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Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria a Leishmaniosis

Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria a Leishmaniosis

Autora principal: Ana Gómez Martínez

Vol. XIX; nº 16; 659

Hemophagocytic lymphohistiocytosis secundary to Leishmaniasis

Fecha de recepción: 01/08/2024

Fecha de aceptación: 23/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 16; 659

Autores:

Ana Gómez Martínez1, Beatriz Domínguez Lagranja2, Jorge Sánchez Melus3, Rosa García Fenoll4, Valeria Estefanía Delgado Pinos1.

1Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

2Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

3Servicio de Urgencias del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

4Servicio de Medicina Interna del Hospital de Alcañiz, Alcañiz (Teruel, España).

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen:

La linfohistiocitosis hemofagocítica es un trastorno raro que tiene lugar debido a una sobreactivación persistente y descontrolada de los linfocitos T CD8 y células natural killers, que da lugar a una secreción inadecuada de citoquinas y secundariamente a una activación macrofágica descontrolada, desencadenando inflamación y daño sistémico. Se clasifica en dos subtipos: primaria/familiar y secundaria a diferentes entidades como son enfermedades oncohematológicas, infecciosas o autoinmunes. Presenta numerosas alteraciones clínicas y analíticas, por lo que es necesario un elevado índice de sospecha para una identificación y un inicio del tratamiento precoz, dada la elevada mortalidad del cuadro.

El objetivo de este trabajo es, a propósito de un caso, la revisión de la entidad de la linfohistiocitosis hemofagocítica.

Palabras clave: linfohistiocitosis hemofagocítica, leishmaniosis, hiperinflamación, síndrome de activación macrofágica.

Abstract:         

Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a rare disorder that occurs due to persistent and uncontrolled overactivation of  lymphocyte T CD8 and natural killer cells, resulting in inappropriate cytokine secretion and secondarily uncontrolled macrophage activation, triggering inflammation and systemic damage. It is classified into two subtypes: primary/familiar and secondary to different entities such as oncohematological, infectious or autoimmune diseases. It presents numerous clinical and analytical alterations, so a high index of suspicion is necessary for early identification and initiation of treatment, given the high mortality of the disease.

The aim of this paper is to review the entity of hemophagocytic lymphohistiocytosis in a case report.

Keywords: hemophagocytic lymphohistiocytosis, leishmaniasis, hyperinflammation, macrophage activation syndrome.

INTRODUCCIÓN:

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una patología que abarca un espectro amplio de entidades caracterizadas por una respuesta inmune hiperinflamatoria secundaria a un desencadenante fisiológico. Es un trastorno de difícil identificación y por tanto complejidad diagnóstica, dada la inespecificidad de las manifestaciones clínico-analíticas con las que cursa. Presenta elevada mortalidad, directamente dependiente de la precocidad con la que se instaure tratamiento dirigido, de soporte y/o de la causa desencadenante.  A continuación, se expone un caso clínico y la posterior revisión de dicha patología propiamente.

CASO CLÍNICO:

