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Linfoma cutáneo de células T: Síndrome de Sézary

Linfoma cutáneo de células T: Síndrome de Sézary

Autor principal: Freddy Lizano Guevara

Vol. XIX; nº 15; 542

Cutaneous T cell lymphoma: Sézary syndrome

Fecha de recepción: 16/07/2024

Fecha de aceptación: 05/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 542

Autores:

Dr. Freddy Lizano Guevara, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0003-2913-0722

Dra Daniela FernandezVinocour, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0003-7784-2724

Dra. Priscila Guevara Camargo, Médico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0002-7312-0209

Dra. Jeacqueline Reina Canales, Médico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0009-0002-2379-1987

Dr. José Carlos González Rodríguez, Residente de Medicina Interna, Hospital México, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0000-0002-1841-9884

Dra. MariaJose Cristofori Da Silva, Médico General, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, ID: https://orcid.org/0000-0002-1393-8984

Resumen

Los linfomas cutáneos primarios son considerados un grupo de enfermedades heterogéneas que se caracterizan por la proliferación monoclonal de las células linfocíticas tipo T o B, con expresión principal a nivel cutáneo, que en estadios avanzados podrían presentar afectación sistémica. Entre las entidades conocidas de este grupo se encuentra la Micosis Fungoide y el Síndrome de Sézary, siendo está primera la entidad más común de los linfomas cutáneos primarios y la que mejor pronóstico presenta. El Síndrome de Sézary se presenta como una enfermedad mucho más agresiva con un inmunofenotipo expansivo, por lo que presenta peor pronóstico y una supervivencia menor, se caracteriza por una triada clásica de eritrodermia, prurito intenso y presencia de células neoplásicas de Sézary. De manera global el síntoma más molesto es el prurito incapacitante que se presenta en estos pacientes. Con respecto a las terapias, de manera general pueden ser dirigidas a la piel, terapias sistémicas o bien una combinación de las mismas; cuyo objetivo terapéutico no es la curación, sino, la mejora de la calidad de vida, la remisión mayor y menor cantidad de recidivas.

Palabras clave: Linfoma, cutáneo, dermatología, eritrodermia

Abstract

Primary cutaneous lymphomas are considered a group of heterogeneous diseases that are characterized by the monoclonal proliferation of type T or B lymphocytic cells, with main expression at the skin level, which in advanced stages could present systemic involvement. Among the known entities of this group are Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome, the former being the most common entity of primary cutaneous lymphoma and the one with the best prognosis. Sézary Syndrome presents as a much more aggressive disease with an expansive immunophenotype, which is why it has a worse prognosis and shorter survival. It is characterized by a classic triad oferythroderma, intense pruritus, and the presence of neoplastic Sézarycells. Overall, the most annoying symptom is the disabling itching that occurs in these patients. As for therapies in general, they can be directed at the skin, systemic therapies or a combination there of; whose therapeutic objective is not cure, but rather improvement in quality ofl ife, greater remission and fewer recurrences.

Keywords: Lymphoma, cutaneous, dermatology, erythroderma

Introducción

Los linfomas cutáneos primarios son una entidad de enfermedades heterogéneas de entidad clínico-patológica caracterizadas por la proliferación monoclonal de las células T o B, se manifiestan de manera cutánea principalmente y de manera general no presentan afectación extracutánea al momento del diagnóstico.  El término linfoma cutáneo de células T, (CTCL) en sus siglas en inglés, es utilizado para incluir cualquier tipo de linfoma primario de origen de las células T. Sin embargo, históricamente el término CTCL ha sido comúnmente utilizado para referirse a la micosis fungoide, que es el tipo de linfoma cutáneo primario más común y se encuentra estrechamente relacionado a su homólogo el Síndrome deSézary. (1)

Ambas entidades anteriormente descritas comparten un sistema de estratificación común. La última clasificación de tumores de piel determinada por la organización mundial de la salud (OMS) incluye la micosis fungoide foliculotropa, reticulosispagetoide, síndrome de piel flácida granulomatosa y otros menos comunes, sin embargo, para efectos de esta revisión se dará énfasis en las entidades más comunes que lo son la micosis fungoide y el Síndrome de Sézary. (2)

