Inicio > Farmacología > Ketamina en el tratamiento de la depresión resistente

Ketamina en el tratamiento de la depresión resistente

Ketamina en el tratamiento de la depresión resistente

Autor principal: Dr. Allan Javier González Hidalgo

Vol. XVIII; nº 9; 432

Ketamine for treatment-resistant depression

Fecha de recepción: 20/03/2023

Fecha de aceptación: 27/04/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 9; 432

Autores:

Dr. Allan Javier González Hidalgo1

1 Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-9064-5158

Dr. Bryan Jesús Jiménez Cortés2

2 Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0001-1982-120X

Dra. Valeria Ramírez Vindas3

3 Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0000-3227-8988

RESUMEN

El trastorno depresivo mayor es una enfermedad de alta incidencia. Se caracteriza por cambios en las funciones afectivas y cognitivas. Existen múltiples opciones terapéuticas; sin embargo, la respuesta de los pacientes a estos fármacos muchas veces no es la esperada, ya que toma semanas o meses la disminución o remisión de los síntomas mediante la terapia antidepresiva tradicional. Se define que un paciente sufre de depresión resistente al tratamiento cuando no exista mejoría clínica significativa luego de que se le haya prescrito al menos dos antidepresivos de mecanismo de acción distinto, en dosis y tiempo adecuados y en donde se haya reafirmado la adecuada adherencia a los mismos.

Con el fin de brindar una mejor calidad de vida a los pacientes que sufren depresión y una respuesta más rápida a la reducción de sus síntomas surgen nuevas dianas farmacológicas. En los últimos años se ha investigado el uso de la Ketamina y su efecto sobre el receptor de glutamato NMDA como un nuevo fármaco en el manejo de la depresión resistente. El uso de este fármaco a dosis sub anestésicas tiene efecto sobre la plasticidad neuronal, respuesta al estrés por parte de los pacientes y en la sinaptogénesis.

PALABRAS CLAVE: Depresión resistente, Ketamina, Receptor NMDA, Glutamato, antidepresivos de acción rápida.

ABSTRACT

Major depressive disorder is a high incidence disease. It is characterized by changes in mood and cognitive functions. There are multiple drugs of choice in depression treatment; however, they take several weeks or months in order to reduce or remit symptoms. Treatment resistant depression is defined as: failure in two antidepressants with different mechanisms used in the adequate dose and period of time, where adherence to treatment has been verified. In order to provide a better quality of life and short acting results in the improvement of symptoms, new drug targets have been investigated. In recent years, Ketamine has been studied and its effects on the NMDA glutamate receptor in the management of treatment resistant depression. Ketamine in sub anesthetic doses will improve neural plasticity, stress response and synaptogenesis.

KEYWORDS: Resistant depression, Ketamine, NMDA Receptor, Glutamate, short-acting antidepressants

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que: todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses, la investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el manuscrito es original y no contiene plagio, el manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista, han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados, han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

El trastorno depresivo mayor (TDM) constituye una entidad clínica, la cual presenta alta prevalencia en la actualidad. Se plantea basado en investigaciones que entre el 16% y el 28.2% de la población sufre de TDM. Esta enfermedad se caracteriza por cambios en las funciones afectivas, cognitivas y neurovegetativas que duran al menos dos semanas (1).

El tratamiento del TDM se enfoca en dos aspectos fundamentales: la farmacoterapia y psicoterapia; sin embargo, un tercio de los pacientes no presentan una respuesta adecuada a los mismos, en especial al tratamiento farmacológico (2). En aquellos pacientes en donde la terapia farmacológica no sea exitosa, se puede plantear que el paciente sufre de Depresión Resistente al tratamiento (TDR). Cabe mencionar que para la Depresión resistente al tratamiento se han planteado diversas definiciones, en las cuales no se ha llegado a un consenso entre las mismas. Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), se define TDR como: aquellos pacientes en los cuales no hay mejoría clínica significativa luego de que se las haya prescrito al menos dos antidepresivos de mecanismo de acción distinto, en dosis y tiempo adecuados y en donde se haya reafirmado la adecuada adherencia a los mismos (3).

