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Balón recubierto de fármaco Paclitaxel para el tratamiento mínimamente invasivo de estenosis uretrales: Revisión de la literatura

Balón recubierto de fármaco Paclitaxel para el tratamiento mínimamente invasivo de estenosis uretrales: Revisión de la literatura

Autora principal: Andrea María Palacios García

Vol. XIX; nº 17; 795

Paclitaxel-coated balloon for minimally invasive treatment of urethral strictures: A literature review

Fecha de recepción: 01/08/2024

Fecha de aceptación: 10/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 795

Autores: Andrea María Palacios García, Clara Lanau Campo, Elena Oliver García, Jimena Aramburu Llorente, Mireia Pujol Saumell, Nuria Sánchez López, Elena Cañadillas Sánchez

Centro de Trabajo actual: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

Resumen:

La estenosis de uretra es una patología asociada a un proceso de espogiofibrosis cada vez más frecuente en países desarrollados, con una edad promedio de aparición alrededor de los 45 años. La etiología es compleja, pero dado el aumento de intervenciones urológicas y manipulaciones uretrales, la causa más frecuente en países desarrollados es la iatrogénica, afectando a la zona bulbar en la mayoría de los casos. El tratamiento estándar es la uretroplastia, una técnica invasiva no exenta de riesgos. Ante el aumento de incidencia de esta entidad se han planteado numerosas técnicas mínimamente invasivas, de carácter endoscópico, que son empleadas tanto como tratamiento inicial, como de recurrencias.  Recientemente  se ha documentado un nuevo procedimiento mínimamente invasivo mediante catéter balón recubierto con fármaco Paclitaxel, con ensayo clínico en actual desarrollo con un seguimiento esperado de cinco años. La siguiente investigación tiene como objetivo la revisión de la literatura al respecto de las técnicas mínimamente invasivas, focalizándose en la nueva técnica de catéteres balón recubiertos de fármaco Paclitaxel. Los resultados concluyen que a día de hoy, el balón Paclitaxel es considerada una opción eficaz en las estenosis de uretra anterior recurrentes. Mayor número de investigaciones son necesarias en cuanto a su uso en diferentes escenarios y en comparativa a otras técnicas endoscópicas.

Palabras clave: “Estenosis”, “ uretra”,  “balón”,  “paclitaxel”

Abstract:

Urethral stricture is a pathology associated with an increasingly frequent spogiofibrosis process in developed countries, with an average age of onset around 45 years. The etiology is complex, but given the increase in urological interventions and urethral manipulations, the most frequent cause in developed countries is iatrogenic, involving the bulbar area in many cases. The standard treatment is urethroplasty, an invasive technique not free of risks. Given the increased incidence of this entity, numerous minimally invasive endoscopic techniques have been proposed, which are used both as initial treatment and  recurrences.  Recently, a new minimally invasive procedure using a balloon catheter coated with Paclitaxel drug has been documented, with a clinical trial currently underway with an expected follow-up of five years. The following research aims to review the literature on minimally invasive techniques, focusing on the new Paclitaxel drug-coated balloon catheter technique. The results conclude that Paclitaxel balloon is currently considered an effective option for recurrent anterior urethral strictures. Further research is needed regarding its use in different settings and in comparison to other endoscopic techniques.

Keywords: “Stricture, “urethra”, “”balloon”, “paclitaxel”

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

Definición, patogenia y epidemiología

La estenosis de uretra se define como una disminución del calibre de cualquier segmento de la uretra. Existen diversas etiologías, incluyendo factores congénitos o adquiridos, tales como traumatismos, infecciones e intervenciones quirúrgicas. La patogenia de esta condición  se encuentra estrechamente relacionada con un daño cicatricial en la mucosa uretral y el tejido esponjoso periuretral, conocido como espongiofibrosis, lo que provoca el estrechamiento y/o la obstrucción del canal uretral. Se estima que la incidencia de estenosis uretral en hombres es aproximadamente del 0,6%. La incidencia de casos aumenta tras los 40 años, siendo la edad promedio de aparición alrededor de los 45 años. 1

