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Lipoproteína A; pasado, presente y futuro

Lipoproteína A; pasado, presente y futuro

Autora principal: Laura Pérez Abad

Vol. XIX; nº 17; 796

Lipoprotein A: past, present and future

Fecha de recepción: 02/08/2024

Fecha de aceptación: 10/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 796

Autores: Laura Pérez Abad1, Juan Ramón y Cajal Calvo2, Juan Vallejo Grijalba1, Enrique Díaz Gordo3, María del Mar Moles Guerrero4, Victoria Murillo Cortés4.

  1. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).
  2. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).
  3. Servicio de Radiodiagnóstico. Complejo asistencial de Zamora, Zamora (España).
  4. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España).

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen: la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial. La hiperlipoproteinemia A es una dislipemia de origen genético asociada no sólo a riesgo cardiovascular sino también a mayor prevalencia de estenosis aórtica degenerativa entre otros trastornos. Se recomienda medir los niveles de Lp(a) al menos una vez en la vida para identificar adultos con alto riesgo cardiovascular. No existe por el momento ningún fármaco comercializado frente a la enfermedad aunque hay varios ensayos clínicos en marcha, y se recomienda minimizar el resto de factores de riesgo cardiovascular.

Palabras clave: lipoproteína A, riesgo cardiovascular, estenosis aórtica, estatinas.

Summary: cardiovascular disease is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide. Hyperlipoproteinemia A is a dyslipidemia of genetic origin associated not only with cardiovascular risk but also with a higher prevalence of degenerative aortic stenosis among other disorders. It is recommended to measure Lp(a) levels at least once in a lifetime to identify adults at high cardiovascular risk. At the moment there is no marketed drug against the disease although there are several clinical trials underway, and it is recommended to minimize the rest of the cardiovascular risk factors.

Keywords: lipoprotein A, cardiovascular risk, aortic stenosis, statins.

Introducción

La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial. A pesar de los avances en el manejo tanto farmacológico como no farmacológico de los factores de riesgo cardiovascular, existe un riesgo residual elevado en estos enfermos que escapa de estas medidas terapéuticas.

Las lipoproteínas son moléculas grandes formadas por lípidos y proteínas específicas transportadoras, denominadas apolipoproteínas (apo), que tienen como función el transporte de lípidos en la sangre. La densidad de las lipoproteínas está condicionada por el tamaño de la partícula y por la relación de concentración lípido-proteína. Así, las lipoproteínas menos densas son las más grandes y con mayor contenido en lípidos.

La partícula apoB se relaciona directamente con el proceso de aterosclerosis. La concentración elevada de apoB en plasma se interpreta como un marcador independiente de riesgo cardiovascular. La lipoproteína A (Lp(a)) es el único tipo de lipoproteínas que en vez de ser definido por su densidad (similar a las LDL-c) lo es por la presencia de una apolipoproteína específica, la apo(a), que se une a la apoB-100 a través de un puente disulfuro. La apoA presenta una estructura química similar a la estructura del plasminógeno y un porcentaje mayoritario de ésteres de colesterol que otras apolipoproteínas.1 La apoA se sintetiza de forma casi exclusiva en el hígado.

Los trastornos lipídicos se pueden subdividir en cuatro grandes grupos: aquellos con concentraciones elevadas de LDL-c, concentraciones bajas de HDL-c, concentraciones elevadas de triglicéridos y por último concentraciones elevadas de Lp(a).

En la actualidad existen varios ensayos clínicos en fase III/IV que buscan comprobar la eficacia de diferentes estrategias terapéuticas: medicamentos para disminuir la síntesis hepática de Lp(a), realizar técnicas de aféresis para retirar de la circulación las partículas de Lp(a) u otras lipoproteínas asociadas a la apoB, etc

Antecedentes históricos

En 1963, el genetista Kåre Berg identificó un antígeno en la partícula de LDL-c, al que llamó apolipoproteína A (apoA), sometida a fuerte control genético. En la década de los 80 del siglo XX se demostró su asociación con la enfermedad arterial coronaria. El gen que codifica la Lp(a) se denomina LPA, y se cree deriva del gen del plasminógeno, con el que tiene importantes similitudes.1

El plasminógeno es una enzima que en su forma proteolíticamente activa se convierte en plasmina, encargada de disolver los coágulos de fibrina formados en la matriz extracelular. El sistema del plasminógeno es la vía proteolítica primaria para la fibrinolisis, pero también tiene importantes funciones proteolíticas en la migración celular, la degradación de la matriz extracelular, la activación de metaloproteinasas y el procesamiento hormonal, por lo que no sólo tiene propiedades fibrinolíticas y anticoagulantes.