Paciente de 51 años con antecedente de hipertensión arterial, sin otros factores de riesgo cardiovascular y de profesión granjero, que ingresó en nuestro centro en abril de 2023 para estudio de fiebre de 38-39ºC de tres semanas de evolución refractaria a tratamiento antibiótico ambulatorio y tras ser valorado en el servicio de Urgencias en varias ocasiones sin objetivarse foco infeccioso. El paciente no refería clínica infecciosa de tipo respiratorio, digestivo ni urinaria. Relataba astenia moderada desde inicio del cuadro sin pérdida de peso asociada. No presentaba síntomas B ni prurito y presentaba una exploración física anodina. Ingresó para estudio en el servicio de Medicina Interna por fiebre de origen desconocido (FOD). Al inicio del ingreso se extrajeron hemocultivos y urocultivo (sin datos de aislamiento microbiológico) y se inició cobertura antibiótica empírica con ceftriaxona y doxiciclina. Se solicitaron serologías completas; todas negativas (VHB, VHC, VHA, VIH, Parvovirus, Brucelosis, Lúes, Coxiella Burnetti, Rickettsiosis, Leptospirosis, Legionella, Chlamydias, Myoplasma y Entamoeba histolytica), a excepción de la Leishamnia (IgG positiva) y CMV (IgG positivo, IgM negativo); con Quantiferon también negativo. Se completó el estudio mediante prueba de imagen con la realización de bodyTC donde únicamente se objetivó como hallazgo radiológico significativo una esplenomegalia de 170mm sin adenopatías toraco-abomino-pélvicas asociadas; y posteriormente un PET-TC donde se confirmó dicha esplenomegalia con hipermetabolismo asociado sin otros hallazgos relevantes. Clínicamente el paciente presentaba fiebre persistente de 39ºC sin respuesta a antibioterapia iv, con buen estado general sin foco infeccioso claro, por lo que se suspendió dicha antibioterapia tras 5 días de tratamiento y se inició cobertura con quinolonas iv para cubrir empíricamente bacterias atípicas. Analíticamente destacaba pancitopenia progresiva (Hb 8,9g/dL, neutrófilos 0,9mil/mm3, plaquetas 94xmil/mm3; valores de referencia: Hb 13-17g/dL, neutrófilos 1.5-mil/mm3 y plaquetas 150-450mil/mm3) con discreta elevación de transaminasas (AST 110U/L y ALT 134U/L; valores de referencia AST/ALT 0-50U/L), patrón de colestasis disociada (GGT 479U/L y FA 217U/L con bilirrubina normal (valores de referencia; GGT 8-61U/L y FA 40-129U/L), hiperferritinemia (ferritina sérica 32.451μg/L; valor referencia 30-400μg/L) e hipertrigliceridemia (triglicéridos 372mg/dL; valor de referencia <150mg/dL), sin datos de hemólisis ni alteraciones en el estudio de hemostasia básico. Ante estos hallazgos se decidió completar el estudio con aspirado medular y cultivo microbiológico medular, así como estudio de citomorfología e inmunofenotipo y determinación de actividad NK y receptor soluble de IL-2/CD25 soluble; ante sospecha de posible cuadro de HLH de etiología no filiada. En aspirado medular se objetivó un mielograma hipercelular, de aspecto reactivo, con descenso de ratio mieloide/eritroide, discretas anomalías madurativas e imágenes de hemofagocitosis en macrófagos que suponían <1% de la celularidad total sin observarse presencia de Leishmania u otros parásitos (imagen 1). Dada la situación clínico-analítica y ante sospecha de HLH por cumplirse en ese momento 6/8 criterios (fiebre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia y hemofagocitosis en médula ósea) se inició tratamiento corticoideo iv con dexametasona y traslado al Hospital de Referencia para monitorización estrecha. Se confirmó descenso de actividad NK (CD3-CD56: 4%, considerándose descendida con valores <5%) y elevación del receptor IL-2/CD25 soluble (2.309U/mL; valores de referencia 158-623U/mL) posteriormente, cumpliendo así los 8 criterios de HLH. Ante resultados serológicos de Leishamia IgG positivos se solicitó PCR en sangre periférica y se confirmó dicha infección entonces, instaurándose tratamiento con Anfotericina B liposomal. El paciente presentó buena evolución clínica con desaparición de la fiebre y recuperación hemoperiférica, así como normalización progresiva del resto de parámetros analíticos alterados. Como única complicación presentó insuficiencia renal aguda secundaria a la Anfotericina, que mejoró con el ajuste posológico. Tras ser dado de alta continúa controles en nuestro centro de forma ambulatoria. Actualmente el paciente se encuentra asintomático y recuperado y se ha realizado estudio genético para descartar etiología primaria, siendo este negativo.