Etiología

La etiología de la estenosis uretral es compleja e incluye factores tales como un traumatismo, infecciones, causas iatrogénicas, liquen escleroso e idiopáticas. En los países desarrollados, la causa más frecuente son las  lesiones uretrales iatrogénicas dados los avances en la tecnología médica lo que implica un mayor número de manipulaciones urológicas, con una mayor incidencia en la realización de procedimientos urológicos tales como sondajes, técnicas transuretrales, cirugía prostática, radioterapia y quimioterapia, todos ellos pudiendo causar estenosis irreversibles a nivel uretral.  En cambio, en países en vías de desarrollo, las infecciones y los traumatismos son más comunes.2 En países desarrollados, las estenosis uretrales afectan principalmente a la uretra anterior (92%), siendo la zona bulbar la más comúnmente comprometida en estos casos (47%) 3

Diagnóstico y tratamiento

En el manejo de la estenosis uretral es esencial tener un conocimiento detallado de la anatomía uretral y las características de cada segmento estenótico para evaluar adecuadamente el problema y planificar su tratamiento. Como técnicas diagnósticas es necesaria la realización de una uretrocistoscopia para la identificación de la estenosis y una cistouretrografia miccional seriada para valorar su localización y longitud. Para evaluar la función miccional y el impacto en la vida diaria del paciente, son útiles la flujometría y el test IPSS. Las opciones de tratamiento, que pueden variar desde procedimientos endoscópicos hasta complejas uretroplastias, deben basarse en la ubicación de la estenosis, su longitud, la etiología y si esta primaria o recurrente.  1,3

El tratamiento gold-estándar para la estenosis uretral es la uretroplastia, con tasas de éxito que oscilan entre el 80% y el 95% según las características de la estenosis. Aunque esta sea la técnica indicada por las guías clínicas, actualmente se abordan multitud de casos de forma endoscópica. Los tratamientos endoscópicos incluyen la uretrotomía interna bajo visión directa, la dilatación uretral (rígida o con globo) y la colocación de stents, con tasas de éxito del 50% al 70% para estenosis cortas y no tratadas previamente, disminuyendo estos porcentajes en estenosis recurrentes. Del total de procesos endourológicos llevados a cabo, la dilatación y la uretrotomía interna bajo visión directa representan el 95%, ya que son procedimientos mínimamente invasivos, de bajo coste y de fácil realización. Pese a ello, existe una alta tasa de recurrencia (90%) a lo largo de la vida en el caso de un primer procedimiento y cerca del 100% para reestenosis. En el caso de la uretroplastia, se  presenta la mayor tasa de éxito a largo plazo y menor de recurrencia que las técnicas endoscópicas, sin embargo, es una técnica más invasiva que el tratamiento endoscópico y puede asociarse con mayor dolor, neuropatía y disfunción sexual. 4,5

La patología estenótica puede generar gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, pudiendo dificultar la micción a cualquier edad y causar daños irreversibles en toda la uretra con el tiempo. Evaluar las probabilidades de éxito de cada intervención y contar con una amplia gama de técnicas quirúrgicas reconstructivas son las claves para poder proporcionar la técnica con mejores resultados a nuestros pacientes. 1

MATERIAL Y MÉTODOS

La investigación llevada a cabo consiste en una revisión bibliográfica en la que se incluyeron un total de 12 artículos en lengua inglesa, publicados entre 2012 y 2024. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases de datos: PubMed, MEDLINE y Cochrane mediante las palabras clave “stricture, urethra, paclitaxel, treatment, endoscopic”.  Este artículo se enfoca en el tratamiento mínimamente invasivo de las estenosis uretrales, por lo que únicamente se abordan técnicas endoscópicas.

DISCUSIÓN

Tratamientos endoscópicos 2,3,4,5

Dado el aumento de incidencia de casos de estenosis uretral traumáticos e iatrogénicos, se plantea cada vez más el enfoque en el tratamiento no invasivo, optando por procedimientos endoscópicos, donde las técnicas más empleadas son la uretrotomia interna bajo visión directa y las dilataciones con balón.