La Depresión resistente al tratamiento, es un fenómeno complejo el cual se ha visto influenciado por factores como edad avanzada y el padecimiento de otras comorbilidades psiquiátricas. Las TDR ocasionan repercusiones adversas de índole social, laboral y físicas, así como elevados costos para los sistemas de salud debido a consultas a repetición y periodos de hospitalización prolongados (4,5).

Las repercusiones en la calidad de vida de las personas que sufren de TDR, llevaron a múltiples investigaciones con el fin de buscar nuevas dianas farmacológicas que puedan dar una mejor respuesta terapéutica a estos pacientes. Clásicamente, el tratamiento farmacológico de la depresión se ha sustentado sobre el uso de antidepresivos monoaminérgicos, aquellos en efecto sobre la serotonina, noradrenalina y dopamina. Sin embargo, dichos medicamentos presentan algunas limitaciones en las que se destacan: inicio de acción lento, inadecuada respuesta antidepresiva y disfunción sexual. Lo anterior junto con los casos de depresión resistente al tratamiento ha llevado a explorar nuevos mecanismos en la génesis de la depresión y en respuesta a dichos mecanismos, el uso de fármacos con efecto sobre los mismos (6).

En los últimos años evidencias experimentales y clínicas implican al sistema glutaminérgico en la fisiopatología de la depresión. Trullas y Skolnick observaron que los antagonistas del receptor N-metil- D- aspartato (NMDA) como la Ketamina, presentaban acción similar a la de los antidepresivos. En la actualidad, esta hipótesis permite implicar a este sistema en la patogenia de la depresión y constituye una diana con posibilidades terapéuticas más que probables (5).

Cabe mencionar que dicho documento pretende realizar una revisión de la literatura actual a manera de síntesis sobre el uso de ketamina en la depresión resistente al tratamiento.

METODOLOGÍA

La presente revisión bibliográfica se realizó mediante una búsqueda de artículos científicos en bases de datos como The New England Journal of Medicine, Google Scholar, Up to date, Dynamed y Pubmed. De los 15 artículos encontrados tanto en español como inglés se utilizaron los mismos, con una antigüedad máxima de 5 años.

ETIOLOGÍA DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

La causa de dicho padecimiento es multifactorial debido a que involucra aspectos genéticos, epigenéticos y ambientales. Inicialmente, se mantenía la teoría que dicha enfermedad era producto de una disminución a nivel sináptico de serotonina, noradrenalina y dopamina o bien una disfunción en los receptores de estos neurotransmisores. Posteriormente, agregado a la disfunción a nivel de estas sustancias, existen estresores ambientales y psicosociales, así como alteraciones en ciertas áreas cerebrales como la corteza prefrontal, el hipocampo y el sistema límbico que repercuten en la génesis de la enfermedad (7).

Por otro lado, alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis adrenal, alteraciones en el factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y procesos inflamatorios contribuyen de manera conjunta al desarrollo del TDM (7).

Cabe mencionar que dichos procesos inflamatorios se encuentran mediados por citocinas proinflamatorias las cuales afectan la función neuroendocrina, el metabolismo de los neurotransmisores y la plasticidad neuronal llevando a deterioro cognitivo, desesperación conductual y anhedonia (8).

En lo que respecta al BDNF, este es una neurotrofina que ante estresores se disminuye a nivel cerebral, dicha disminución da como resultado atrofia de la corteza prefrontal y del hipocampo (hallazgos anatomopatológicos en personas con depresión). Dado esto se menciona que una disminución del BDNF se considera un factor de riesgo para depresión (9).

GLUTAMATO, UNA NUEVA DIANA FARMACOLÓGICA

El Glutamato (GLU) es el neurotransmisor excitador más abundante del cerebro (9). La neurotransmisión glutamanérgica está implicada en la regulación de sistemas motores sensitivos y cognitivos. Igualmente, desempeña un papel primordial en la plasticidad sináptica. Dicho neurotransmisor está fundamentado en la denominada “sinapsis tripartita”, la cual se integra por una neurona presináptica, una postsináptica y un astrocito microglial (6).

En la neurona presináptica el Glutamato es almacenado en vesículas sinápticas por un transportador de Glutamato vesicular (VGLUT). El estímulo nervioso hace que la neurona presináptica libere Glutamato, el GLU liberado estimula receptores pre y post sinápticos, para posteriormente tomar uno de los siguientes pasos: ser receptado por las neuronas presinápticas, ser receptado por parte de los astrocitos mediante transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT1 y EAAT2) o actuar sobre los receptores glutamatérgicos de la neurona post sináptica (6).