La micosis fungoide (MF) es el tipo más común de linfoma de todos los linfomas cutáneos.Se encuentra derivado de los remanentes maduros de las células T efectoras de memoria (CD4+), típicamente se dice que presenta un curso indoloro en la mayoría de los pacientes en etapas tempranas. Clínicamente se caracteriza por parches y placas con contenido linfocítico de morfología cerebriforme de mediano tamaño, en su mayoría se encuentran confinados a la epidermis (epidermotropismo) y a la dermis papilar, sin embargo, estas lesiones pueden progresar a lesiones tumorales y afectación sistémica; las lesiones tumorales presentan menor epidermotropismo y con mayor tendencia a transformación a células grandes. Al menos un tercio de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad.En contexto de tumores dermatológicos, de manera global presentan una enfermedad previa de dermatitis crónica. Los pacientes portadores de micosis fungoide pueden aparentar un aspecto eritrodérmico, en estadios avanzados la enfermedad puede cursar con o no compromiso de sangre periférica; esto va a depender del estadio clínico en el que se encuentre, la clonalidad de las células T. Es importante destacar que el pronóstico de los pacientes con MF es dependiente clínico de su estadio, es decir en un estadio temprano (IA – IIA) suelen tener buena supervivencia, mientras que en estadios avanzados (IIB- IVB) la supervivencia disminuye y presentan un peor pronóstico, siendo la supervivencia a 5 años menor del 40%. (1,3)

El síndrome de Sézary (SS) es el subtipo más agresivo de los CTCL, representa del 3 al 5% de los linfomas cutáneos de células T. Su tríada clínica se basa en eritrodermia, prurito gravemente incapacitante y la presencia de clonal de células neoplásicas (células de Sézary). Los criterios según la OMS se requieren al menos uno o más de los siguientes: población de células CD4 + expandida, en una proporción de CD4, CD8 ≥ CD10 o bien la presencia de un fenotipo aberrante por citometría de flujo en lo que básicamente consiste es en la pérdida de uno o más de los antígenos de las células T.  Clínicamente tiene un comportamiento mucho más agresivo y la supervivencia a 5 años en general oscila entre el 10-30%. (2,4)

A diferencia de la morfología y clínica de las células presentes en la MF, que estas son con fenotipo similar a las células T residentes en la piel (CD27-, CD62L-,CD45RA-, CD45RO + y CD 197-) , las células en SS presentan características inmunofenotípicas de las células T CD4 + de memoria circulantes por lo que presentan expresión de quimiocina CCR7 y otras como CD27 +, CD62L +/- , CD45RA- y CD45RO+; este perfil fenotípico descrito  presenta expresión de moléculas y receptores localizados en piel cómo lo es el antígeno de linfocitos cutáneos (CLA) y también los receptores de quimiocinas CCR4 ( CD194) y CCR10. Si bien es cierto son enfermedades que se relacionan de manera estrecha, se han postulado teorías en las que se ha encontrado que en MF y SS las células circulantes son frecuentemente heterogéneas en su perfil de maduración. (1)

En la actualidad, el SS y la MF continúan siendo un desafío debido asu etiopatogenia, su abordaje y tratamiento de estos pacientes.Aunquees cierto que se consideran incurables, el objetivo terapéutico con estos pacientes es una remisión prolongada, evitar recidivas y sobre todo generar una calidad de vida buena a corto y largo plazo, por lo que es de suma importancia realizar una revisión bibliográfica extensa de estas entidades para que el público receptor adquiera una visión global con el fin de presentar mejoras para estos pacientes.

Metodología

Se realizó extensa revisión bibliográfica de carácter descriptivo, en idiomas inglés y español ,limitada en intervalo de tiempo entre los años 2018 y 2023 con el fin de excluir la información con antigüedad mayor , dicha  revisión se obtuvo mediante la exploración de distintos buscadores y fuentes bibliográficas  como Pubmed, Google Scholar, Elsevier, con terminología alusiva al presente estudio” hematógeno”, “prurito ”, “Síndrome de Sézary ”, “ linfoma”, “ linfoma cutáneo” “ células linfocíticas T”. Se seleccionaron distintos artículos que cumplieran los requisitos anteriores para fundamentar la presente revisión.

