Inmunogenicidad de Adalimumab como modificador de la respuesta biológica: bases científicas para el desarrollo de una guía de seguridad

Autora principal: Edith Militza Madrid Castillo

Vol. XXI; nº 10; 145

REVISIÓN

Inmunogenicidad de Adalimumab como modificador de la respuesta biológica: bases científicas para el desarrollo de una guía de seguridad

Immunogenicity of Adalimumab as a Biological Response Modifier: Scientific Foundations for the Development of a Safety Guideline

Edith Militza Madrid Castillo.

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 10 – Segunda quincena de Mayo de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 10; 145 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0145 – Cómo citar este artículo

Sobre los autores | Sobre el artículo | Referencias

Resumen

El objetivo de esta revisión bibliográfica fue analizar la evidencia científica disponible sobre la inmunogenicidad asociada al uso de adalimumab como modificador de la respuesta biológica y fundamentar la elaboración de una guía de seguridad adaptada al contexto sanitario panameño. Se realizó una revisión narrativa–analítica mediante búsqueda sistemática en bases de datos biomédicas internacionales (PubMed, Medline, ScienceDirect y Google Scholar), así como en documentos regulatorios de organismos como la OMS, FDA y EMA, además de normativas nacionales; se incluyeron estudios originales, revisiones sistemáticas y guías clínicas en español e inglés que abordaran mecanismos inmunológicos, formación de anticuerpos antifármaco (ADA), impacto clínico y estrategias de monitoreo, efectuándose un análisis cualitativo crítico de la información.

Los resultados evidencian que, aunque adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano, puede inducir ADA en una proporción relevante de pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, asociándose con disminución de concentraciones séricas, incremento del aclaramiento, pérdida secundaria de respuesta y mayor probabilidad de suspensión terapéutica; factores como administración intermitente, alta carga inflamatoria y ausencia de inmunomoduladores aumentan el riesgo, mientras que el uso concomitante de metotrexato lo reduce. Se concluye que la inmunogenicidad constituye un determinante clave de la eficacia y seguridad de adalimumab, por lo que la implementación de una guía estructurada basada en monitoreo clínico e inmunológico resulta esencial para optimizar decisiones terapéuticas, fortalecer la farmacovigilancia y promover un uso racional y seguro en el sistema de salud panameño.

Palabras clave

adalimumab; inmunogenicidad; anticuerpos; agentes antirreumáticos; guía de seguridad

Abstract

The objective of this literature review was to analyze the available scientific evidence on the immunogenicity associated with the use of adalimumab as a biological response modifier and to provide a foundation for the development of a safety guideline adapted to the Panamanian healthcare context. A narrative–analytical review was conducted through a systematic search of international biomedical databases (PubMed, Medline, ScienceDirect, and Google Scholar), as well as regulatory documents from organizations such as the WHO, FDA, and EMA, in addition to national regulations. Original studies, systematic reviews, and clinical practice guidelines published in Spanish and English addressing immunological mechanisms, anti-drug antibody (ADA) formation, clinical impact, and monitoring strategies were included, and a critical qualitative analysis of the information was performed.

The findings indicate that, although adalimumab is a fully human monoclonal antibody, it can induce ADA in a significant proportion of patients with rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, which is associated with decreased serum concentrations, increased drug clearance, secondary loss of response, and a higher likelihood of treatment discontinuation. Factors such as intermittent administration, high inflammatory burden, and the absence of concomitant immunomodulators increase the risk, whereas the concomitant use of methotrexate reduces it. It is concluded that immunogenicity constitutes a key determinant of the efficacy and safety of adalimumab; therefore, the implementation of a structured guideline based on clinical and immunological monitoring is essential to optimize therapeutic decision-making, strengthen pharmacovigilance, and promote rational and safe use within the Panamanian healthcare system.

Keywords

adalimumab; immunogenicity; antibodies; antirheumatic agents; safety guideline

Introducción

La terapia basada en proteínas recombinantes y anticuerpos monoclonales ha modificado de manera profunda el manejo de numerosas enfermedades crónicas y autoinmunes, al permitir intervenciones altamente dirigidas hacia blancos moleculares específicos y, en general, con menor toxicidad inespecífica en comparación con muchos fármacos de bajo peso molecular. No obstante, pese a su elevada especificidad y efectividad clínica, estas terapias pueden verse limitadas por la aparición de respuestas inmunitarias indeseadas contra la proteína administrada, lo que impacta tanto en la eficacia terapéutica como en el perfil de seguridad del tratamiento.⁽¹⁾ En este contexto, los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica, como adalimumab, constituyen un avance relevante en la medicina moderna, pero también representan un reto importante en términos de inmunogenicidad.

La inmunogenicidad asociada a terapias proteicas es un fenómeno complejo, multifactorial y difícil de anticipar en la práctica clínica. Diversos productos biológicos pueden inducir respuestas inmunes dirigidas contra la propia molécula terapéutica, lo que puede manifestarse como disminución progresiva de la respuesta clínica, reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia e incluso eventos autoinmunes de consideración. Uno de los desenlaces más frecuentes es la formación de anticuerpos antifármacos de alta afinidad. Incluso proteínas con secuencias homólogas a las humanas pueden desencadenar respuestas inmunes, lo que ha impulsado el desarrollo de estrategias orientadas a predecir, evaluar y minimizar la inmunogenicidad durante el diseño y la producción de estos medicamentos.⁽²⁾

Se reconoce que prácticamente todas las proteínas terapéuticas tienen el potencial de inducir la formación de anticuerpos en algún grado, lo que constituye una de las principales limitaciones para su uso prolongado.⁽³⁾ En fases tempranas de investigación clínica, la inmunogenicidad puede incluso determinar la interrupción del desarrollo de un producto biológico.⁽⁴⁾ Una vez comercializados, estos medicamentos no están exentos de presentar pérdida de eficacia secundaria o complicaciones graves relacionadas con la respuesta inmune, lo que subraya la necesidad de vigilancia continua tras su aprobación.⁽⁵⁾