Determinantes de los niveles plasmáticos de Lp(a)

Aproximadamente un 90% de la concentración plasmática de Lp(a) está determinada genéticamente. La expresión codominante de 2 alelos del gen LPA determina los niveles elevados de Lp(a) en plasma. De tal forma que, los niveles séricos de Lp(a) de un individuo están determinados por la contribución que realiza cada alelo. El polimorfismo Kringle-IV (K-IV) explica entre un 30 y un 70% de las variabilidades de concentración.2 Además, existen diversos polimorfismos de nucleótido único relacionados con isoformas pequeñas de apo(a), lo que condiciona niveles más elevados de Lp(a) en suero. Los principales son rs10455872 y rs3798220, aunque solo están presentes en un 50% de los portadores. Fuera del gen LPA, el alelo APOEε2 se relaciona con menores concentraciones de Lp(a).

Se han observado también diferencias según la etnia. Individuos de raza negra de ascendencia africana así como aquellos procedentes de América del Sur presentan niveles medios más elevados de Lp(a) en comparación con la población caucásica o asiática.1 El sexo también parece estar relacionado con los niveles de Lp(a), siendo superior en un 5-10% en mujeres.

En cuanto a factores no genéticos, la insuficiencia renal y otros factores hormonales parecen asociarse con mayores concentraciones de Lp(a). Las modificaciones en el estilo de vida no parecen tener un impacto significativo, aunque la dieta pobre en grasas y carbohidratos sí parece asociarse con descenso de los niveles. La inflamación crónica también parece tener relación con las cifras de Lp(a) en suero; pacientes con concentraciones altas de IL-6 presentan de media niveles elevados de Lp(a). Tocilizumab, anticuerpo monoclonal anti IL-6, es capaz de disminuir las cifras entre un 30-40% en algunos estudios.2

Lp(a) como factor de riesgo cardiovascular independiente

La Lp(a) tiene el poder aterogénico de las partículas LDL, incluyendo la capacidad oxidativa que se genera tras penetrar la pared de las venas, creando partículas inmunogénicas y proinflamatorias de LDL-c. Sin embargo, la Lp(a) tiene incluso mayor poder aterogénico que las partículas de  LDL ya que por definición contiene apoA, con capacidad aterogénica por mecanismo adicionales que incluyen la inflamación a través de los fosfolípidos oxidados que transporta, los lugares de unión en su pared a la lisina, que favorece la penetración a través de la pared arterial, y el potencial efecto antifibrinolítico al inhibir la activación del plasminógeno.1-2

En el ámbito de la prevención primaria, niveles altos de Lp(a) se relacionan con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, estenosis aórtica, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas en ambos sexos y en todos los grupos étnicos.2 En la prevención secundaria, la hiperlipoproteinemia A se relaciona con mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACEs), aunque existe heterogeneidad entre estudios.3 La relación entre la concentración de Lp(a) y estos resultados es continua: un nivel alto de Lp(a) es un factor de riesgo independiente incluso en presencia de concentraciones bajas de LDL-c.4

Concentraciones elevadas de Lp(a) se asocian tanto con micro como con macrocalcificaciones de la válvula aórtica, especialmente en individuos jóvenes (entre 45 y 54 años)5, siendo un factor de riesgo para el desarrollo de estenosis aórtica degenerativa o calcificada. Además, también se asocia con progresión acelerada de la valvulopatía una vez está ya establecida. De hecho, existe mayor riesgo de presentar cardiopatía isquémica o estenosis aórtica que de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico o insuficiencia cardiaca con niveles altos de Lp(a).

A pesar de tener una estructura química similar al plasminógeno, estudios han demostrado que la Lp(a) no es un factor de riesgo de trombosis venosa o de tromboembolismo.6

Un estudio canadiense publicado en el año 2022 sugiere que niveles elevados de Lp(a) se asocian con el desarrollo de fibrilación auricular, independientemente de la edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), tabaquismo y otros factores de riesgo cardiovascular.7

¿Cuándo y a quién medir niveles de Lp(a)?

Se recomienda medir los niveles de Lp(a) al menos una vez en la vida para identificar adultos con alto riesgo cardiovascular. El screening también está recomendado en personas jóvenes familiares de primer grado de enfermos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o cifras altas de Lp(a).2

Existe una gran variabilidad en la cuantificación de Lp(a) en los ensayos. No están claros los valores absolutos para los cuales considerar “de alto riesgo” las cifras de Lp(a). Se han establecido unas zonas de riesgo con los puntos de corte de 30 mg/dL y 50 mg/dL, con una franja “gris” entre los 30 y los 50 mg/dL.8

¿Qué se recomienda hacer ante cifras elevadas de Lp(a)?