Epidemiología

En un estimado actual la incidencia de los linfomas cutáneos de células T se presentan en un número inferior de 10 por cada 100.000 habitantes, siendo predominante en el género masculino. Actualmente, hay un estudio prospectivo internacional del índice de linfomas cutáneos (PROCLIPI), que proporciona datos epidemiológicos de estas enfermedades, entre ellas el SS y la micosis fungoide; se estratifica con una puesta en escena del TNMB compartida con las patologías mencionadas relacionadas con su pronóstico.Se dice que en las primeras etapas de la enfermedad es decir los estadios IA y II A; de manera global la supervivencia después de los 5 años de enfermedad se encuentra entre un 90-100% y que en estados avanzados de la enfermedad dicho pronóstico es inferior al 50%; aunque en la actualidad aún no se cuenta con evidencia científica sólida que estime el riesgo de progresión de la enfermedad en estos pacientes, uno de los objetivos que presenta el PROCLIPI es estimar en estadios iniciales de la enfermedad un índice basado en parámetros clínicos.  (3)

Etiopatogenia

En la actualidad la etiopatogenia de la enfermedad continúa siendo desconocida sin embargo, se proponen distintas teorías, se presume que las células de Sézary o también llamadas células de la micosis, células de Lutzner o células monstruosas; son un tipo de linfocitos atípicos presentan relevancia en dicha patología, sin embargo estas no son específicas del SS ya que estas pueden estar presentes en otras entidades cómo la micosis fungoide o bien otras dermatosis cómo dermatitis atópica, psoriasis, carcinomas basocelulares, queratosis actínica, lupus discoide, liquen plano o pueden estar presentes en un bajo porcentaje aproximado del 5% de la población sana; sí bien es cierto no son específicas del síndrome , su presencia pueden despertar una sospecha clínica de esta patología. Las células neoplásicas tienen fenotipo de células T maduras CD3+, CD4+, CD45RO +, CD8 – y presentan pérdida variable de la expresión de CD7. (5,6)

Morfológicamente estas células se distinguen por tener un núcleo cerebriforme, con núcleo que abarca 4⁄5 partes de la célula, con cromatina condensada, presencia de indentaciones y citoplasma con escasas organelas. Por otra parte, se dice que en cuanto a la patogenia molecular del síndrome de Sézary se ven implicadas alteraciones genéticas importantes que demuestran expresión alterada en cinco genes implicados en el reordenamiento (TOX, RNF123, MTMR2, EHDI, TMEM 244) además de estas se observaron también alteraciones en genes supresores cómo el PTEN y TP53. (7)

El gen TOX presente en el cromosoma 8q, tiene importancia para realizar diferencial con otras eritrodermatitis, autores estudiaron que la fuerte expresión de este gen se presenta en más del 50% de los linfocitos de los pacientes portadores del SS, por otra parte, se afirma una débil expresión de este en otras dermatitis eritrodérmicas. Además del gen TOX, las mutaciones del TP53 y NCOR1 en el cromosoma 17, también son frecuentemente encontradas en el SS, por lo general con una prevalencia mayor en la mutación del TP53 y ausencia de éste en otras dermatosis crónicas eritrodérmicas. (8)

Autores describen que en el SS existe alteración de la inmunidad humoral y celular ya que se presenta una disminución de la activación de las células NK (natural killers) y de los linfocitos T CD8+, por lo que es producida una consecuente disminución de la síntesis del interferón gamma (INF- Ƴ), y de la respuesta antitumoral; además se presenta alteración de las células dendríticas generando una disminución de la síntesis de IL-12, IL-15 y (INF- α). Las teorías apuntan que las células neoplásicas son altamente responsables de la disfunción inmunitaria, ya que la mayoría de estas son linfocitos de perfil TH2 con producción de IL-4, IL- 5, IL-10; de hecho, el aumento de la expresión de IL-5 es la responsable del prurito presentado en estos pacientes. La expresión de citoquinas como la IL-10, el sistema de fagocitosis fas- ligando PD 1 y CTLA 4, permiten una respuesta escapatoria de las células tumorales del sistema inmunitario del huésped; la citoquina IL-15 es una citoquina que ayuda a la supervivencia y proliferación del clon maligno de las células por medio de la inhibición de la apoptosis de las mismas. La pérdida del antígeno de membrana CD26 permite la invasión cutánea generando la interacción del CXCR 4 de los linfocitos atípicos con su ligando SDF-1 que es un factor derivado de las células estromales y hace relación al compromiso hematológico presente. Todo lo anterior descrito produce una serie de cambios que llevan a una falla en la respuesta antitumoral y en la respuesta inmunitaria contra patógenos, generando una respuesta disminuida en la defensa contra infecciones, la cual podría conllevar a la primera causa de muerte de estos pacientes.