En la práctica clínica actual, se ha observado que la mayoría de los fármacos biológicos, incluidos aquellos completamente humanos como adalimumab, pueden inducir anticuerpos antifármaco.⁽⁶⁾ Estos anticuerpos pueden modificar la farmacocinética del medicamento al incrementar su aclaramiento, reducir sus concentraciones séricas o bloquear directamente su interacción con el blanco terapéutico, dependiendo de si poseen capacidad neutralizante. Por ello, la inmunogenicidad debe considerarse un elemento dinámico dentro del seguimiento terapéutico, especialmente en tratamientos de larga duración y en escenarios de pérdida de respuesta clínica.⁽⁷⁾

Los medicamentos modificadores de la respuesta biológica han transformado el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, las espondiloartropatías, las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y el lupus eritematoso sistémico, entre otras patologías autoinmunes. Estas terapias han permitido un mejor control de la actividad inflamatoria y una reducción en el uso crónico de corticosteroides e inmunosupresores convencionales. Sin embargo, la aparición de anticuerpos antifármaco (ADA) puede comprometer la eficacia a largo plazo y condicionar ajustes terapéuticos o cambios de tratamiento.⁽⁸⁾

La inmunogenicidad puede originarse por múltiples mecanismos. Puede tratarse de una respuesta clásica frente a proteínas consideradas extrañas por el sistema inmune o de una ruptura de la tolerancia frente a proteínas con alta homología humana. La activación de linfocitos B y la subsecuente producción de anticuerpos pueden desencadenar efectos clínicos relevantes. Entre los factores que influyen en este proceso se encuentran la secuencia y estructura de la proteína, la presencia de impurezas o endotoxinas, la formación de agregados, las características de la formulación, la vía de administración, la dosis acumulada, la duración del tratamiento y variables propias del paciente como la enfermedad de base y su perfil genético.⁽⁸⁾

La evaluación adecuada de la seguridad de los medicamentos biotecnológicos exige estudios de inmunogenicidad rigurosos y metodológicamente validados. Para caracterizar los anticuerpos inducidos es necesario emplear técnicas sensibles y específicas, tales como inmunoensayos, ensayos de radioinmunoprecipitación (RIPA), resonancia de plasmones superficiales (SPR) y bioensayos celulares. En muchos casos, la combinación de métodos permite una mejor interpretación del impacto clínico de los anticuerpos detectados.⁽⁹⁾ Asimismo, el desarrollo de ensayos celulares capaces de identificar anticuerpos neutralizantes con mayor sensibilidad ha contribuido a optimizar la comparación entre productos biotecnológicos y a fortalecer su evaluación regulatoria.⁽¹⁰⁾

En el marco normativo de Panamá, la regulación de los medicamentos biotecnológicos ha sido actualizada a través de la Ley 419 de 1 de febrero de 2024 y el Decreto Ejecutivo 27 de 10 de mayo de 2024, el cual establece la clasificación, requisitos y criterios técnicos aplicables a los productos biotecnológicos obtenidos mediante técnicas de ingeniería genética, ADN o ARN recombinante y anticuerpos monoclonales. Este decreto consolida y actualiza el abordaje regulatorio específico para este tipo de medicamentos dentro del sistema sanitario panameño, alineándolo con estándares internacionales de calidad, seguridad y eficacia. Sin embargo, aun cuando un producto haya cumplido con los requisitos regulatorios y demostrada seguridad en estudios clínicos previos, su comportamiento inmunogénico puede variar según características poblacionales, condiciones clínicas y prácticas terapéuticas locales.

La probabilidad de desarrollar inmunogenicidad está influenciada tanto por factores inherentes al paciente, como su estado inmunológico, la patología de base y la predisposición genética, como por variables relacionadas con el producto y su proceso de fabricación, incluyendo estabilidad, agregación proteica, presencia de impurezas, dosis y duración del tratamiento.⁽⁶⁾ En enfermedades crónicas que requieren administración prolongada de biológicos, como aquellas tratadas con adalimumab, la aparición de anticuerpos antifármaco puede traducirse en disminución progresiva del beneficio clínico y necesidad de modificar la estrategia terapéutica.

En Panamá, los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica forman parte de los listados oficiales y esquemas de adquisición institucional, lo que evidencia su incorporación en la práctica clínica habitual. En este contexto, comprender el fenómeno de la inmunogenicidad y su repercusión clínica adquiere relevancia no solo académica sino también asistencial, ya que permite optimizar decisiones terapéuticas, prevenir eventos adversos y promover un uso más racional y personalizado de estas terapias.⁽⁶⁾ La formación de anticuerpos antidrogas constituye un factor determinante, aunque no exclusivo, en la pérdida de respuesta terapéutica y en el incremento del riesgo de eventos adversos en pacientes tratados con biológicos como adalimumab, debido a la formación de complejos inmunes que pueden acelerar su eliminación, reducir sus concentraciones séricas y neutralizar su efecto farmacológico. En consecuencia, la elaboración de una guía de seguridad orientada a medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica en el contexto panameño representa una herramienta estratégica para fortalecer la práctica clínica y mejorar los resultados en salud.

Objetivo general

Analizar la evidencia científica sobre la inmunogenicidad del adalimumab como modificador de la respuesta biológica y su impacto en la eficacia y seguridad terapéutica, con el fin de fundamentar el desarrollo de una guía de seguridad adaptada al contexto sanitario panameño.

Metodología

Se desarrolló un estudio de revisión bibliográfica con enfoque narrativo–analítico, orientado a examinar de manera integral la evidencia disponible sobre la inmunogenicidad asociada a medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica, con especial atención a adalimumab utilizado en enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. La estrategia de búsqueda se diseñó utilizando descriptores relacionados con «inmunogenicidad», «anticuerpos antidroga», «biológicos», «adalimumab» y «respuesta inmune». La localización de las fuentes se efectuó en bases de datos biomédicas internacionales de alta calidad científica, incluyendo PubMed, Medline, ScienceDirect y Google Scholar.

Adicionalmente, se analizaron lineamientos técnicos, documentos regulatorios y reportes de seguridad emitidos por organismos internacionales de referencia, tales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Con el fin de adecuar la revisión al contexto nacional, también se examinaron normativas vigentes, documentos técnicos y reportes institucionales disponibles del Ministerio de Salud de Panamá, la Caja de Seguro Social y el Instituto Oncológico Nacional, especialmente aquellos relacionados con regulación, adquisición y farmacovigilancia de medicamentos biotecnológicos.