DISCUSIÓN:

La HLH es un síndrome que tiene lugar debido a una sobreactivación persistente y descontrolada de los linfocitos T CD8 y células NK, que da lugar a una secreción inadecuada de citoquinas y secundariamente a una activación macrofágica descontrolada. Todo ello desencadena inflamación y daño sistémico dando lugar a una patología con elevada mortalidad. Fue descrita por primera vez en 1939 por Scott y Robb-Smith y posteriormente en 1952. Es una entidad que puede afectar a cualquier edad, aunque los pacientes de edad adulta suponen el 40% de los casos, con una edad media de aparición de 50 años. No presenta predominancia por ningún sexo (ratio hombre/mujer 1:1). Este cuadro está desencadenado por una predisposición genética y una exposición a distintos factores, pudiendo ser primaria (familiar) o secundaria (adquirido). Se trata de una patología de baja incidencia en nuestro medio, con una incidencia en la población pediátrica de 1-225 por cada 300.000 nacimientos y en población adulta desconocida (aunque superior a la pediátrica) y probablemente infraestimada por la dificultad diagnóstica del síndrome en muchas ocasiones.

Fisiológicamente, al encontrarse con una célula infectada por un virus o con una célula tumoral, los linfocitos T citotóxicos CD8 y las células NK liberan gránulos citolíticos que contienen perforina (una proteína que forma poros en la célula diana, facilitando la entrada de granzimas y desestabilizando la membrana de la célula diana) y granzima (proteínas implicadas en el desencadenamiento de la apoptosis en la célula diana) que promueven la destrucción citolítica de la célula diana. La alteración de este proceso a través de mutaciones genéticas predispone al desarrollo del HLH primario o familiar, ya que la incapacidad de eliminar el estímulo antigénico da lugar a la persistencia y amplificación de la respuesta inmunitaria. El HLH secundario o adquirido puede ser el resultado de un estímulo maligno, infeccioso o autoinmune en ausencia de un desencadenante genético subyacente identificable.  En muchos pacientes con HLH, se identifica un evento desencadenante que da lugar a la presentación sostenida del antígeno y a la activación de las células T CD8. Se cree que la liberación sostenida de IFN-gamma por parte de las células T CD8 activadas impulsa la activación de los macrófagos/monocitos tisulares, lo que da lugar a la liberación de mediadores inflamatorios. Los macrófagos/monocitos se activan aún más por la inflamación crónica, la lesión tisular (a través de la Il-1b y la IL-33) y la estimulación del TLR de la infección.

La HLH se clasifica en dos subtipos: primaria/familiar y secundaria. La de tipo primaria presenta asociada mutaciones genéticas, es de tipo autosómica recesiva y suele aparecer en los primeros años de vida. En algunos casos el paciente presenta antecedentes familiares. Existen 5 subtipos en función del gen alterado (tabla 1). La de tipo secundaria, sin embargo, no tiene una alteración genética asociada, aunque se piensa que sí que existe una predisposición genética en este tipo de pacientes. Está desencadenada por diferentes estímulos, por orden de frecuencia, estos serían: tumoral (Linfoma no Hodgkin y leucemia aguda como causas más frecuentes en adultos), infecciones (VEB la más frecuente en población pediátrica), enfermedades autoinmunes (artritis idiopática juvenil entre otras entidades) e idiopáticas.