A nivel de la neurona post sináptica el Glutamato actúa sobre receptores metabotrópicos e inotrópicos. Para fines de dicha revisión se dará énfasis a los receptores de tipo inotrópico, los cuales se mencionan a continuación:  N-metil-D-aspartato (NMDA), Amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxalpropano (AMPA) y Kainato. El receptor NMDA constituye la nueva diana farmacológica en el tratamiento de pacientes con TDR, dicho receptor está formado por siete subunidades que conforman que conforman un canal bloqueado en reposo por un átomo de magnesio (6).

KETAMINA

La ketamina es un derivado de la fenciclidina y se emplea como anestésico disociativo desde 1970. Dicho fármaco es una mezcla racémica de (S)- y (R)- Ketamina, con afinidad para diferentes tipos de receptores NMDA. A pesar que la mayoría de formulaciones farmacológicas se componen de ambos enantiómeros, ambos enantiómeros han sido investigados por separado en donde se ha documentado que la S-ketamina (esketamina) tiene una afinidad cuatro veces mayor por el receptor NMDA en comparación con la R-Ketamina (arketamina). La ketamina tiene un amplio espectro de acciones farmacológicas, incluyendo efecto disociativo, analgésico y sedante, además de generar catalepsia y broncodilatación (6).

Aunque la ketamina es conocida clásicamente por sus propiedades anestésicas y alucinatorias, investigaciones recientes han descubierto nuevas propiedades como efecto neuroprotector, anti inflamatorio, anti convulsivo, así como un efecto analgésico en dolor crónico y cefaleas. Agregado a lo anterior, en los últimos años se han realizado investigaciones sobre   el potencial uso de Ketamina en el manejo de la depresión resistente por su ventaja con respecto a los fármacos tradicionales, en el corto plazo de la remisión de los síntomas (6).

KETAMINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

En relación con el mecanismo de la ketamina y su uso como fármaco antidepresivo, el mecanismo por el cual se le brinda explicación a dicho uso es el siguiente: la ketamina es un antagonista no competitivo y no selectivo de las subunidades GluN2 del receptor NMDA, dicho fármaco bloquea de forma similar como lo hace fisiológicamente el magnesio.

Al ser el glutamato un neurotransmisor excitatorio, se podría deducir que al verse bloqueado este receptor se llevaría a cabo una reducción en la transmisión excitatoria; sin embargo, basado en estudios de neuroimagen en humanos y electrofisiológicos en roedores, al realizar la ketamina su papel antagónico sobre este receptor, los niveles de glutamato aumentan a nivel cortical de manera paradójica. Estos efectos paradójicos dieron lugar a la “hipótesis de desinhibición”, según esta hipótesis la ketamina, en dosis sub anestésicas, bloquea de manera selectiva los receptores NMDA ubicados a nivel de las interneuronas inhibitorias gabaérgicas, por lo que estas no liberarían GABA y de esta forma se dispararían las neuronas piramidales con una descarga y aumento del Glutamato extracelular y un aumento del impulso excitatorio sobre el hipocampo.

Este aumento en la concentración de Glutamato, producto del bloqueo de los receptores NMDA, lleva a que el glutamato resultante actúe sobre los receptores AMPA. El efecto del glutamato sobre los receptores AMPA aumenta la liberación de Factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y desencadena la activación de vías implicadas en la sinaptogénesis como la mTor (mammalian target of rapamycin) (11,12,13).

El aumento en la liberación del BDNF conlleva fortalecimiento de los procesos de diferenciación, crecimiento y desarrollo neuronal, así como la plasticidad sináptica; la mejoría en estos fenómenos se asocia a una mejoría ante la respuesta antidepresiva y un aumento de la resistencia al estrés. Los antidepresivos clásicos pueden incrementar los niveles de BDN, tras varias semanas de tratamiento, a diferencia de la ketamina que lo produce en un periodo de 30 minutos, lo cual es beneficio para la mejoría de la sintomatología de los pacientes refractarios a tratamientos tradicionales (10).