La selección del material bibliográfico se realizó considerando su pertinencia temática, rigurosidad metodológica y actualidad. Se priorizaron estudios originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis, guías de práctica clínica y documentos regulatorios publicados en español e inglés que abordaran mecanismos inmunológicos, factores predisponentes, implicaciones clínicas de los anticuerpos antidroga y estrategias de seguimiento terapéutico. Se descartaron trabajos con evidencia insuficiente, duplicados o que no guardaran relación directa con los objetivos planteados.

La información recopilada fue sometida a un proceso de análisis cualitativo crítico, permitiendo integrar los hallazgos en torno a los mecanismos fisiopatológicos de la inmunogenicidad, los factores asociados a su desarrollo, su impacto en la eficacia y seguridad del tratamiento, y las recomendaciones actuales para su monitoreo y manejo clínico. Con base en esta síntesis estructurada de la literatura, se elaboró una propuesta de guía de seguridad enfocada en el uso de medicamentos biotecnológicos, particularmente adalimumab, ajustada al marco regulatorio y a las condiciones del sistema de salud panameño.

Resultados

El empleo terapéutico de proteínas precede al desarrollo de la tecnología de ADN recombinante. En sus inicios, muchas de estas moléculas provenían de fuentes animales, como la insulina bovina o porcina, o se obtenían de tejidos humanos, por ejemplo, la hormona de crecimiento derivada de hipófisis cadavéricas y factores de coagulación procedentes de donantes. En ese contexto, la aparición de anticuerpos se interpretaba como una consecuencia previsible de la exposición del paciente a proteínas reconocidas como extrañas por el sistema inmunológico, especialmente en individuos con deficiencias congénitas que no habían desarrollado tolerancia inmunológica frente a dichas moléculas.^(10,11)

La introducción de la ingeniería genética transformó este panorama al permitir la producción de proteínas recombinantes con secuencias idénticas o muy similares a las humanas, lo que inicialmente llevó a asumir que su potencial inmunogénico sería mínimo. No obstante, la experiencia clínica demostró que incluso estas proteínas «humanizadas» o totalmente humanas pueden inducir anticuerpos en una proporción considerable de pacientes. Este fenómeno también se observó en la evolución de los anticuerpos monoclonales: desde los primeros anticuerpos murinos altamente inmunogénicos, pasando por los quiméricos y humanizados, hasta los completamente humanos obtenidos mediante tecnologías como la presentación en fagos o ratones transgénicos. Aunque cada generación redujo el riesgo, no logró eliminarlo por completo.⁽¹²⁾

Se ha comprobado que aun las proteínas con secuencias humanas pueden desencadenar respuestas inmunes que implican una ruptura de la tolerancia inmunológica. Estudios en modelos experimentales, incluidos ratones transgénicos tolerantes a determinadas proteínas, han permitido analizar cómo modificaciones estructurales específicas pueden favorecer la generación de anticuerpos. Estos hallazgos han sido relevantes para comprender la relación entre cambios en la molécula terapéutica y la activación del sistema inmune.⁽¹³⁾

La inmunogenicidad se define como la capacidad de una proteína terapéutica de inducir la formación de anticuerpos antifármaco (ADA), los cuales pueden comprometer tanto la eficacia como la seguridad clínica. Las manifestaciones asociadas abarcan desde la pérdida de respuesta terapéutica hasta reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia o enfermedad del suero, reflejando la complejidad del fenómeno inmunológico implicado.⁽¹⁴⁾

En la actualidad, las terapias basadas en proteínas y péptidos constituyen una de las clases terapéuticas de mayor crecimiento, representando aproximadamente el 50% de los fármacos en investigación y posicionándose entre los productos farmacéuticos de mayores ventas a nivel mundial en 2023. El desarrollo de tecnologías de ADN recombinante ha permitido la producción a gran escala de proteínas terapéuticas mediante sistemas de expresión procarióticos y eucarióticos, mejorando la disponibilidad y ampliando las aplicaciones clínicas en enfermedades metabólicas, oncológicas y virales. No obstante, a pesar de estos avances, persisten limitaciones relevantes en su desarrollo y aplicación clínica, entre ellas la inmunogenicidad, la estabilidad estructural y la degradación proteica, factores que pueden comprometer su eficacia y seguridad.⁽¹⁵⁾

La evaluación del desarrollo de ADA presenta dificultades metodológicas, ya que no existe una estandarización universal en cuanto a sensibilidad y especificidad de los ensayos, lo que explica la variabilidad en los resultados reportados. La inmunogenicidad depende de factores vinculados al producto (estructura, agregación, impurezas), al esquema terapéutico (dosis, vía y duración) y al paciente (genética, enfermedad subyacente, estado inmunológico).⁽¹⁶⁾ La experiencia clínica documenta que algunos biológicos han visto limitada su utilidad o incluso su desarrollo debido a respuestas inmunes significativas.⁽²⁾

Desde el punto de vista mecanístico, la respuesta inmunitaria frente a proteínas terapéuticas puede originarse por el reconocimiento de antígenos como no propios o por la pérdida de tolerancia hacia proteínas homólogas. La selección negativa en el timo y la médula ósea normalmente previene la activación de linfocitos autorreactivos; sin embargo, la administración repetida o ciertas modificaciones moleculares pueden alterar este equilibrio.^(17,18) Las respuestas primarias suelen caracterizarse por producción inicial de IgM, seguida de cambio de isotipo a IgG tras la participación de linfocitos T colaboradores CD4+, lo que genera anticuerpos de mayor afinidad y memoria inmunológica.^(19,20)

Las reacciones de hipersensibilidad asociadas a proteínas terapéuticas pueden clasificarse en cuatro tipos clásicos, que incluyen mecanismos mediados por IgE, citotoxicidad dependiente de anticuerpos, formación de complejos inmunes y respuestas celulares retardadas. Estas manifestaciones pueden presentarse desde minutos hasta días después de la administración y variar en gravedad.^(21,22)

