La importancia de las pruebas de función respiratoria en el paciente asintomático y receptor de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Autora principal: Ana Isabel Pastor Tudela
Vol. XV; nº 9; 361
The Pulmonary Function Tests (PFT) are essential tools in the work up diagnosis in asymptomatic pediatric receptor after hematopietic stem cell transplantation
Fecha de recepción: 19/04/2020
Fecha de aceptación: 04/05/2020
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 9 – Primera quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 9; 361
Autores: Ana Isabel Pastor Tudela; Rocío Sancho Gutiérrez; Elena Pérez Belmonte; Mónica López Duarte; María Jesús Cabero Pérez.
Centro de trabajo: Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Servicio de Neumología infantil. Servicio de Hematología pediátrica.
Resumen: El trasplante de células hematopoyéticas es el procedimiento curativo en numerosas entidades adquiridas o congénitas. Entre los efectos secundarios más frecuentes, se encuentra la enfermedad injerto contra huésped. Las 2 formas más frecuentes de presentación en el aparato respiratorio son el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) y la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP), siendo la primera la más relevante por incidencia y gravedad. La espirometría es la prueba complementaria más útil para detectar la enfermedad en fases precoces debido a su fácil realización y que resulta inocua para el paciente, pudiendo estar alterada antes incluso de que el paciente presente clínica. El tratamiento no está definido de forma unánime en la actualidad. Se conoce que la terapia combinada con fluticasona inhalada, azitromicina y montelukast tiene beneficios. Por otro lado, existen diferentes terapias de segunda línea como la fotoaféresis y fármacos inmunosupresores como el etanercep o el ruxolitinib cuyo papel está por definirse.
Palabras clave: trasplante hematopoyético, pruebas de función respiraotria, médula, fallo medular, FEV 1, espirometría, bronquiolitis obliterante, enfermedad injerto contra huésped, pediatría, ruxolitinib.
Abstract: The indications of both autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation have expanded over the past decade including for inherited or non inherited disorders. Acute and chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is one of the most frequent adverse effecs. Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) and the bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia (BOOP) are the most common manifestations of cGVHD in the lung. The PFT or spirometer is the most useful tool for detecting late stage disease due to its availability. It is also safe to the patient and it can demostrate obstruction even before the symptomatic phase appears. The treatment have not yet defined. Therapy base on the combination of inhaled fluticasone, azithromycin and montelukast which might shows stabilization in PFT. On the other hand, there are some second line therapies such as extracorporeal photopheresis (ECP) immunosuppressant drugs, etanercep or ruxolitinib which are under clinical trials investigation.
Keywords: hematopietic stem cell transplantation, pulmonary function test, bone marrow failure, FEV1, obliterans bronchiolitis, chronic graft versus host disease, pediatric, ruxolitinib.
INTRODUCCIÓN:
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es el procedimiento mediante el cual, se infunden precursores hematopoyéticos como procedimiento curativo en pacientes con enfermedades hematooncológicas entre otras. Existen dos tipos de TPH, autólogo y alogénico, en este último, los progenitores se obtienen de una persona distinta al receptor, siendo a su vez HLA-idéntico o HLA-haploidéntico (parcialmente compatible). La fuente de obtención de precursores puede ser: médula ósea (MO), sangre periférica (SP) o sangre de cordón umbilical (SC). Todos los pacientes sometidos a trasplante alogénico, tienen el riesgo de desarrollar enfermedad injerto contra huésped (EICH) mediada por células inmunocompetentes del inóculo del donante.
La EICH es la consecuencia clínica del reconocimiento de aloantígenos en el receptor por parte de los linfocitos T del donante, siendo una de las complicaciones más frecuente derivada del TPH. Los factores de riesgo que favorecen su aparición son: aloinmunización del donante (transfusiones, embarazos…), la fuente de progenitores (SP>MO>SC), la edad del donante (más probabilidad a mayor edad), la intensidad del acondicionamiento recibida durante el periodo previo al TPH así como la profilaxis empleada para EICH. Para prevenir su aparición, los agentes utilizados clásicamente como inmunosupresores son: metrotexato, los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina o el tacrolimus y corticoides sistémicos (prednisona o metilprednisolona).
Tradicionalmente la EICH se clasificaban en agudo o crónico según aparecieran los síntomas antes o después del día +100 postrasplante, respectivamente. Sin embargo, se ha visto que esta división no es la más apropiada. Existe una nueva clasificación de EICH agudo (EICHa) y crónico (EICHc), basado más en los síntomas que en el tiempo de desarrollo.
La EICHc tiene una incidencia que varía entre el 30-80% según el tipo de trasplante y los factores de riesgo antes descritos. Esta puede aparecer de novo, tras una EICHa resuelta, con signos mixtos (overlap) o por la evolución de esta. La afectación puede ocurrir a distintos niveles: piel, boca, hígado, aparato digestivo, sistema hematopoyético, sistema neuromuscular y pulmón. Las 2 formas más frecuentes de presentación en el aparato respiratorio son el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) y la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP), siendo la primera la más relevante por incidencia y gravedad.