La uretrotomía interna endoscópica requiere una incisión sobre la estenosis. Como principal inconveniente se encuentra la dificultad de estimar con precisión la profundidad de la incisión sobre el tejido cicatricial durante el procedimiento, lo que puede conllevar a la realización de incisiones imprecisas, así como daños a los cuerpo cavernosos o la generación de fisuras mucosas con extravasación localizada de orina, lo que puede agravar la fibrosis del cuerpo cavernoso y, eventualmente, provocar la recurrencia de la estenosis. Por este motivo se utiliza comúnmente para las estenosis uretrales bulbares y se evita en uretra peneana  como método de  prevención de lesión de las venas cavernosas del pene y evitar el riesgo de impotencia.

La dilatación con balón no tiene limitaciones claras en cuanto a la localización de la estenosis y puede ser eficaz para la dilatación de cicatrices de textura dura que no pueden ser seccionadas mediante uretrotomia.  Varios estudios han demostrado que la dilatación con globo provoca un trauma mínimo y alivia los síntomas de inmediato, minimizando el dolor y una menor tasa de complicaciones, sobre todo cuando se realiza bajo control radiológico y endoscópico. Es, por lo tanto, una alternativa mucho menos incómoda para el paciente y con menores riesgos que la uretrotomía interna.

La elección de realización de la técnica dilatación con catéter balón está determinada por la ubicación, longitud y grosor de la estenosis, por lo que es necesario una correcta evaluación de la misma para realizar una  selección adecuada de pacientes a tratar. Aunque la dilatación con balón actualmente no es claramente superior a la dilatación simple con dilatadores o la uretrotomia, presenta varias ventajas notables tales como:

  • Expansión en 360º, proporcionando una dilatación circular uniforme.
  • Posibilidad de dilatación en casos de estenosis en uretra peneana donde no se recomienda la uretrotomía.
  • Permite el paso del catéter balón a través de estenosis puntiformes sobre guía, pudiendo tratar segmentos estenóticos en los que la uretrotomía no se podría realizar.
  • Por la alta presión ejercida por el balón, se permite la dilatación de estenosis duras que serían dificultosas de tratar mediante uretrotomía.

Catéter balón recubierto de fármaco

Actualmente en el mercado existen catéteres balón simples o recubiertos por fármacos. En los últimos años, se han logrado varios avances en el mundo de la farmacéutica, haciendo uso de fármacos que  permiten la prevención y tratamiento de las estenosis con el objetivo de reducir la alta tasa de recurrencia tras el tratamiento endoluminal.

Estos fármacos actúan sobre el proceso de generación de una estenosis uretral,  caracterizado por cambios fibróticos que se asocian a una proliferación excesiva de fibroblastos, anomalías en la matriz extracelular y síntesis de colágeno dentro del cuerpo esponjoso. Se presentan así mismo cambios en la composición de los glucosaminoglicanos, acumulación del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y desregulación en la deposición y maduración del colágeno. En el caso de la estenosis uretral, se ha objetivado mayor proporción de colágeno tipo I/III en el lumen de la estenosis en comparación con la uretra sana, siendo un reflejo de la pobre elasticidad del tejido cicatricial fibrótico.  6

La dilatación de las estenosis con catéteres balón recubiertos de fármaco se consideran una forma prometedora de tratamiento ya que tras la expansión del balón se consigue una liberación de fármacos a nivel local, disminuyendo la inflamación y las tasas de recaída. Pudiéndose considerarse ser un paso intermedio antes de la uretroplastia y una terapia alternativa prometedora frente a la dilatación simple y la uretrotomía. 2

Balón recubierto de Paclitaxel

Recientemente se ha introducido en el mercado un nuevo método de administración de fármacos a nivel uretral mediante un dispositivo de catéter balón recubierto de paclitaxel,  donde se combina la dilatación con globo de la estenosis y la liberación local del medicamento. 3

