decidió intervención quirúrgica de urgencia. Durante la laparotomía exploratoria, se identificó una sección del intestino delgado con evidente compromiso vascular y necrosis, procediéndose a la resección del segmento afectado (aproximadamente 20 cm de íleon). Tras la cirugía, el niño fue ingresado en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos para manejo postoperatorio. Se administraron antibióticos de amplio espectro y soporte nutricional parenteral. Evolucionó favorablemente, con retorno gradual de la función intestinal.

Unos años más tarde, entre los 5 y 6 años de edad, cuando seguía una dieta sin restricciones, experimentó varios episodios de acidosis. Durante el ingreso hospitalario nuestro paciente experimentó episodios de somnolencia, dificultad en el habla, ataxia y acidemia cada 2-3 días. Por este motivo, se le realizó un estudio de ácidos orgánicos en orina mediante GC-MS, observándose en el cromatograma (Figura 1) una excreción excesiva de dos ácidos: 3-hidroxipropiónico y 4-hidroxifenilláctico. Tras administración de neomicina se evidenció tanto una mejora de los síntomas y signos clínicos como la desaparición, en orina, de los ácidos orgánicos anteriormente mencionados.

DISCUSION

La asociación de acidemia metabólica con aciduria orgánica es característica de un grupo específico, pero heterogéneo, de enfermedades metabólicas genéticas. La identificación de trazas de ácido 3-hidroxipropiónico en una muestra de orina es, por lo general, un hallazgo habitual. Sin embargo, situaciones en las que las cantidades superan 1 mmol/mol de creatinina, nos tienen que hacer pensar en una posible alteración patologíca. Se excretan cantidades excesivas en varios trastornos metabólicos hereditarios. La deficiencia enzimática de propionil CoA carboxilasa es la alteración más común, pero no es la única que causa la acumulación de este metabolito. Deficiencias combinadas de carboxilasas debidas a un metabolismo defectuoso de la biotina, una deficiencia de la enzima metilmalónico semialdehído deshidrogenasa y la aciduria 4-hidroxibutírica se encuentran también entre las enfermedades metabólicas que pueden dar lugar a incrementos de ácido 3-hidroxiropionico en orina. En la mayoría de estas afecciones hay otras anomalías de ácidos orgánicos que ayudan al diagnóstico, pero en algunos casos de deficiencia de propionil-CoA carboxilasa en remisión pueden ser bastante sutiles, siendo la aciduria 3-hidroxipropiónica el único hallazgo notable. En cuanto al ácido 4-hidroxifenilláctico, su aparición en la orina de los niños más allá del primer año de vida se considera generalmente asociada a una enfermedad. En este contexto, hay que tener en cuenta los distintos tipos de tirosinemias hereditarias, la fenilcetonuria y otros errores congénitos del metabolismo que dan lugar a una deficiencia secundaria de la 4-hidroxifenilpirurato dioxigenasa. Además, este hallazgo también puede ir acompañando a una enfermedad hepática parenquimatosa debida a infecciones, tumores, tóxicos/venenos o malnutrición. Volviendo a nuestro caso, el cromatograma no parece orientar la causa hacia una aciduria orgánica derivada de defectos enzimáticos, ya que no representa el perfil caracteristico de ninguna de ellas, si no la elevación aislada de dos metabolitos.  La fermentación bacteriana de los alimentos en el intestino puede dar lugar a la producción de una gran variedad de ácidos orgánicos, que pueden ser absorbidos por la sangre. Muchos de ellos se metabolizan posteriormente, como el ácido L-láctico. Sin embargo, algunos sólo pueden ser metabolizados a un ritmo muy lento por los seres humanos, como el ácido D-láctico. En circunstancias normales, estos metabolitos bacterianos no causan problemas clínicos, ya que están presentes en pequeñas cantidades y pueden eliminarse por la orina. Las personas con intestino corto o asas ciegas corren el riesgo de experimentar sobrecrecimiento bacteriano en el intestino. En estas circunstancias, ya sea por el metabolismo de compuestos no absorbidos, o bien por un cambio brusco en la flora bacteriana intestinal, pueden generarse como metabolitos principales, compuestos que los pacientes no pueden metabolizar rápidamente [1]. De esta manera, pueden alcanzarse niveles en sangre suficientes para producir síntomas [2] y, debido a la excreción urinaria, la mayoría de veces pueden identificarse en un estudio de ácidos orgánicos en orina. Por lo general, estos casos se caracterizan por perfiles de metabolitos de aminoácidos de cadena ramificada (ácidos 3-hidroxipropiónico, 2-hidroxiisocaproico y 3-hidroxibutírico) y aminoácidos aromáticos (ácidos fenilláctico, 4-hidroxifenilacético y 4-hidroxifenilláctico), así como por marcados aumentos de ácido láctico a costa del enantiomero D (de normal, la forma L es la mas abundante) [3]. Una aciduria láctica es una observación común en individuos con academias y, en presencia de concentraciones significativas de otros ácidos orgánicos en la orina, se considera un hallazgo inespecífico. Sin embargo, una aciduria láctica en ausencia de elevaciones anormales de ácido láctico en sangre, sugiere una producción bacteriana de ácido D-láctico [1]. El tratamiento farmacológico indicado en estos pacientes trata de reestablecer una flora bacteriana intestinal normal, objetivo que se consigue mediante la administración de antibióticos tales como neomicina o vancomicina, y/o preparados cuya composición se basa en diferentes especies bacterianas.