Por otra parte, se cree que la estimulación crónica con antígenos o superantígenos conduce a una expansión clonal de las células T y consecuente transformación maligna. (9)

Manifestaciones clínicas

En cuanto a las manifestaciones clínicas la mayoría de los pacientes con MF presentan manifestaciones cutáneas, lesiones lentamente progresivas pero persistentes. El síntoma que produce más molestia en estos pacientes es el prurito; se presenta en un aproximado de ⅔ de los pacientes con la enfermedad y afecta significativamente la calidad de vida de estos ya que se asocia a otras molestias cómo lo son el insomnio, depresión y ansiedad; las lesiones cutáneas en la MF son heterogéneas, ya que estas varían en tamaño y forma. De manera inicial se presentan cómo parches, placas y/o pápulas localizadas o de distribución generalizada, que presentan potencial de posible tumoración o eritrodermia localizada; por lo general lo anterior descrito se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad, en un 15% de los pacientes se presenta eritrodermia localizada y en un aproximado del 20% pueden desarrollar un tumor sólido en forma de cúpula con tamaño igual o mayor a un 1 cm de diámetro. Otros hallazgos acompañantes resultan la hipo/ hiperpigmentación, alopecia erosiones, lesiones ampollosas y descamación seca.  (10)

Los pacientes que presentan SS típicamente cursan con eritrodermia generalizada y también comparten características clínicas con la otra entidad; sin embargo, la gravedad de los síntomas es mayor en SS en comparación a la MF; así también la pobre respuesta al tratamiento es mayor en el SS, pero se presenta una peor supervivencia en los pacientes con MF. (8,11)

Las lesiones cutáneas en el SS son generalmente difusas y presentan con frecuencia linfadenopatía y prurito.  La extensión a MO es rara, pero la afectación de la sangre periférica se da por extensión de las lesiones cutáneas.Las lesiones extra cutáneas son poco frecuentes y, si se presentan, suelen afectar bazo, hígado, intestino y SNC; si sucede, se relacionan especialmente a pacientes con eritrodermia generalizada. (12, 13,14)

Típicamente el SS se caracteriza por una triada de eritrodermia, que consiste en eritema y exfoliación que afecta aproximadamente un 80% de la superficie corporal, linfadenopatía y la presencia de células de Sézary en sangre periférica, es requerido para su diagnóstico uno o más de los siguientes criterios: recuento absoluto de células de Sézary de al menos 1000 células/ mm3, una población de células T CD4+ expandida. (15)

Se ha descrito en la literatura que en casos avanzados del SS se pueden observar cambios a nivel ungueal, el engrosamiento de las uñas, el color amarillento, la hiperqueratosis subungueal, distrofia y la onicolisisson consistentemente algunos de los hallazgos ungueales más comunes en los pacientes con SS, sí bien es cierto no es lo típico que se presenta en los pacientes SS, al presentarlos pueden dar una pista clínica al examinador de esta entidad. (14)

Diagnóstico y estratificación

El diagnóstico del SS y MF consiste en todo un desafío que se basa en la información recolectada en la historia clínica meticulosa, examen físico que documente las lesiones cutáneas, o bien su presentación clínica así también el respaldo de estudios histopatológicos y moleculares. (9)

Cuando se analiza la histopatología de las máculas iniciales se puede apreciar un infiltrado de pequeños linfocitos de morfología cerebriformes que suelen distribuirse a lo largo de la capa basal a nivel de la epidermis (epidermotropismo), conforme las lesiones avanzan se transforman en placas se da lugar a un infiltrado denso en forma de banda en la dermis papilar con aparición de los microabscesos intradérmicos de Pautrier. Los estudios analíticos de estos pacientes se realizan citometría de flujo de células mononucleares de sangre periférica y clonalidad de las células T, además de bioquímica estándar con inclusión de LDH sérica y recuento completo de serie roja y blanca. (10)

En cuanto a los estudios genéticos los pacientes con MF/ SS presentan alteraciones genéticas complejas, heterogéneas y no específicas de los genes implicados en la activación de las células T, así como en genes reguladores del ciclo celular cómo el TP53.