El Paclitaxel es un agente quimioterapéutico que actúa sobre los microtúbulos y funciona como un inhibidor mitótico. Se ha demostrado que dosis bajas de Paclitaxel reducen la expresión de TGF-β,  resultando en una inhibición de la señalización TGF-β/Smad, así como disminuye la expresión de colágeno I y III y fibronectina. Su uso recubriendo balones de dilatación ha sido ampliamente utilizado en intervenciones cardiovasculares para prevenir la reestenosis tras la angioplastia. Por ello se postula el fármaco Paclitaxel como candidato la prevención de recurrencias de estenosis uretrales. 6

Se realizaron estudios in vivo sobre conejos, donde los resultados objetivaron la distribución de Paclitaxel en uretra, penetrando en las capas urotelial, submucosa y sobretodo en la capa de músculo liso de la uretra normal del conejo inmediatamente después de la dilatación con un balón recubierto de fármaco Paclitaxel. La penetración hasta la capa de músculo liso es vital, ya que es esta la capa que está íntimamente relacionada con la fibrosis y la reestenosis del lumen. Se comprobó la persistencia de Paclitaxel asociada a inflamación local hasta 48 horas tras la dilatación. En consecuencia, los balones recubiertos de fármaco pueden desempeñar un papel importante en la inhibición de la formación de reestenosis. 7,8

Evidencia del uso del balón Paclitaxel en la especie humana9,10,11,12

El éxito de la técnica con balones recubiertos con fármacos ante estenosis uretrales anteriores radica en el alivio sintomático de la estenosis por la dilatación del lumen uretral mediante el balón, así como a su vez,  se mantiene la permeabilidad de la uretra a largo plazo por la liberación local y circunferencial de paclitaxel.

Actualmente existe un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, de un solo grupo y abierto denominado ROBUST I que tiene como objetivo la evaluación de la seguridad y eficacia del catéter balón recubierto de Paclitaxel  para el tratamiento de estenosis uretrales anteriores recurrentes en varones. El éxito funcional de la técnica se definió como una reducción de ≥50% en el International Prostate Symptom Score (IPSS) sin necesidad de retratamiento posterior.

Se consideraron elegibles para el estudio varones adultos con presencia de estenosis bulbar única de  diámetro menor a 12 ch y con una longitud mayor o igual a 2 cm. Todos ellos habían recibido al menos un tratamiento endoscópico previo más allá de los tres meses previos al enrolamiento en el estudio y un máximo de cuatro tratamientos. A nivel funcional se consideraban elegibles aquellos pacientes con IPSS ≥13 y una tasa de flujo urinario máximo (Qmax) <10 mL/seg. Se exluyeron pacientes con ureteroplastia previa, prostatectomía radical, liquen escleroso, prótesis peneana o esfínter urinario artificial y antecedentes de radioterapia pélvica.

Un total de cincuenta y tres varones fueron tratados, con una edad media de 50.7 años (22.0- 81.0) y un número promedio de dilataciones previas de 1.7 (1 – 4). La longitud promedio de las estenosis era de 0.9 cm y un diámetro de 7 ch. El IPSS medio previo al tratamiento era de 25.2.  De los 53 sujetos solo un total de 33  completaron el seguimiento a los 3 años.

En todos ellos se realizó una técnica con inflado del balón hasta la presión de estallido nominal durante un mínimo de 5 minutos. El seguimiento de los pacientes actualmente se encuentra recogido hasta los 3 años después del procedimiento.

En cuanto a los resultados del ensayo a los 3 años de seguimiento, el 67% de los sujetos alcanzó éxito funcional basado en una mejora del IPSS ≥50% sin necesidad de tratamiento posterior. El IPSS promedio mejoró de 25.2 al inicio a 5.5 a los 3 años (p<0.0001). La longitud de la estenosis y el número de procedimientos endoscópicos previos no fueron predictores de éxito funcional a los 3 años. Sin embargo, el éxito dependió significativamente del tamaño del balón utilizado, objetivándose un 50% de éxito con el balón de 24ch y del 83% con el balón de 30ch (p=0.02).  La selección del tamaño del dispositivo se basa en la longitud de la estenosis, el diámetro de la uretra afecta y el de la uretra sana distal a la estenosis.Se observaron mejorías significativas en la calidad de vida, la tasa de flujo urinario y el volumen residual postmiccional.