CONCLUSIONES

El estudio del perfil de ácidos orgánicos en orina está recomendado en niños con alguna anomalía intestinal que presenten, o bien una acidosis metabólica que no se explica, o una disfunción neurológica consistente con los efectos de un metabolito tóxico circulante. Este caso pone de manifiesto la existencia de otras causas, diferentes a defectos enzimáticos de origen genético, que están detrás de las alteraciones en el patrón de ácidos orgánicos en orina. La consideración de estas alternativas es importante para evitar diagnósticos erróneos y tiene importantes consecuencias tanto en el tratamiento farmacológico como en el consejo genético que se le pueda dar al paciente.  Una vez identificada en el cromatograma resultante de un estudio de ácidos orgánicos la presencia de compuestos anormales en personas sanas, resulta de especial importancia la determinación, mediante cromatografía acoplada a espectrometría de masas en tándem [4], de la configuración de los compuestos identificados como anormales. Esto nos permitirá diferenciar entre una enfermedad metabólica o una alteración de la flora bacteriana intestinal. Mientras el enantiómero L es típico en los errores innatos del metabolismo, los productos del metabolismo bacteriano se caracterizan por las formas D [5].

Ver anexo

REFERENCIAS

  1. McCabe ER, Goodman SI, Fennessey PV, Miles BS, Wall M, Silverman A. Glutaric, 3-hydroxypropionic, and lactic aciduria with metabolic acidemia, following extensive small bowel resection. Biochem Med. 1982 Oct;28(2):229-36. doi: 10.1016/0006-2944(82)90074-6. PMID: 7181872.
  2. Haan E, Brown G, Bankier A, Mitchell D, Hunt S, Blakey J, Barnes G. Severe illness caused by the products of bacterial metabolism in a child with a short gut. Eur J Pediatr. 1985 May;144(1):63-5. doi: 10.1007/BF00491929. PMID: 4018104.
  3. Pollitt RJ, Fowler B, Sardharwalla IB, Edwards MA, Gray RG. Increased excretion of propan-1,3-diol and 3-hydroxypropionic acid apparently caused by abnormal bacterial metabolism in the gut. Clin Chim Acta. 1987 Nov 16;169(2-3):151-7. doi: 10.1016/0009-8981(87)90314-7. PMID: 3427776.
  4. Henry H, Marmy Conus N, Steenhout P, Béguin A, Boulat O. Sensitive determination of D-lactic acid and L-lactic acid in urine by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr. 2012 Apr;26(4):425-8. doi: 10.1002/bmc.1681. Epub 2011 Aug 12. PMID: 21842515.
  5. Spaapen LJ, Ketting D, Wadman SK, Bruinvis L, Duran M. Urinary D-4-hydroxyphenyllactate, D-phenyllactate and D-2-hydroxyisocaproate, abnormalities of bacterial origin. J Inherit Metab Dis. 1987;10(4):383-90. doi: 10.1007/BF01799981. PMID: 3126358.