En la actualidad no disponemos de fármacos específicos aprobados y comercializados frente a la hiperlipoproteinemia A. En líneas generales, se recomienda el manejo intensivo y precoz del resto de factores de riesgo cardiovascular identificables en el enfermo, entre otros tratamiento de la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperglicemia, control ponderal, evitar hábitos tóxicos, realizar ejercicio físico, manejo de la hipertensión arterial, etc

El control personalizado de las cifras objetivo de LDL-c, de la presión arterial, glucemia y cambios en el estilo de vida, teniendo en cuenta el riesgo cardiovascular global del enfermo, está recomendado para minimizar la aparición de enfermedad cardiovascular aterosclerótica así como la presentación de MACEs y mitigar el exceso de riesgo causado por las cifras elevadas de Lp(a).2,9 El manejo del LDL-c debe basarse en las guías actuales.9

Aunque las estatinas pueden aumentar mínimamente los niveles de Lp(a), no se recomienda interrumpir el tratamiento por el beneficio global que supone el descenso de LDL-c.10 En algunos estudios, los inhibidores de PCSK9 demostraron una mayor reducción del riesgo cardiovascular absoluto en los enfermos con Lp(a) elevado, sin embargo no han demostrado reducir los niveles plasmáticos de Lp(a). La indicación de aspirina en estos pacientes no está estandarizada.11

Hasta hace unos años, la niacina estaba indicada en pacientes con cifras elevadas de Lp(a) ya que estudios previos habían demostrado reducir entre un 20 y un 25% su concentración. Sin embargo, un metaanálisis reciente ha demostrado que los ensayos en los que se basan estas recomendaciones (AIM-HIGH y HPS2-THRIVE) no mostraron beneficio añadido en el uso de niacina sobre estatinas para reducir la probabilidad de MACEs.12

Se puede considerar la aféresis de lipoproteínas en paciente con niveles muy altos de Lp(a) y enfermedad cardiovascular progresiva  mal controlada a pesar del manejo óptimo del resto de factores de riesgo cardiovascular, aunque no hay evidencia suficiente para su recomendación sistemática.2

Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos con fármacos específicos frente a la hiperlipoproteinemia A. Pelacarsen, un fármaco de tipo siRNA (RNA de transferencia pequeño), dirigido frente a la producción hepática de apo(a), ha demostrado reducir los niveles de Lp(a) entre un 72 y un 80%.13 Olpasiran, un siRNA conjugado con N-acetilgalactasamina, mostró reducción entre un 71 y un 97% que se mantuvo a los 6 meses de seguimiento.14 Ambos tratamientos presentan un adecuado perfil de seguridad en los estudios.

Diferentes estudios randomizados han demostrado que la reducción absoluta de Lp(a) debe ser superior a 50-100 mg/dL para demostrar beneficio en la reducción del riesgo cardiovascular a corto plazo (menos de 5 años de seguimiento).15

Conclusiones

La Lp(a) es un factor de riesgo cardiovascular independiente condicionado genéticamente. Se considera elevado por normal general por encima de 50 mg/dL y se asocia fundamentalmente al desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estenosis aórtica degenerativa. En cuanto al manejo terapéutico se recomienda el control precoz e intensivo del resto de factores de riesgo cardiovascular ante la falta de fármacos específicos aprobados y comercializados.

Bibliografía:

  1. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, Duell PB, Heffron SP, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(1): 48-60.
  2. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-46.
  3. Boffa MB, Stranges S, Klar N, Moriarty PM, Watts GF, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and secondary prevention of atherothrombotic events: a critical appraisal. J Clin Lipidol 2018; 12: 1358–66.
  4. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, Hantash FM, Wohlgemuth J, Ridker PM et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER trial (justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin). Circulation 2014;129:635–42.
  5. Kaiser Y, Singh SS, Zheng KH, Verbeek R, Kavousi M, Pinto SJ et al. Lipoprotein(a) is robustly associated with aortic valve calcium. Heart 2021;107:1422–8.
  6. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res 2016;57:1953–75.
  7. Mohammadi-Shemirani P, Chong M, Narula S, Perrot N, Conen D, Roberts JD, et al. Elevated Lipoprotein(a) and Risk of Atrial Fibrillation: An Observational and Mendelian Randomization Study. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(16):1579-90.
  8. Collet J-P, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2021;42:1289–367
  9. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, Barry AR, Couture P, Dayan N, et al. 2021 Canadian cardiovascular society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in adults. Can J Cardiol 2021;37: 1129–50.
  10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–207.
  11. Chasman DI, Shiffman D, Zee RY, Louie JZ, Luke MM, Rowland CM et al. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis 2009;203:371–6.
  12. Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, Koschinsky ML, McNeal CJ, Nordestgaard BG, et al. Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019;13: 374–92.
  13. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382: 244–55.
  14. Koren MJ, Moriarty PM, Baum SJ, Neutel J, Hernandez-Illas M, Weintraub HS, et al. Preclinical development and phase 1 trial of a novel siRNA targeting lipoprotein(a). Nat Med 2022;28: 96–103.
  15. Lamina C, Kronenberg F. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2019;4: 575–9