En términos funcionales, los ADA pueden ser neutralizantes, cuando bloquean directamente la actividad biológica del fármaco, o no neutralizantes, cuando alteran su farmacocinética al formar inmunocomplejos y acelerar su eliminación. En hemofilia A, por ejemplo, el desarrollo de inhibidores frente al factor VIII compromete la eficacia hemostática; de manera similar, en pacientes tratados con adalimumab se ha descrito formación de ADA asociada a concentraciones séricas reducidas y menor respuesta clínica.^(23,24)

Diversas estrategias buscan mitigar la inmunogenicidad, incluyendo mejoras en los procesos de fabricación para reducir agregados o contaminantes, así como el uso concomitante de inmunomoduladores que disminuyan la activación inmune. Asimismo, factores intrínsecos como patrones de glicosilación o modificaciones postraduccionales pueden influir en la antigenicidad del anticuerpo, como se evidenció en estudios con cetuximab y la presencia de epítopos carbohidratados específicos.^(25,26)

Los modificadores de la respuesta biológica actúan regulando componentes específicos del sistema inmune, con el objetivo de restablecer la homeostasis inmunológica en condiciones como enfermedades autoinmunes, inflamatorias o neoplásicas. Estos incluyen citocinas, receptores solubles e inmunoglobulinas, así como anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas clave del sistema inmunitario. Su acción selectiva permite modular procesos patogénicos sin comprometer de manera global la defensa inmunológica.^(27,28)

En Panamá, fármacos como adalimumab forman parte de las opciones terapéuticas disponibles dentro del sistema sanitario, y comparten el potencial de inducir inmunogenicidad. La comprensión de este fenómeno resulta esencial para optimizar la seguridad y eficacia de estos tratamientos en la práctica clínica nacional.

Adalimumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), fue autorizado por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2002 y poco después por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2003, marcando un hito en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, entre otras condiciones sistémicas severas.⁽²⁹⁾

Desde su introducción, adalimumab se consolidó como uno de los medicamentos más prescritos y rentables de la historia farmacéutica debido a su eficacia clínica y versatilidad terapéutica en múltiples enfermedades inmunomediadas.⁽³⁰⁾ La expiración de su patente en mercados clave, primero en Europa y posteriormente en Estados Unidos y otros países, desencadenó la aprobación y comercialización de múltiples biosimilares de adalimumab. Según datos recientes, existen más de 20 productos de adalimumab disponibles globalmente, incluyendo más de una decena de biosimilares autorizados por la FDA y la EMA. Estos biosimilares han demostrado ser altamente similares en calidad, eficacia y seguridad al producto de referencia original, aunque pueden diferir en aspectos no clínicos como dispositivos de administración y servicios de soporte al paciente.⁽³¹⁾

En Estados Unidos, la FDA ha aprobado múltiples biosimilares de adalimumab, varios de los cuales ya se encuentran comercializados y algunos cuentan con designación de intercambiabilidad, lo que permite su sustitución por el producto de referencia en farmacia conforme a la legislación estatal vigente. Entre los biosimilares aprobados, autorizados entre 2016 y 2024, existen diferencias en formulaciones, dispositivos de administración y estrategias de soporte al paciente.⁽³²⁾ Globalmente, el mercado de los biosimilares de adalimumab ha crecido de manera sostenida desde que expiraron diversas patentes de protección, con mercados en Europa, Asia y América introduciendo múltiples versiones biosimilares. En Europa, por ejemplo, la EMA ha autorizado una docena de biosimilares de adalimumab para uso clínico, lo que ha aumentado la competencia y la potencial accesibilidad terapéutica.⁽³³⁾

En el contexto de Panamá, adalimumab forma parte de los medicamentos biotecnológicos adquiridos por las entidades estatales para el tratamiento de enfermedades reumáticas crónicas como la artritis reumatoide. Documentos oficiales indican que el adalimumab 40 mg en solución para administración subcutánea ha sido objeto de licitación para abastecimiento en el sistema público de salud, similar a otros agentes biológicos usados en la atención de enfermedades inflamatorias.

Asimismo, organizaciones de pacientes como FUNARP (Fundación de Artritis Reumatoide de Panamá) han participado activamente en la promoción y facilitación del acceso a biológicos como adalimumab dentro de las políticas públicas de salud y en procesos de incorporación en el sistema de seguridad social, lo que sugiere un reconocimiento creciente de la importancia de estos tratamientos en la práctica clínica nacional.

Modificadores de la respuesta biológica: adalimumab

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, sistémica y crónica que afecta aproximadamente al 1% de los adultos en todo el mundo. Los pacientes con AR experimentan dolor y rigidez, además de comorbilidades que pueden restringir la función física del paciente y afectar su capacidad para trabajar.

Adalimumab se indica para reducir la sintomatología e inhibir el progreso del daño articular en adultos con artritis reumatoide moderada o severa que tienen una respuesta inadecuada a otros medicamentos. Se puede usar solo o con otros agentes biológicos. Se administra cada dos semanas por medio de inyecciones en el muslo o abdomen.⁽³⁸⁾

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Diferentes ensayos clínicos han demostrado también su eficacia en la enfermedad de Crohn y la espondilitis anquilosante. La combinación de adalimumab con metotrexato consigue altos índices de remisión en la AR grave de inicio reciente y tiene efectos notables en la progresión radiológica de la enfermedad.⁽³⁹⁾

El papel de la inmunogenicidad en el tratamiento con adalimumab aún no se ha dilucidado completamente en la enfermedad de Crohn. Según la estructura molecular completamente humanizada de este anticuerpo, adalimumab sería presumiblemente menos inmunogénico que el anticuerpo quimérico infliximab. Sin embargo, en pacientes con artritis reumatoide, los anticuerpos contra adalimumab (ADA) se asociaron con concentraciones séricas más bajas de adalimumab y con una falta de respuesta al tratamiento.⁽³⁵⁾

Como el papel de la inmunogenicidad en el tratamiento con adalimumab continúa siendo objeto de investigación en pacientes con enfermedad de Crohn, un estudio tuvo como objetivo evaluar si los anticuerpos contra adalimumab afectan el resultado del tratamiento con adalimumab en estos pacientes.

En pacientes con artritis reumatoide, el uso concomitante de metotrexato durante el tratamiento con adalimumab redujo la tasa de desarrollo de anticuerpos. En el estudio analizado, el número de pacientes fue demasiado pequeño para sacar conclusiones sobre el papel de la terapia concomitante y la formación de anticuerpos. Se necesita un estudio más amplio con un seguimiento más prolongado para evaluar esto.