El diagnóstico de esta entidad en muchas ocasiones puede retrasarse por confundirse con otros cuadros clínicos como sepsis o hemopatías al ser una patología con una presentación clínica poco específica. En ocasiones puede solaparse al inicio con el cuadro de FOD, como en nuestro paciente (caracterizado clásicamente por fiebre superior a 38,3ºC en múltiples ocasiones, al menos 2 veces por semana durante al menos 3 semanas, de etiología desconocida no identificable tras 1 semana de estudio. Sin embargo, esta definición se consideró demasiado estricta y se ha ido modificando con el tiempo, de tal forma, que actualmente se considera FOD cuadros febriles persistentes de etiología no filiada tras 3 días de estudio hospitalario y/o 3 visitas médicas ambulatorias). La HLH presenta numerosas alteraciones clínicas y analíticas, por lo que es necesario un elevado índice de sospecha para una identificación y un inicio del tratamiento precoz, dada la elevada mortalidad del cuadro. Requiere una adecuada historia clínica en la que se haga hincapié en antecedentes familiares, infecciones recientes, enfermedades autoinmunes y una exploración física dirigida a identificar foco infeccioso, sangrados, adenopatías, hepatoesplenomegalia o alteración neurológica. Estudios analíticos básicos deben orientarnos ante hallazgos de marcadores de inflamación (hiperferritinemia), hipertrigliceridemia y citopenias. Otros marcadores como el receptor CD163 “scavenger” de macrófagos es un marcador habitualmente elevado en esta entidad, sin embargo, también puede estar elevado en otros procesos inflamatorios. La actividad de las células NK y el receptor CD25 soluble son estudios muy específicos y no estandarizados en la mayoría de los centros, que requieren ser derivados a laboratorios de referencia, lo que demora su resultado y puede suponer un retraso diagnóstico si se espera a resultados definitivos. El diagnóstico de HLH se basa en criterios moleculares y clínicos/analíticos que serían diagnóstico molecular o 5/8 criterios siguientes:

  • Citopenias (al menos 2/3 series afectadas)
  • Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.
  • Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, adenopatías o hígado (la presencia de hemofagocitosis es frecuente pero no necesario para diagnóstico).
  • Actividad de NK descendida/ausente.
  • Hiperferritinemia >500ng/mL.
  • Receptor IL-2/CD25 soluble elevado.

Otras alteraciones frecuentes, aunque no incluidas en los criterios diagnósticos básicos, son: transaminitis, coagulopatía; hiponatremia; edema; rash cutáneo; hipoalbuminemia; LDH/PCR/D-Dímero elevados, aumento de proteínas y celularidad en líquido cefalorraquídeo y alteración clínica neurológica (en caso de sospecha de afectación neurológica será necesario realizar una punción lumbar diagnóstica). Nuestro paciente cumplía 6 de los 8 criterios inicialmente, aunque finalmente se confirmaron el resto. No obstante, se inició tratamiento con dexametasona sin demorar el diagnóstico dada la elevada mortalidad del cuadro y el alto índice de sospecha con un score HScore del 96%.