La vía MTor se encuentra debilitada en la depresión, el fortalecimiento de la misma mediante dosis sub anestésicas de Ketamina, luego de varios procesos, facilita la síntesis de BDNF y otras proteínas involucradas en la sinapsis (11,12).

TERAPIA CON KETAMINA

Con el fin de buscar nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento surgen los primeros ensayos clínicos utilizando Ketamina y Esketamina, el primero de estos se realiza en el año 2000. Posteriormente, se siguen realizando estudios en poblaciones en la cual el manejo de sus síntomas ha sido de difícil tratamiento. En el año 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprueba el uso de Esketamina en la TRD, posteriormente lo realiza EMA en el año 2021. Aunque la aprobación por parte de dichas agencias es únicamente para esketamina, en muchos países en donde no es posible el acceso a dicho fármaco, se utiliza la Ketamina de manera no oficial (off-label) (14).

En cuanto a los candidatos para el uso de Esketamina, se encuentran aquellas personas en las que se comprueba un trastorno depresivo mayor e ideación suicida activa comprobada; sin que exista una contraindicación absoluta las cuales se mencionan en otro apartado de dicha revisión. La ventaja de este fármaco respecto a los antidepresivos tradicionales es que la reducción de los síntomas será en un periodo acción corto, dos horas aproximadamente (14).

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

En relación a las rutas de administración de ketamina se han probado múltiples vías, siendo la intravenosa la que ha sido más estudiada mediante las investigaciones. Cabe mencionar que la manera en la que el fármaco se administra, produce un cambio en la biodisponibilidad del mismo. En cuanto a las rutas de administración la intravenosa presenta un 100% de biodisponibilidad, la intramuscular 93%, la intranasal 45%, la sublingual 30% y la oral 20% (15).

En cuanto a los esquemas de tratamiento el que es presenta mayor uso en los estudios en los cuales utilizan la vía intravenosa es el de Ketamina a 0.5 mg/kg en 40 min de infusión, por otra parte, en los que utilizan la vía intranasal con Esketamina lo hacen a 56-84 mg dos veces a la semana por un periodo de 4 semanas. Al finalizar la aplicación del medicamento es importante evaluar que el paciente se encuentra psicológicamente estable, con adecuados signos vitales al igual que el nivel de consciencia íntegro (15).

Se ha visto una rápida y robusta reducción de los síntomas incluso en depresión resistente al tratamiento en pacientes a los cuales se les ha aplicado el medicamento, inclusive en una única dosis; sin embargo, los efectos han sido a corto plazo, aproximadamente un periodo de dos semanas. Entre las estrategias propuestas para estos pacientes se incluye la incorporación de Riluzol o litio como parte del tratamiento, así como repetición de la dosis de ketamina (2).

La repetición de la dosis de Ketamina se plantea como la manera más exitosa del uso de este tratamiento; sin embargo, el uso de la misma debe ser a manera de dosis de mantenimiento y en quienes se haya visto mejoría o remisión de los síntomas. La duración de la fase de mantenimiento puede abarcar un periodo entre 4 semanas a 5 años posterior a la primera dosis y la frecuencia de administración de las próximas dosis va desde una vez al día hasta cada 12 semanas. Es de vital importancia que la terapia con Ketamina no propone eliminar la toma de antidepresivos tradicionales, más bien se propone realizarlo de manera conjunta (2).

EFECTOS ADVERSOS DE LA KETAMINA

En relación con los efectos adversos producto del uso de Ketamina a dosis sub anestésicas se mencionan lo siguientes: síntomas disociativos, cefalea, mareos, y aumento de la presión arterial, así como náuseas y sedación. Cabe mencionar que dichos efectos son transitorios y se resuelven de manera espontánea en menos de una hora. En comparación con las distintas vías de administración, la intranasal es la que presenta menos efectos adversos con la esketamina. Es de vital importancia destacar que dichos efectos son los producidos a partir de dosis sub anestésicas, dicha revisión no pretende indagar sobre los efectos a partir del uso recreacional de la Ketamina; sin embargo, se advierte que el uso de dicho fármaco debe realizarse mediante supervisión médica y por el contrario no pretende promulgar su uso recreativo o sin supervisión médica (6).