La estratificación de esta entidad se basa en el sistema internacional de linfomas cutáneos (ISCL) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del cáncer (EORTC) basándose en el sistema de TNMB dados los hallazgos cutáneos (T) tumor primario, (N) afectación ganglionar, (M) metástasis remotas y (B) detección de linfocitos atípicos o células de Sézary en sangre periférica. (9)

Tratamiento

El tratamiento tiene como objetivo mejorar la sintomatología, lograr la menor cantidad de recidivas, lograr remisiones prolongadas y optimizar la calidad de vida. Es importante recalcar que el objetivo terapéutico no va en pro curativo.  La terapéutica aún continúa siendo multidisciplinaria con distintas especialidades cómo dermatología, onco- hematología  y radioterapia, las opciones terapéuticas van desde terapias dirigidas a la piel así como también el uso de terapias sistémicas; las terapias dirigidas presentan tasas de respuesta realmente variables, se ha descrito en la literatura que dichas tasas van desde un 30 a un 67% de respuesta; las terapias sistémicas asocian beneficios a corto plazo sin embargo se asocian a peores resultados generales. (13)

Otra de las terapias descritas es el alotrasplante tradicional de células madre no mieloablativo; el cual se ha descrito cómo el único potencialmente curativo para el CTCL. Sin embargo, actualmente continúa siendo un desafío ya que se cuenta con escasos estudios controlados que avalan las decisiones terapéuticas de estas entidades por lo que, en gran manera, en reiteradas ocasiones el tratamiento se basa en el expertis de los profesionales tratantes. Ante esta situación la EuropeanOrganisationforresearchand treatmentofcancer  (EORTC) estableció recomendaciones para el manejo del SS y micosis fungoide; por otra parte, la guía clínico- práctica de la National Comprehensive Cáncer Network (NCCN) ha establecido estrategias para el abordaje de los linfomas cutáneos de células T. Al tratarse de la expresión leucémica de un linfoma cutáneo de células T, se prefiere el uso de terapias sistémicas de manera inicial, por lo que se propone inmunomoduladores asociados a terapias dirigidas a la piel. La NCCN establece que entre los tratamientos de primera línea para el SS están los inhibidores de la histona deacetilasa, estos fármacos pueden ser viables de monoterapia o bien pueden utilizarse de forma combinada con otros fármacos. El tratamiento es crónico y si un paciente responde de una manera oportuna, se debe continuar la terapia para optimizar su duración y en casos de recidivas lo recomendado es reiniciar la terapia ya que se obtienen respuestas favorables. En pacientes que responden de manera parcial se deben evaluar distintas variantes terapéuticas y un eventual cambio de terapia. Para la enfermedad resistente o bien en caso de recidivas con progresión de la enfermedad se deben considerar las terapias de segunda línea, en lo que se puede destacar terapias cómo Alemtuzumab, Clorambucilo asociado a un glucocorticoide, doxorrubicina liposomal, Gemcitabina,  altas dosis de metrotexato > 100 mg semanal, trasplante alogénico entre otras. (15,16,17)

Terapias dirigidas a piel

En las opciones terapéuticas descritas como tratamientos dirigidos a la piel se encuentran los glucocorticoides tópicos y los sistémicos, esta opción de tratamiento resulta un pilar en el tratamiento del SS yaque presentan un efecto antiinflamatorio y apoptótico de los linfocitos tumorales; sin embargo, cabe destacar que presentan un empeoramiento de la patología una vez que se suspende su uso. (3)

Por otra parte, la fototerapia provoca un daño controlado al ADN de las células, produciendo apoptosis de las células tumorales y disminución de las células de Langerhans y de la secreción de citoquinas de los queratinocitos. Esta terapia es efectiva junto al tratamiento sistémico. Entre las opciones de la fototerapia se encuentran UVB de banda angosta (311 – 312 nm) de manera global se utiliza en un tiempo bisemanal sin embargo presentan resultados más lentos. Otra opción es la puvaterapia (320 – 400 nm) está opción se basa en la ingesta de 8- metoxipsoraleno (0.6 mg/ Kg) o bien metoxaleno 0.5 mg / Kg, previo a la exposición de la radiación UVA, trisemanal separadas por un tiempo >48h. Dichas terapias pueden ser combinadas con retinoides o interferón alfa (INF- α) para optimizar la respuesta terapéutica de estos pacientes. (17)