Los objetivos principales del tratamiento de la HLH son el control de la hiperinflamación, la eliminación de células inmunes activadas, el reemplazo del sistema inmune con TPH en pacientes refractarios o recurrentes, el tratamiento de posibles agentes infecciosos y de soporte, así como de la causa desencadenante en los de tipo secundario. Existen muy pocos estudios prospectivos acerca del tratamiento en la actualidad. Clásicamente el tratamiento de primera línea de esta entidad en paciente adulto ha sido extrapolado del tratamiento de la población pediátrica. El principal esquema quimioterápico utilizado ese el “Esquema HLH-94 y HLH-2004”, considerados como tratamiento estándar, que se caracterizan por la administración de etopósido (bisemanal durante 2 semanas y posteriormente semanal a dosis de 150mg/m2 iv) en combinación con dexametasona en pauta descendente durante 8 semanas (dosis diaria 10mg/m2 en las semanas 1-2, 5mg/m2 en las semanas 3-4, 2,5mg/m2 en las semanas 5-6, 1,25mg/m2 en la semana 7 y luego descenso y suspensión en la semana 8) y valoración de pulsos cada dos semanas (dosis 10mg/m2) posteriormente. Si existe afectación del sistema nervioso central se administrará además metotrexato e hidrocortisona intratecal. Se puede añadir el uso de inhibidores de la calcineurina, Ciclosporina generalmente, en el tratamiento de mantenimiento puente al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) a partir de la semana 9, aunque puede iniciarse antes a partir de la semana 3-4 (fármaco introducido en protocolo HLH-2004). Sin embargo, no ha demostrado mejor resultado con respecto a HLH-94 y sí que supone un aumento de efectos adversos (síndrome de encefalopatía reversible y nefrotoxicidad). Se recomienda valorar en pacientes hemodinámicamente estables, con enfermedad agresiva y realizando controles estrechos del nivel del fármaco, e incluso se aconseja uso de Tacrólimus en estos casos por presentar menor nefrotoxicidad. Respecto al tratamiento de segunda línea, existen pocos datos al respecto y es limitado. Se recomienda uso esquemas quimioterápicos como son DEP (doxorrubicina, etopósido y metilprednisolona) y L-DEP (DEP en combinación con Asparaginasa Pegilado) que presentan una tasa de respuestas completas y parciales del 27% y 49% respectivamente en pacientes refractarios a primera línea de tratamiento. También existen datos acerca del uso de Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52) con respuestas globales del 86% aunque con riesgo de reactivación de CMV y uso de combinación de fármacos con corticoterapia, ATG y ciclosporina. El TPH está indicado en los casos de HLH primaria o familiar, en episodios recurrentes de HLH adquirida o enfermedad progresiva (recaída/refractaria) así como en HLH con afectación del sistema nervioso central. Se realiza aloTPH de donante emparentado HLA-idéntico o donante no emparentado HLA-idéntico si no se dispone de donante emparentado; y se prefiere la realización de acondicionamientos de intensidad reducida. Sin embargo, dada la elevada mortalidad relacionada con el procedimiento, la escasez de donantes ideales y el estado general del paciente recaído o refractario es necesario individualizar cada caso y valorar igualmente el tratamiento del estímulo desencadenante de HLH puesto que el aloTPH podría no erradicar la causa subyacente. En este caso, nuestro paciente presentaba una HLH secundaria a Leishmaniasis visceral, y el tratamiento con Anfotericina en combinación con dexametasona según el esquema HLH-94/2004 supuso la erradicación de la infección y resolución del cuadro de hemofagocitosis desencadenado, sin presentar recaída o refractariedad. Por lo que no fue necesaria segunda línea de tratamiento, ni tan siquiera tratamiento de primera línea con etopósido. Actualmente se están desarrollando tratamientos más específicos y menos tóxicos, en particular para las formas no genéticas de HLH, en las que el control de la inflamación aberrante y el tratamiento de los desencadenantes subyacentes pueden ser curativos. Estos son el uso de inhibidores JAK (Ruxolitinib) en monoterapia o en combinación con doxorrubicina y el uso de anti-INF-gamma (Emapalumab), pendientes de aprobación.

Los protocolos de tratamiento HLH-94 y HLH-2004 han mejorado notablemente la supervivencia de pacientes con diagnóstico de esta patología. Sin embargo, el pronóstico para los adultos con HLH sigue siendo malo. Las tasas de mortalidad global oscilan entre el 42% y el 88%, siendo de entorno al 85% en aquellos casos que no reciben tratamiento. En población adulta los resultados siguen siendo pobres, de tal forma que algunos estudios notifican una supervivencia del 31% con una mediana de seguimiento de 32 meses. Destaca que la HLH tumoral tiene peor pronóstico y además existen unos factores predictores de mortalidad como son la edad avanzada, trombopenia severa, el síndrome linfoproliferativo crónico y recibir tratamiento de primera línea sin etopósido.

CONCLUSIONES:

En conclusión, la HLH es una entidad que presenta una incidencia que va en aumento y que probablemente se encuentre infradiagnosticada dada la inespecificidad inicial del cuadro. Presenta por tanto un diagnóstico complejo y los pacientes que cursan con esta patología requieren de un manejo multidisciplinar. Es muy importante, ante la sospecha diagnóstica el inicio precoz del tratamiento, sin ser necesario cumplir todos los criterios diagnósticos en ese momento, ya que esto es lo único que disminuye notoriamente la mortalidad de estos pacientes.

Ver anexo

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