La incidencia de la BOS tras TPH alogénico es del 2-10%, y el hecho de padecerla, se considera criterio de EICHc moderado-grave. Suele ocurrir entre los 6-12 meses postrasplante aunque puede aparecer hasta 3 años después.
La bronquiolitis obliterante es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica de la vía aérea pequeña. Clínicamente se caracteriza por disnea de esfuerzo, tos seca y sibilancias a la auscultación, sin embargo, muchos pacientes están asintomáticos en etapas tempranas del proceso.
Para establecer el diagnóstico se debe constatar una alteración de los parámetros espirométricos con un patrón obstructivo progresivo de nueva aparición y/o datos de atrapamiento aéreo en la pletismografía asociado a alteraciones típicas de afectación bronquiolar en TACAR pulmonar (áreas de hipoatenuación con dilatación bronquiolar, patrón en mosaico y bronquiectasias) y haber descartado la ausencia de infección bronquial mediante la recogida de lavado bronquioalveolar por broncoscopia. La biopsia transbronquial establece el diagnóstico de certeza, pero es poco informativa ya que el proceso afecta fundamentalmente a la vía aérea pequeña, zona de difícil acceso, por lo que sólo se realiza en casos muy seleccionados. Es por ello que en ausencia de biopsia se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS).
El tratamiento de la BO no se ha definido claramente y la práctica actual difiere entre los
centros. El tratamiento de inicio son los corticoides a dosis de 1 mg/kg/día, aunque la respuesta al tratamiento esteroideo no es uniforme. La terapia conocida como FAM (fluticasona + azitromicina + montelukast) ha demostrado en varios ensayos que mejora el FEV1, por lo que se administra ante la sospecha diagnóstica de BO.
El tratamiento para la BO derivada de la EICH sigue siendo a día de hoy un desafío sin terapia estándar reconocida y la evidencia es limitada en las pautas de tratamiento del paciente pediátrico. Algunos tratamientos propuestos son: fotoaféresis, etanercept, rituximab, ruxolitinib…
El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a las proteínas Janus (JAK) JAK1 y JAK2. La dosis inicial del ruxolitinib es de 5 mg cada 12 horas administrado por vía oral, que puede aumentarse hasta 10 mg cada 12 horas si no hay respuesta inicial tras 15-30 días desde el inicio del tratamiento. Los efectos secundarios que pueden aparecer en relación a este tratamiento son citopenias, alteración hepática (elevación de transaminasas), cefalea y afectación del aparato digestivo con diarrea/ estreñimiento y vómitos. La aparición de estos efectos secundarios es poco habitual, pero es preciso un control estrecho.
También son de gran importancia los cuidados de soporte: oxigenoterapia y control de infecciones.
A pesar del tratamiento, incluso iniciados en fases precoces, es conocido el mal pronóstico de esta entidad. La mortalidad que presenta es del 40-60%, desarrollando los pacientes insuficiencia respiratoria que precisa en un gran porcentaje de casos como tratamiento el trasplante pulmonar.
CASO CLÍNICO
Niña de origen guineano con diagnóstico de citopenias refractarias de la infancia con cariotipo normal. Se realiza a los 11 años de edad TPH alogénico haploidéntico de médula ósea de su madre. La elección de esta modalidad de TPH, se debió a su origen, ya que los pacientes no caucasicos, presentan dificultades para encontrar donante idéntico no emparentado. Por otro lado, el estadio evolutivo de su enfermedad era avanzado y el tiempo previsto de estancia en España era limitado a 3 meses.
Previo al TPH se realiza estudio cardiológico, neurológico, endocrinometabólico y respiratorio, incluida espirometría que resultan normales. Se emplea un acondicionamiento mieloablativo previo al TPH.
Como profilaxis para la EICH se utilizó tacrolimus, micofenolato y ciclofosfamida en el postrasplante Como complicaciones presentó a los 28 días postrasplante EICH agudo grado 4 a nivel digestivo (deposiciones >30ml/kg/día y dolor abdominal), que precisó corticoterapia y tratamiento con fotoaféresis extracorpórea, con respuesta adecuada. La estabilidad clínica de la paciente permitió la retirada paulatina de la Inmunosupresión en el 7º mes postrasplante, con suspensión completa en el 11º mes para poder así facilitar el regreso a su país. En el mes 13 postrasplante inicia clínica compatible con EICH crónico severo en boca y piel. Se realiza biopsia de ambas, que resultan histológicamente compatibles. En esta ocasión recibe tratamiento de nuevo con corticoterapia sistémica, tacrolimus tópico para la piel y cetirizina por el prurito cutáneo intenso.
De forma paralela, se realizan las PFR. La primera evaluación tiene lugar en el mes 6 postrasplante. La niña se encuentra asintomática, presenta exploración física normal y en la espirometría no se objetivan alteraciones. Las siguientes evaluaciones se presentan sin cambios. En la espirometría que se realiza en el 13 mes postrasplante llama la atención la caída del FEV1 y de la FVC (figura 1). Ante la alteración espirométrica en una paciente previamente asintomática, se sospecha EICHc pulmonar en forma de BOS, por lo que se decide iniciar tratamiento con terapia FAM. A pesar de ajuste de dosis en los controles sucesivos, presenta claro empeoramiento espirométrico (figura 2) acompañado de leve disnea durante el ejercicio, por lo que se solicitan el resto de pruebas complementarias (LBA, TACAR y pletismografía).