La terapiaelectron- beam corporal total (TSEB) es una opción segura y efectiva de utilizar en pacientes con SS, esto porque los linfocitos T (LT) tumorales suelen responder a dosis bajas de radioterapia por lo que finalmente terminan en apoptosis de los mismos. De manera general suelen obtenerse altas tasas de remisión con tratamientos de 8-10 semanas con una dosis total estándar de 30-36 Gy, sin embargo, se han descrito también resultados con dosis menores 10-12 Gy, con mejor tolerancia y a pesar de una menor duración de la respuesta. Sin embargo, su uso como monoterapia aún está en discusión por presentar recidivas por lo que se recomienda en combinación con otras opciones terapéuticas. (13,16)

Tratamientos sistémicos

Entre los tratamientos sistémicos se tienen distintas terapias cómo la fotoféresis extracorpórea, terapia con interferón alfa (INF- α), Bexaroteno, inhibidores de la histona – deacetilasa (iHDAC), clorambucilo más prednisona, anticuerpos mononucleares, metrotexato, trasplante de médula alogénico y quimioterapia. (3)

Quimioterapia

En cuanto la quimioterapia se describen esquemas de mono quimioterapia y poliquimioterapia, entre sus ventajas se destacan tiempos de respuesta rápidos sin embargo esto se presenta a expensas de la inmunosupresión y toxicidad sin repercusión en la supervivencia del individuo.  Distintos autores concluyen que la quimioterapia debe utilizarse o considerarse en aquellos pacientes refractarios al resto de opciones terapéuticas. (17)

Metrotexato

Por otra parte, el uso de metotrexato se ha descrito que a dosis bajas de 10-35 mg/ semana vía intramuscular o vía oral en un lapso de tratamiento de 5 años, se presenta una respuesta completa entre el 35-41 %, y un 50% de mejoría clínica, esto se relaciona a la disminución de las células de Sézary circulantes; se describe que la supervivencia de estos pacientes con el uso de este fármaco fue en un 71% aproximadamente. Más se destaca en el EORTC que la dosis sugerida de este medicamento es de 5 – 25 mg/ semana. Aunque suena ser una opción factible sus efectos adversos suelen rechazar su uso por la calidad de vida del sujeto, entre ellos destacan náuseas, anemia, mucositis, úlceras bucales, vómitos, leucopenia, trombocitopenia y aumento de las transaminasas. (17)

Clorambucilo más prednisona

Se dice que está combinación de fármacos ha sido utilizado a lo largo de la historia desde 1970 para tratar pacientes con SS; el clorambucilo utilizado en dosis de 2 a 6 mg/día en asociación con prednisona de 20 mg/día, se utiliza de manera inicial con tendencia al descenso a 0-10 mg/día, obteniendo una resolución completa de estos pacientes que varía desde 0% hasta el 45% pero la tasa de respuesta a este tratamiento es verdaderamente alta entre 88-100%. (3)

Inhibidores de la histona- deacetilasa (iHDAC)

Es importante destacar que en el síndrome de Sézary existe una expresión aumentada y aberrante de la histona – deacetilasa en las células cancerosas, por tanto, la terapia de los inhibidores de esta misma resulta de gran utilidad en estos pacientes. Entre los fármacos utilizados cabe mencionar el vorinostat, romidepsina y belinostat. Estas terapias además de mejorar el compromiso cutáneo y hematológico logran disminuir uno de los síntomas más molestos y desafiantes para estos pacientes que es el prurito. (7)

Entre los efectos adversos de estos fármacos destacan efectos gastrointestinales, fatiga, trombocitopenia, arritmias cardiacas por prolongación del segmento ST-T, fibrilaciones auriculares y con menos frecuencia taquiarritmias ventriculares que ameritan control cardiológico y trombosis siendo el que presenta mayor gravedad. (11)

Anticuerpos mononucleares

Brentuximabvedotina es un anticuerpo humanizado conjugado anti- CD3, que emite su efecto provocando un arresto del ciclo celular; su vía de administración es intravenosa en un periodo trisemanal con una dosis de 1,8 mg/kg en un periodo de 16 ciclos aproximadamente.  Estudios han demostrado en ensayos clínicos cómo el ensayo de ALCANZA que es un estudio clínico internacional que se presenta actualmente en fase III, aleatorizado y multicéntrico, cuyo fin es evaluar la seguridad y eficacia del brentuximab comparándolo con otras alternativas como la terapia con metrotexato o bexaroteno en pacientes con linfoma cutáneo de células T con CD30+, se ha demostrado una respuesta objetiva del 56% de aquellos pacientes tratados con brentuximab frente a una respuesta del 12% del grupo control, teniendo una mejor tasa de respuesta completa, no progresión de la enfermedad, supervivencia y disminución de los síntomas en los pacientes con terapia de brentuximab. Entre los efectos adversos más frecuentes mencionados fueron neuropatía periférica, fatiga, náuseas, alopecia y neutropenia. (7,13)