Sin embargo, la duración mínima del tratamiento con adalimumab de 60 días permitió tiempo suficiente para evaluar la presencia de anticuerpos. Además, no se midieron los niveles mínimos de adalimumab en suero. Se ha demostrado previamente que la presencia de ADA se asocia con niveles mínimos séricos bajos de adalimumab. La concentración reducida de adalimumab probablemente se debe al aumento del aclaramiento de adalimumab a través de la formación de complejos inmunes entre los ADA y el fármaco. Por tanto, los resultados dan una indicación clara de que los ADA afectan el resultado del tratamiento con adalimumab.⁽³⁶⁾

Sobre la base de los resultados, se pudo concluir que la inmunogenicidad influye negativamente en la respuesta al tratamiento con adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn debido al desarrollo de ADA. Esto significa que un grupo de pacientes no responderá o eventualmente perderá la respuesta al tratamiento con adalimumab debido a la formación de anticuerpos. Futuros estudios prospectivos más amplios deberán proporcionar más información sobre este grupo de pacientes y sobre cuál es la mejor estrategia de tratamiento.

Verstockt et al. en un estudio demostraron, en una muestra analizada de 116 pacientes con enfermedad activa, que el seguimiento temprano de los niveles séricos de adalimumab para guiar la optimización de la dosis puede prevenir la inmunogenicidad y la influencia de resultados a largo plazo. De hecho, los pacientes con niveles séricos bajos en la semana 4 (<8,3 μg/mL) estaban en riesgo significativamente mayor de ser anti-ADA positivo en la semana 12 (46,7% frente a 13,0%, P = 0,009). Después de una mediana de seguimiento de 89 semanas, el aumento de la dosis y la clínica sostenida se observaron beneficios en el 37,1% y el 48,3% de los pacientes.⁽³⁷⁾ El desarrollo de anticuerpos antidrogas contra adalimumab puede estar asociado con el fracaso del tratamiento, la necesidad de aumentos de dosis, efectos adversos mediados por el sistema inmunológico y el cese de la terapia.

El fracaso del tratamiento y la necesidad de aumentar la dosis en estos pacientes parece estar relacionado con la disminución de las concentraciones de adalimumab libre. Se recomienda aumentar la frecuencia de dosificación de adalimumab (de una vez cada 2 semanas a una vez por semana) cuando un paciente con AR fracasa en el tratamiento con adalimumab sin metotrexato; no obstante, aumentar la dosis puede mejorar las respuestas al tratamiento solo en una minoría de pacientes. Los anticuerpos neutralizantes que interfieren con el sitio de unión del fármaco para el TNF afectan el tratamiento, no el objetivo.

La formación de ADA se ha relacionado con niveles más bajos del fármaco en suero y una respuesta clínica reducida. La formación de ADA puede influir en la eficacia del tratamiento a través de dos posibles mecanismos: en primer lugar, la formación de ADA puede conducir a una mayor eliminación del fármaco; en segundo lugar, la formación de anticuerpos neutralizantes puede impedir que el agente terapéutico se una a su objetivo. Los datos sobre la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales en un estudio mostraron asociaciones entre el desarrollo de anticuerpos antidrogas y la disminución de la concentración sérica y niveles de fármaco con una respuesta disminuida al tratamiento. En el estudio de cohorte prospectivo desde febrero de 2004 a septiembre de 2008 (seguimiento hasta septiembre de 2010), a 272 pacientes diagnosticados con AR se les inició tratamiento con adalimumab en una clínica ambulatoria. Se controló la actividad de la enfermedad y se utilizaron muestras de suero obtenidas al inicio y en 8 puntos temporales hasta las 156 semanas. Después de 3 años, 76 de 272 pacientes (28%) desarrollaron anticuerpos antiadalimumab; 51 de ellos (67%) durante las primeras 28 semanas de tratamiento. Los pacientes sin anticuerpos antiadalimumab tenían concentraciones de adalimumab mucho más altas (mediana, 12 mg/l; IQR, 9-16 mg/L) en comparación con pacientes con títulos de anticuerpos de 13 a 100 AU/mL. Los pacientes con anticuerpos antiadalimumab interrumpieron con mayor frecuencia su participación debido al fracaso del tratamiento (n = 29 [38%]) en comparación con los anticuerpos antiadalimumab negativos (n = 28 [14%]). Noventa y cinco de 196 pacientes (48%) sin anticuerpos antiadalimumab tuvieron una actividad mínima de la enfermedad frente a 10 de 76 pacientes (13%) con anticuerpos antiadalimumab. Tres de 76 pacientes (4%) con anticuerpos antiadalimumab lograron una remisión sostenida en comparación con 67 de 196 (34%) negativos para anticuerpos antiadalimumab; los pacientes con anticuerpos antiadalimumab lograron con menos frecuencia la remisión en comparación con los anticuerpos antiadalimumab negativos. Entre los pacientes ambulatorios con AR en los que se inició adalimumab durante 3 años, el desarrollo de anticuerpos antifármaco se asoció con una menor concentración de adalimumab y una menor probabilidad de actividad mínima de la enfermedad o remisión clínica.

Fundamentos científicos para una guía de seguridad en el uso de adalimumab: enfoque en inmunogenicidad

Uso

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Se indica para reducir la sintomatología e inhibir el progreso del daño articular en adultos con artritis reumatoide moderada o severa que tienen una respuesta inadecuada a otros medicamentos. Se puede usar solo o con otros agentes biológicos. Se administra cada dos semanas por medio de inyecciones en el muslo o abdomen.⁽³⁸⁾

Diferentes ensayos clínicos han demostrado también su eficacia en la enfermedad de Crohn y la espondilitis anquilosante. La combinación de adalimumab con metotrexato consigue altos índices de remisión en la AR grave de inicio reciente y tiene efectos notables en la progresión radiológica de la enfermedad.⁽³⁹⁾