Es importante recalcar que el uso de Ketamina y esketamina está contraindicada de manera absoluta en aquellos pacientes donde un aumento de la tensión arterial puede producir efectos adversos como: pacientes que sufren angina inestable, disección de aorta, antecedente de hemorragia cerebral, infarto agudo al miocardio reciente, antecedente de aneurismas y malformaciones arterio-venosas, así como pacientes hipertensos sin tratamiento. Lo anterior debido a que ambos medicamentos producen activación del sistema nervioso simpático, lo cual produce aumento de la tensión arterial. Por otro lado, se contraindica en pacientes pediátricos por falta de estudios en esta población y en pacientes alérgicos a algún a la ketamina o alguno de sus excipientes (14).

CONCLUSIÓN

El uso de Ketamina y sus enantiómeros en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en dosis sub anestésicas viene a dar solución a la disminución o remisión de los síntomas en un periodo corto de tiempo, respecto a antidepresivos tradicionales como los monoaminérgicos. Si bien esta es una terapia que se realiza en conjunto con fármacos tradicionales, la posibilidad de que existan fármacos que puedan coadyuvar a la disminución de los síntomas de una forma más rápida es prometedor para el futuro del manejo de esta patología con tan alta incidencia. Cabe mencionar que aún es un campo por mucho por explorar en donde se deben de establecer protocolos claros respecto a su uso y solventar el reto que constituye la terapia de mantenimiento tanto en efectos adversos como en costos para el paciente.

REFERENCIAS

  1. Quintero, Eduardo Tuta, et al. «Ketamina para la depresión refractaria: una revisión exploratoria.» Actas españolas de psiquiatría 50.3 (2022): 144-159.
  2. Smith-Apeldoorn, Sanne Y., et al. «Maintenance ketamine treatment for depression: a systematic review of efficacy, safety, and tolerability.» The Lancet Psychiatry 9.11 (2022): 907-921.
  3. Caldiroli, Alice, et al. «Augmentative pharmacological strategies in treatment-resistant major depression: a comprehensive review.» International Journal of Molecular Sciences 22.23 (2021): 13070.
  4. Levinta, Anastasia, et al. «The association between stage of treatment-resistant depression and clinical utility of ketamine/esketamine: A systematic review.» Journal of Affective Disorders (2022).
  5. Nuñez, Nicolas A., et al. «Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis.» Journal of affective disorders (2022).
  6. Álamo González, Cecilio, and Cristina Zaragozá Arnáez. «Algo más que monoaminas en el tratamiento de la depresión: Mecanismos neurobiológicos emergentes de los antidepresivos del siglo XXI.» (2020).
  7. Pérez-Esparza, Rodrigo, et al. «Ketamina, un nuevo agente terapéutico para la depresión.» Revista de la Facultad de Medicina (México) 63.1 (2020): 6-13.
  8. Guerrero, Karen Jhuliana Robles, and Rosa Elizabeth Solorzano Bernita. «Neurobiología del trastorno depresivo mayor.» Revista Vive 5.15 (2022): 819-827.
  9. Lima-Ojeda, Juan M., Rainer Rupprecht, and Thomas C. Baghai. «Neurobiology of depression: A neurodevelopmental approach.» The World Journal of Biological Psychiatry 19.5 (2018): 349-359.
  10. Giménez, Cecilio, Francisco Zafra, and Carmen Aragón. «Fisiopatología de los transportadores de glutamato y de glicina: nuevas dianas terapéuticas.» Rev. neurol. (2018): 491-504.
  11. Álamo González, C., and E. Echarri Arrieta. «Aportación de esketamina intranasal (Spravato®) en el tratamiento de la depresión mayor resistente.» El Farmacéutico Hospitales 219 (2020).
  12. Zanos, Panos, and TD5999402 Gould. «Mechanisms of ketamine action as an antidepressant.» Molecular psychiatry23.4 (2018): 801-811.
  13. Wise, Toby, et al. «Glutamatergic hypofunction in medication-free major depression: secondary effects of affective diagnosis and relationship to peripheral glutaminase.» Journal of Affective Disorders 234 (2018): 214-219.
  14. Lengvenyte, Aiste, et al. «Ketamine and esketamine for crisis management in patients with depression: Why, whom, and how?» European Neuropsychopharmacology 57 (2022): 88-104.
  15. Jelen, Luke A., and James M. Stone. «Ketamine for depression.» International Review of Psychiatry 33.3 (2021): 207-228.