Bexaroteno

El bexaroteno es un agonista sintético de los retinoides que efectúa su función sobre el receptor RXR, lo que conduce a una inhibición de la proliferación tumoral y a la inducción de la apoptosis de las células de Sézary, provocando una disminución de las citoquinas Th2. De manera general se administra vía oral en dosis de 300 mg/m2/ día; se titula según respuesta clínica y sus efectos adversos más no se debe superar los 650 mg/m2/día. (11)

Los efectos adversos más frecuentes son la hipertrigliceridemia e hipotiroidismo central, por lo que se recomienda el inicio, previo o bien concomitante del tratamiento para la dislipidemia y tratamiento de las hormonas tiroideas; por lo que algunos autores sugieren el inicio de fibratos una semana antes de comenzar el retinoide y la reposición de hormonas tiroideas desde el día 1 de uso, con dosis de 25-50 μg/día así también recomendaciones dietéticas bajas en grasa. En otros efectos adversos por el uso de este fármaco se describe teratogenicidad, leucopenia, neutropenia, anemia, astenia, cefalea, náuseas, fotosensibilidad, diarrea y erupciones cutáneas. (14)

Las tasas de respuesta de este medicamento son variables con respuesta objetiva completa + parcial entre 0 y 100%, de manera general se dice que combinado con otros tratamientos se considera seguro a largo plazo. Entre las asociaciones más frecuentemente utilizadas con este medicamento son fotoféresis extracorpórea, terapia con INF- α y PUVA. Se considera triple terapia al uso de fotoféresis extracorpórea, en combinación con bexaroteno  e INF- α. (7)

Interferón alfa (INF- α)

Existen dos opciones de INF- α 2a y el INF- α 2b, son los que difieren en el aminoácido en posición 23, por lo que no se afecta la unión al receptor y ambos poseen el mismo mecanismo de acción. Su dosis puede variar entre 3 y 18 millones de unidades inyectables vía subcutánea, en un periodo diario o bien trisemanal. Si en un periodo de seis meses no se observa respuesta objetiva, se debe aumentar la dosis, si el paciente tiene cantidades máximas de tolerancia, se recomienda agregar o cambiar la terapia. En los casos que se obtiene una respuesta completa, se indica mantener la dosis por al menos tres meses más y luego realizar descenso de forma lenta o bien su frecuencia de duración entre 6 a 12 meses.  las tasas reportadas de respuesta son variables y pueden llegar hasta aún 80%. Los efectos secundarios son dosis dependientes es decir se describen pseudo- gripales, leucopenia, depresión, alteración de las transaminasas, y en otros pacientes se ha descrito leucopenia, trombocitopenia arritmias cardíacas o incluso disfunción tiroidea. (17)

Fotoféresis extracorpórea.

La fotoféresis extracorpórea se considera uno de los tratamientos iniciales de elección en los pacientes con síndrome de Sézary, consiste en una terapia inmunomoduladora que consiste en leucoféresis extracorpórea, con irradiación de los leucocitos con rayos UVA en presencia de 8-metoxipsoraleno y posterior su reinyección al paciente.  Está terapia produce un daño al ADN que da como resultado la apoptosis de los leucocitos, especialmente a las células natural killer (NK) y los linfocitos, estos suelen ser fagocitados por células presentadoras de antígenos y en consecuencia se produce una activación del sistema inmunitario, lo que hace una restauración de la relación Th1/Th2 sin provocar inmunosupresión del sujeto.  Según la guía europea de fotoféresis extracorpórea es recomendado un ciclo de 2 días consecutivos cada dos semanas de tratamiento durante los primeros tres meses; posteriormente se debe continuar con un ciclo cada tres a cuatro semanas. Se interpreta como una buena respuesta al tratamiento cuando se presenta mejoría mayor del 50% en: conteo de las células de Sézary CD4 + o de su clon maligno en sangre periférica, así también cómo la disminución de las escalas de evaluación cutánea. Por otra parte, los predictores de buena respuesta son leucocitos < 20.000/ micro/L, células de Sézary entre 10- 20%, ausencia de compromiso visceral, no haber recibido quimioterapia previa y que no se presente aumento de las células CD8 o NK. (12)