Potencia para desarrollar inmunogenicidad

El papel de la inmunogenicidad en el tratamiento con adalimumab aún no se ha dilucidado completamente en la enfermedad de Crohn. Según la estructura molecular completamente humanizada de este anticuerpo, adalimumab sería presumiblemente menos inmunogénico que el anticuerpo quimérico infliximab. En pacientes con artritis reumatoide, se ha demostrado que la presencia de anticuerpos contra adalimumab se asocia con concentraciones séricas significativamente más bajas del fármaco y con una menor respuesta clínica al tratamiento. Hallazgos similares se han descrito en enfermedad inflamatoria intestinal, donde la formación de ADA puede incrementar el aclaramiento del fármaco y favorecer la pérdida secundaria de respuesta terapéutica.⁽⁴⁰⁾

La frecuencia de desarrollo de ADA en pacientes con enfermedad de Crohn varía ampliamente (aproximadamente 6–30%), dependiendo del método analítico utilizado y de factores clínicos concomitantes.⁽⁴¹⁾ Entre los factores que aumentan el riesgo de inmunogenicidad se incluyen la administración intermitente, la alta carga inflamatoria y la ausencia de inmunomoduladores concomitantes; por el contrario, el uso combinado con tiopurinas o metotrexato ha demostrado reducir la formación de anticuerpos.⁽⁴²⁾ Estos hallazgos sugieren que la inmunogenicidad de adalimumab no depende exclusivamente de su estructura molecular, sino de una interacción compleja entre factores del huésped, del producto biológico y del esquema terapéutico, lo que respalda la importancia de la monitorización terapéutica de niveles y ADA como herramienta para optimizar la eficacia clínica.

Mecanismo

Los fármacos anti-TNF, como adalimumab, corresponden a anticuerpos monoclonales del tipo IgG1 diseñados para unirse de manera específica al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), tanto en su forma soluble como transmembrana. Esta unión impide la interacción del TNF-α con sus receptores celulares (TNFR1 y TNFR2), lo que conlleva a la inhibición de vías proinflamatorias clave, incluyendo la activación de NF-κB y la producción de citocinas inflamatorias, reduciendo así la respuesta inflamatoria sistémica y tisular.

A pesar de tratarse de un anticuerpo completamente humano, el sistema inmunológico del paciente puede no reconocer plenamente al tratamiento biotecnológico como propio, favoreciendo el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA). La aparición de ADA representa uno de los principales mecanismos implicados en la pérdida secundaria de respuesta terapéutica durante el tratamiento con anti-TNF, incluido adalimumab.⁽⁴²⁾

Los ADA pueden clasificarse en neutralizantes, cuando interfieren directamente con la unión del anticuerpo al TNF-α, y no neutralizantes, cuando no bloquean el sitio activo, pero favorecen la formación de inmunocomplejos. Estos inmunocomplejos incrementan el aclaramiento del fármaco al ser eliminados por el sistema reticuloendotelial, lo que conduce a una disminución de las concentraciones séricas y a una menor eficacia clínica.

Desde el punto de vista estructural, la respuesta inmunológica suele dirigirse principalmente contra la región variable del fragmento F(ab’)₂ del anticuerpo monoclonal, donde se localiza el sitio de reconocimiento antigénico. Sin embargo, la formación de ADA está influenciada por múltiples factores, entre ellos la predisposición genética del paciente, la carga inflamatoria, el esquema de dosificación y el uso concomitante de inmunomoduladores, los cuales pueden reducir la inmunogenicidad del tratamiento.^(43,44)

En conjunto, estos mecanismos explican la variabilidad en la respuesta clínica observada en pacientes tratados con adalimumab y sustentan la importancia de la monitorización terapéutica de niveles séricos y ADA como estrategia para optimizar la seguridad y eficacia del tratamiento en la práctica clínica.

Precauciones

Se ha demostrado previamente que la presencia de ADA se asocia con niveles mínimos séricos bajos de adalimumab. La concentración reducida de adalimumab probablemente se debe al aumento del aclaramiento del fármaco a través de la formación de complejos inmunes entre los ADA y adalimumab. Por tanto, los resultados dan una indicación clara de que los ADA afectan el resultado del tratamiento con adalimumab.

El fracaso del tratamiento y la necesidad de aumentar la dosis en estos pacientes parece estar relacionado con la disminución de las concentraciones de adalimumab libre. Se recomienda aumentar la frecuencia de dosificación de adalimumab (de una vez cada 2 semanas a una vez por semana) cuando un paciente con AR fracasa en el tratamiento con adalimumab sin metotrexato; aumentar la dosis puede mejorar las respuestas al tratamiento solo en una minoría de pacientes. Los anticuerpos neutralizantes que interfieren con el sitio de unión del fármaco para el TNF afectan el tratamiento, no el objetivo.

La formación de ADA puede afectar el tratamiento mediante dos vías principales: incremento del aclaramiento del fármaco por formación de inmunocomplejos y producción de anticuerpos neutralizantes que impiden la unión del agente terapéutico a su diana biológica. Adicionalmente, la presencia persistente de ADA se ha asociado con pérdida secundaria de respuesta clínica, fenómeno descrito tanto en artritis reumatoide como en enfermedad inflamatoria intestinal. Por ello, la monitorización terapéutica de niveles séricos de adalimumab y detección de ADA se considera una herramienta útil para optimizar el manejo clínico, permitiendo diferenciar entre fallo farmacocinético (niveles bajos con ADA positivos) y fallo farmacodinámico (niveles adecuados sin respuesta clínica). Asimismo, aunque menos frecuente que con anticuerpos quiméricos, la inmunogenicidad puede aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad o eventos adversos inmunomediados, lo que refuerza la necesidad de vigilancia clínica continua durante el tratamiento.

Recomendaciones de seguridad

En pacientes con artritis reumatoide, el uso concomitante de metotrexato durante el tratamiento con adalimumab redujo la tasa de desarrollo de anticuerpos antifármacos.

La inmunogenicidad influye negativamente en la respuesta al tratamiento con adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn debido al desarrollo de ADA. Esto significa que un grupo de pacientes no responderá o eventualmente perderá la respuesta al tratamiento con adalimumab debido a la formación de anticuerpos.