Los hallazgos objetivados en el TACAR de tórax son bronquiectasias cilíndricas aisladas y patrón en mosaico en segmentos basales de ambos lóbulos inferiores que son sugestivos de BOS. En la pletismografía presenta datos de obstrucción de vía aérea con atrapamiento aéreo (figura 3). En el cultivo que se realiza de la muestra recogida mendiante el LBA, no se documenta aislamiento microbiológico (virus, micobacterias, hongos…). Por tanto, habiendo descartado la infección respiratoria junto con pruebas complementarias compatibles con BOS (TACAR, pletismografía y espirometría) y en presencia de EICHc severo en otros órganos, se decide iniciar tratamiento en régimen de uso compasivo con el fármaco ruxolitinib. Se opta por este fármaco, para facilitar su adherencia y ante las publicaciones recientes que muestran buenos resultados.
Se desecha la opción de la fotoaféresis, ya que la niña permanecía escolarizada, por lo que la colocación de un catéter venoso central tunelizado para realizar la técnica, habría dificultado su actividad diaria. Además, en ocasiones anteriores había resultado difícil la colocación de dicho catéter con complicaciones asociadas. Por otro lado, la osteopenia demostrada en la densitometría realizada por factores de riesgo, la reactivación de VHB que había presentado en el transcurso de los primeros meses posteriores al trasplante y la mayor susceptibilidad a infecciones hacían del ascenso corticoideo una opción poco atractiva.
En el caso de nuestra paciente se inició a dosis de 5 mg día cada 12 horas, con buena tolerancia.
Se realiza control clínico y de PFR al mes de haber iniciado la terapia con ruxolitinib. La espirometría muestra mejoría respecto a la previa, con mejoría evidente del FEV1 (figura 4). Se decide mantener misma dosificación del fármaco. Será evaluada de nuevo por parte de neumología infantil en periodo de un mes y así determinar si es posible continuar con la suspension del inhibidor de calcineurina y posteriormente del ruxolitinib.
CONCLUSION
La EICH es una enfermedad de alta prevalencia tras el TPH alogénico. La afectación a nivel pulmonar como bronquiolitis obliterante, es una entidad con una incidencia no despreciable que puede ser causa de muerte por insuficiencia respiratoria progresiva. Su detección precoz es muy importante, para intentar evitar en la medida de lo posible su progresión. Para ello, la espirometría es una herramienta de fácil acceso e inocua, para el paciente mayor de 5 años, que permite la detección precoz, aunque el paciente se encuentre asintomático o paucisintomático, como ocurría en el caso de nuestra paciente. En el momento actual, no se dispone de un método de actuación unánime en el abordaje terapéutico. Si se debe contemplar iniciar la terapia FAM que ha demostrado en distintos ensayos abiertos, la capacidad de mejoría del FEV1. Otras terapias que se contemplan es la empleada en nuestra paciente con fármacos como el ruxolitinib, que, en nuestro caso, aunque la evolución bajo tratamiento es a corto plazo, impresiona de un resultado adecuado y sin efectos adversos hasta el momento.
BIBLIOGRAFÍA
- Kirsten M. Williams. How I treat bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. 2017 Jan 26;129(4):448-455. doi: 10.1182/blood-2016-08-693507. Epub 2016 Nov 16.
- Uygun V, Karasu G, Daloğlu H, Öztürkmen S, Kılıç SÇ, Yalçın K, Çelen SS, Hazar V, Yeşilipek A. Ruxolitinib salvage therapy is effective for steroid-refractory graft-versus-host disease in children: A single-center experience. Pediatr Blood Cancer.2020 Apr;67(4):e28190. doi: 10.1002/pbc.28190. Epub 2020 Jan 25.
- Escamilla Gómez V, García-Gutiérrez V, López Corral L, García Cadenas I, Pérez Martínez A, Márquez Malaver FJ, Caballero-Velázquez T, González Sierra PA, Viguria Alegría MC, Parra Salinas IM8, Calderón Cabrera C, González Vicent M, Rodríguez Torres N, Parody Porras R, Ferra Coll C, Orti G, Valcárcel Ferreiras D, De la Cámara LLanzá R, Molés P, Velázquez-Kennedy K, João Mende M, Caballero Barrigón D, Pérez E, Martino Bofarull R, Saavedra Gerosa S, Sierra J, Poch M, Zudaire Ripa MT, Díaz Pérez MA, Molina Angulo B, Sánchez Ortega I, Sanz Caballer J, Montoro Gómez J, Espigado Tocino I, Pérez-Simón JA; Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH). Ruxolitinib in refractory acute and chronic graft-versus-host disease: a multicenter survey study. Bone Marrow Transplant.2020 Mar;55(3):641-648. doi: 10.1038/s41409-019-0731-x. Epub 2019 Nov 7.