En cuanto a la seguridad del proceso, el 89% de los eventos adversos fueron clasificados como leves o moderados, similares a los que se podrían objetivar en la uretroplastia u otros procedimientos del tracto urinario inferior. Todos aquellos eventos relacionados con el uso del dispositivo ocurrieron dentro de los 6 meses del procedimiento inicial y se resolvieron en un plazo de 3 semanas espontáneamente o con tratamiento antibiótico. El evento adverso más común fue la infección del tracto urinario (20.8%), seguido por disuria, fiebre y retención urinaria aguda. Se objetivó una tasa de retratamiento por reestenosis en un 9.4% de casos. La función eréctil no pareció verse afectada por el tratamiento, con una mejoría respecto al inicio del tratamiento en cuanto a satisfacción de  la función sexual y de la función eréctil.

Se realizó un seguimiento a un subgrupo de varones a quienes se les monitorizaron los niveles de paclitaxel en la orina y el semen tras el tratamiento, con un resultado de ausencia de fármaco en la orina a los 30 días y en el semen a los 6 meses. Dada la presencia prolongada de paclitaxel durante este tiempo, se recomienda que los hombres que reciban este tratamiento utilicen métodos anticonceptivos durante los 6 meses posteriores al tratamiento si su pareja tiene potencial de concebir.

LIMITACIONES

La mayor limitación de la bibliografía consultada y del estudio ROBUST I es la falta de comparación con grupo control y/o con otras técnicas endoscópicas. Así mismo, se excluyeron del estudio pacientes con riesgo aumentado de estenosis tales como radiados, prostatectomizados o con presencia de liquen escleroso, por lo que no se podrían contrastar estos resultados en pacientes con alto riesgo de recurrencia. Los datos en cuanto a la evaluación del objetivo principal del estudio se realizan con test con elevada subjetividad por parte del paciente, viéndose afectados por múltiples parámetros, aunque tras ello se estandaricen numéricamente en una escala.  El balón de paclitaxel ha mostrado excelentes resultados cuando se utiliza en estenosis bulbares uretrales recurrentes. Sin embargo, no se ha experimentado su uso en estenosis previamente no tratadas, aunque es razonable pensar que si existe una buena eficacia el tratamiento en estenosis más complejas, como es el caso de las reestenosis, podría así mismo ser eficaz en estenosis de menor dificultad de tratamiento, aunque es una teoría que precisa de mayor investigación.

CONCLUSIÓN

El tratamiento de las estenosis uretrales mediante catéter balón cubierto con fármacos puede considerarse como un paso intermedio antes de la uretroplastia y una alternativa prometedora frente a las técnicas endoscópicas estándares. El inflado del globo proporciona a la vez una dilatación mecánica de la estenosis así como permite la administración local de fármacos. El recubrimiento con paclitaxel es una opción terapéutica efectiva en la reducción de recurrencias y, consecuentemente, de las tasas de re-tratamiento en pacientes con estenosis recurrente de la uretra anterior. Deben seleccionarse correctamente a los candidatos sobre los cuales se realizará la técnica ya que la eficacia de la dilatación varía en cuanto a la etiología de la estenosis, la ubicación, la longitud de la misma y los tratamientos previamente realizados. Tras los resultados del ensayo clínico aletorizado ROBUST I, se puede considerar un tratamiento seguro, sin impacto en la función sexual cuando se aplica en el ámbito de estenosis de la uretra anterior de carácter recurrente, con menos de 3 cm de longitud, objetivándose a largo plazo menores tasas de reintervención y mejoría en la función miccional del paciente. Pese a ello, se requieren estudios adicionales para una investigación más profunda tanto en casos sin tratamiento previo como en recurrencias de diferentes características, así como estudios comparativos con las técnicas estándares endoscópicas.

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