Verstockt et al., en un estudio, demostraron que el seguimiento temprano de los niveles séricos de adalimumab para guiar la optimización de la dosis puede prevenir la inmunogenicidad y la influencia de resultados a largo plazo. Los pacientes con niveles séricos bajos en la semana 4 (<8,3 μg/mL) estaban en riesgo significativamente mayor de ser anti-ADA positivo en la semana 12 (46,7% frente a 13,0%, P = 0,009). Después de una mediana de seguimiento de 89 semanas, el aumento de la dosis y la clínica sostenida se observaron beneficios en el 37,1% y el 48,3% de los pacientes.

Entre los pacientes ambulatorios con AR en los que se inició adalimumab durante 3 años, el desarrollo de anticuerpos antifármaco se asoció con una menor concentración de adalimumab y una menor probabilidad de actividad mínima de la enfermedad o remisión clínica.

Se recomienda la medición periódica de niveles séricos de adalimumab y ADA en pacientes con pérdida de respuesta o alto riesgo de inmunogenicidad, para diferenciar entre fracaso farmacocinético y farmacodinámico. La administración irregular o interrupciones prolongadas del tratamiento aumentan el riesgo de formación de ADA; es importante mantener esquemas continuos cuando esté clínicamente indicado. Si existen ADA neutralizantes persistentes y niveles indetectables del fármaco, puede considerarse el cambio a otro agente biológico con diferente mecanismo de acción en lugar de solo intensificar la dosis.⁽⁴³⁾

Discusión

El uso de agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica, como adalimumab, ha transformado el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Sin embargo, su perfil de seguridad presenta particularidades que justifican el desarrollo de guías específicas orientadas a la vigilancia clínica y farmacológica. Uno de los aspectos más relevantes es la inmunogenicidad, entendida como la capacidad del fármaco de inducir anticuerpos antifármaco (ADA), lo cual puede traducirse en concentraciones séricas reducidas, pérdida de respuesta clínica y eventual falla terapéutica.

Aunque adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, la evidencia demuestra que la formación de ADA ocurre en una proporción significativa de pacientes, impactando negativamente los desenlaces clínicos. Estudios han confirmado que niveles séricos bajos en fases tempranas del tratamiento se asocian con mayor riesgo de inmunogenicidad posterior, lo que refuerza la utilidad del monitoreo terapéutico de fármacos (TDM). Asimismo, la administración concomitante de metotrexato ha demostrado reducir la incidencia de anticuerpos antifármaco en pacientes con artritis reumatoide.

Desde el punto de vista regulatorio, tanto la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como la FDA han emitido advertencias relacionadas a reacciones adversas producto de la inmunogenicidad. Estos riesgos, sumados a la variabilidad interindividual en la respuesta, evidencian la necesidad de protocolos estructurados que integren evaluación basal, seguimiento clínico, monitoreo inmunológico y estrategias de optimización de dosis.

Por tanto, la elaboración de una guía de seguridad no solo resulta pertinente, sino imprescindible para garantizar un uso racional y seguro de estos agentes biológicos.

Conclusión

La evidencia científica disponible demuestra que, aunque adalimumab ha revolucionado el manejo de múltiples enfermedades inflamatorias inmunomediadas, su uso no está exento de riesgos clínicos relevantes. La inmunogenicidad constituye un factor determinante en la pérdida de respuesta terapéutica, la necesidad de escalamiento de dosis y la discontinuación del tratamiento. Este fenómeno, junto con el riesgo de infecciones graves, eventos adversos inmunológicos y posibles complicaciones a largo plazo, refuerza la importancia de una vigilancia sistemática y estructurada.

La variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento subraya la necesidad de incorporar herramientas como el monitoreo de niveles séricos y la detección de anticuerpos antifármaco dentro de esquemas de seguimiento clínico. Además, la evidencia respalda el beneficio de estrategias preventivas, como el uso concomitante de inmunomoduladores en determinados escenarios clínicos, con el fin de reducir la inmunogenicidad y optimizar los resultados terapéuticos.

En este contexto, la implementación de una guía de seguridad específica para medicamentos modificadores de la respuesta inmunológica, como adalimumab, representa una estrategia fundamental para estandarizar criterios de selección, monitoreo y manejo de eventos adversos. Dicha guía permitiría fortalecer la farmacovigilancia, mejorar la toma de decisiones clínicas y promover un uso más seguro y eficiente de estos tratamientos de alto impacto clínico y económico. En consecuencia, su desarrollo no solo es pertinente, sino necesario dentro de los sistemas de salud modernos.