La respuesta debe ser evaluada cada tres meses y debe mantenerse por lo menos seis meses para ser considerada eficaz; al lograr su máxima respuesta, se realiza un proceso de descenso progresivo a un ciclo cada 4 – 8 semanas hasta lograr un mantenimiento.  (17)

Es aconsejado realizar combinaciones posteriores a los tres meses de monoterapia con fotoféresis extracorpórea para combinar con terapias coadyuvantes como retinoides o terapias dirigidas a la piel. En cuanto los efectos adversos de esta terapia realmente cuentan con un buen perfil de seguridad sin embargo se han descrito efectos adversos infrecuentes en los que se pueden destacar cefalea, fatiga, pirexia, leve hipotensión,re-infusión de leucocitos y empeoramiento transitorio del prurito, siendo este el másaquejado. (13)

Trasplante de médula alogénico

Se considera el único tratamiento que podría llegar a ser curativo; con esta terapia se han descrito periodos de remisión mucho más prolongados en comparación a otras terapias en pacientes con SS o micosis fungoide. Sin embargo, una de sus grandes desventajas es la morbimortalidad significativa que se presenta en estos pacientes. En los últimos años el consenso de la EORTC describe que no aconseja el trasplante autólogo ya que no presentan remisiones duraderas y presenta una alta tasa de morbimortalidad. (15,17)

Terapia de mantenimiento

Actualmente no se cuenta con evidencia suficiente, sin embargo, la EORTC recomienda una medida terapéutica de mantenimiento luego de la respuesta eficaz de la terapia instaurada, con el objetivo de mantener durante periodos prolongados al paciente sin actividad de la enfermedad. Entre las terapias que se han descrito con este fin son: PUVA, fotoféresis extracorpórea, INF- α, dosis bajas de metotrexato, mecloretamina, retinoides, glucocorticoides tópicos y UVB.  (16)

Entre los síntomas que más refieren cómo molestia en estos pacientes es el prurito, por lo que se han valorado terapias antipruriginosos que se observa mejoría de está sintomatología, como antihistamínicos, doxepina y gabapentina considerándose estos medicamentos cómo antipruriginosos de primera línea, estos se consideran beneficiosos también con su efecto de sedación que puede estar siendo buscado en algunos pacientes con SS los cuales no logran conciliar el sueño; cómo terapias alternativas se encuentra la mirtazapina y naltrexona como última línea. Otras terapias alternativas es la combinación con glucocorticoides, sinembargo, estos presentan efectos adversos a largo plazo por lo que aún se cuestiona su riesgo beneficio. (17,14)

Conclusiones

Frecuentemente el Síndrome de Sézary se considera una entidad infrecuente catalogada como una enfermedad “huérfana”; en la actualidad no es común que los profesionales de salud estén altamente relacionados con dicha patología por lo que es importante presentar una revisión que refresque conocimientos académicos, etiológicos y de pautas terapéuticas que orienten al público receptor a una idea global acerca de esta entidad.

Si bien es cierto que es una patología poco revisada, no deja de haber una gran población que lo padece por lo que es importante realizar una búsqueda bibliográfica y revisión de estudios controlados con el fin de encontrar mejoras para la calidad de vida de estos pacientes.

Cabe destacar que los estudios aún siguen siendo escasos y que autores aún difieren el abordaje y tratamiento de estos pacientes, así también no se cuenta con evidencia científica suficiente sobre la terapia de mantenimiento recomendada por la EORTC, por lo que continúa siendo un desafío para el profesional de salud en el intento de tratar una enfermedad incurable; cuyo objetivo es la sobrevida y calidad de la misma con la menor cantidad de recidivas y la mejor remisión clínica de estos pacientes; por tanto este trabajo presenta un objetivo de educar a la población con evidencia actual.

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  17. Dermatología Argentina Vol. 26 Nº 2 Abril-junio de 2020: 50-57 ISSN 1515-8411 (impresa) ISSN 1669-1636 (en línea), Disponible en DOI: https://doi.org/10.47196/da.v26i2.2074