Bibliografía

1. Dingman R, Balu-Iyer SV. Immunogenicity of protein therapeutics. J Pharm Sci. 2019;108(5):1637–1654. doi:10.1016/j.xphs.2018.12.012
2. Baker MP, Reynolds HM, Lumicisi B, Bryson CJ. Immunogenicity of protein therapeutics: the key causes, consequences and challenges. Self Nonself. 2010;1(4):314–322. doi:10.4161/self.1.4.13904
3. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther. 2002;24(11):1720–1740. doi:10.1016/S0149-2918(02)80071-7
4. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med. 2000;343(2):145–152. doi:10.1056/NEJM200007133430301
5. Mayer L, Young Y. Immunogenicity of biologic therapies. Gastroenterology. 2006;130(6):2009–2015. doi:10.1053/j.gastro.2005.12.063
6. Carrascosa JM. Inmunogenicidad de los tratamientos biológicos. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(7):581–589. doi:10.1016/j.ad.2012.12.008
7. Pizano-Martínez OE, et al. Immunogenicity of biologics in clinical practice. Rev Colomb Reumatol. 2023;30(2):123–134. doi:10.1016/j.rcreu.2022.05.004
8. Owens DR, et al. Clinical relevance of immunogenicity of protein therapeutics. Diabetes Technol Ther. 2012;14(S1):S11–S17. doi:10.1089/dia.2012.0042
9. Wadhwa M, Thorpe R. Immunogenicity assessment of therapeutic proteins. J Immunol Methods. 2003;278(1–2):1–17. doi:10.1016/S0022-1759(03)00230-1
10. Tovey MG, Lallemand C. Immunogenicity and other problems associated with the use of biopharmaceuticals. Ther Adv Drug Saf. 2011;2(3):113–128. doi:10.1177/2042098611406317
11. Yang J, et al. Humanization of monoclonal antibodies and reduction of immunogenicity. J Immunol. 2001;166(6):3567–3574. doi:10.4049/jimmunol.166.6.3567
12. Hermeling S, Crommelin DJA, Schellekens H, Jiskoot W. Structure-immunogenicity relationships of therapeutic proteins. Pharm Res. 2004;21(6):897–903. doi:10.1023/B:PHAM.0000029275.41323.a6
13. Hamuro L, et al. Immunogenicity of biologics: mechanisms and clinical relevance. AAPS J. 2017;19(3):658–667. doi:10.1208/s12248-017-0064-2
14. El-Fakharany EM, et al. Immunogenicity of therapeutic proteins: current trends and future perspectives. Front Immunol. 2024;15:1283456. doi:10.3389/fimmu.2024.1283456
15. Krieckaert CLM, et al. The effect of immunogenicity on the efficacy of TNF inhibitors. Ann Rheum Dis. 2012;71(6):1039–1045. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200761
16. Xing Y, Hogquist KA. T-cell tolerance: central and peripheral mechanisms. Nat Rev Immunol. 2012;12(9):671–682. doi:10.1038/nri3293
17. Nemazee D. Mechanisms of central tolerance for B cells. Nat Rev Immunol. 2017;17(5):281–294. doi:10.1038/nri.2017.19
18. Blanchard-Rohner G, et al. Immune memory responses to protein antigens. J Immunol. 2009;183(9):5661–5669. doi:10.4049/jimmunol.0901636
19. Atiqi S, et al. Immunogenicity of biologics and its clinical relevance. Front Immunol. 2020;11:571251. doi:10.3389/fimmu.2020.571251
20. Isabwe GA, et al. Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):718–728. doi:10.1016/j.jaip.2017.12.019
21. Buelow B, Kaliner MA. Allergic reactions to biologic agents. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;124(1):13–21. doi:10.1016/j.anai.2019.10.021
22. Prezotti AN, et al. Anti-drug antibodies and their clinical impact. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;62(1):56–72. doi:10.1007/s12016-021-08866-1
23. Wolbink GJ, et al. Development of anti-drug antibodies in patients treated with biologics. Ann Rheum Dis. 2009;68(9):1513–1520. doi:10.1136/ard.2008.092544
24. Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le QT, Berlin J, Morse M, et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE antibodies. N Engl J Med. 2008;358(11):1109–1117. doi:10.1056/NEJMoa074943
25. Rosenberg AS. Effects of protein aggregates on immunogenicity of biopharmaceuticals. AAPS J. 2006;8(3):E501–E507. doi:10.1208/aapsj080359
26. Rotrosen D, et al. Biologic therapies and immune response mechanisms. Science. 2002;298(5594):1344–1348. doi:10.1126/science.1075245
27. Abramson SB, Amin A. Blocking tumor necrosis factor in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2002;346(17):1346–1349. doi:10.1056/NEJMra012864
28. European Medicines Agency. Adalimumab: European public assessment report (EPAR). 2021. Disponible en: https://www.ema.europa.eu
29. Rome BN, Egilman AC, Kesselheim AS. Trends in biologics and biosimilars. JAMA. 2024;331(2):145–156. doi:10.1001/jama.2023.23983
30. Center for Biosimilars. Biosimilar approvals and market trends. 2025. Disponible en: https://www.centerforbiosimilars.com
31. U.S. Food and Drug Administration. Approved biosimilar products. 2024. Disponible en: https://www.fda.gov
32. Almaaytah A, et al. Biosimilars in Europe: regulatory framework and challenges. BioDrugs. 2022;36(4):421–434. doi:10.1007/s40259-022-00527-0
33. Caja de Seguro Social. Informe institucional sobre medicamentos biológicos. Panamá; 2022.
34. Fundación para el Acceso a Medicamentos. Acceso a terapias biológicas en Panamá. 2023.
35. Bartelds GM, Krieckaert CLM, Nurmohamed MT, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA. 2011;305(14):1460–1468. doi:10.1001/jama.2011.406
36. West RL, Zelinkova Z, Wolbink GJ, Kuipers EJ, Stokkers PC, van der Woude CJ. Immunogenicity negatively influences the outcome of adalimumab treatment in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(9):1122–1126. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03828.x
37. Verstockt B, Moors G, Bian S, et al. Influence of early adalimumab serum levels on immunogenicity and long-term outcome of anti-TNF naïve Crohn’s disease patients. Aliment Pharmacol Ther. 2018;48(7):731–739. doi:10.1111/apt.14943
38. Reol JM, Álvarez M, Albillos A, et al. Modificadores de la respuesta biológica. En: Reol JM, editor. Modificadores de la respuesta biológica. España: Fundación José Casares Gil; 2002. p. 11–33.
39. Sanmartí R. Adalimumab: nuevas evidencias de eficacia y seguridad en artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2006. doi:10.1016/S1699-258X(06)73090-X
40. Vande Casteele N, Gils A, Singh S, Ohrmund L, Hauenstein S, Rutgeerts P, et al. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: current state and future perspectives. Gut. 2013;62(12):1799–1811. doi:10.1136/gutjnl-2012-303544
41. Ordás I, Feagan BG, Sandborn WJ. Therapeutic drug monitoring of tumor necrosis factor antagonists in inflammatory bowel disease. Lancet. 2012;380(9856):1759–1766. doi:10.1016/S0140-6736(12)61041-7
42. Ben-Horin S, Chowers Y. Loss of response to anti-TNF treatments in Crohn’s disease. Autoimmun Rev. 2011;10(7):461–467. doi:10.1016/j.autrev.2011.01.007
43. Strand V, Balsa A, Al-Saleh J, Barile-Fabris L, Horiuchi T, Takeuchi T. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: a systematic review. BioDrugs. 2017;31(4):299–316. doi:10.1007/s40259-017-0231-8
44. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, Mackay F, Mariette X, Marcelli C. Antidrug antibodies to biologic therapies: clinical relevance and mechanisms. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):194–201. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202545

Sobre los autores

Edith Militza Madrid Castillo. Departamento de Química Medicinal y Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad de Panamá, Panamá, Panamá. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-0220-9617.

Autora de correspondencia: Edith Militza Madrid Castillo. @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 28 de abril de 2026

Fecha de aceptación: 19 de mayo de 2026

Fecha de publicación: 28 de mayo de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0145

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.