generación in vitro de células dendríticas a partir de precursores de la sangre, ha iniciado una nueva era en la inmunoterapia del cáncer. El uso de las células dendríticas como adyuvantes de vacunas contra el cáncer, ha permitido que se obtengan respuestas inmunes medibles y, en unos pocos casos, respuestas completas en pacientes con linfomas de células B y melanomas. En el caso del desarrollo de vacunas contra el cáncer de mama, ciertos gangliósidos son antígenos asociados a tumores y constituyen blancos potenciales para la inmunoterapia de este tipo de cáncer.
Se ha reportado recientemente la obtención de proteoliposomas de tamaño muy pequeño a partir de la membrana externa de Neisseria meningitidis, en los que se han podido incorporar varios gangliósidos. Esto ha aumentado significativamente la inmunogenicidad, incluso de gangliósidos altamente tolerados. Las estrategias vacunales dirigidas contra HER-2/neu, autoantígeno que se sobreexpresa en 15-30% de los adenocarcinomas humanos, así como contra otros autoantígenos tumorales, también requieren el desarrollo de métodos que sobrepongan un estado de respuesta a la tolerancia inmunológica. Ya se desarrollaron candidatos vacunales basados en péptidos que han sido adyuvados satisfactoriamente con GM-CSF. Hasta el momento, todos los pacientes inmunizados con los péptidos HER-2/neu desarrollaron respuestas específicas de células T, existiendo progresos en la terapia biológica del cáncer colorrectal.
Los descubrimientos continuos relacionados con la respuesta inmunológica contra los tumores, aseguran el camino de los progresos futuros. Entre las estrategias vacunales, también se ha utilizado el GM-CSF para reclutar CPA. El aumento del conocimiento sobre los antígenos apropiados para la vacunación, así como el desarrollo de estrategias que sobrepongan un estado de respuesta inmunológica al estado de tolerancia, serán pasos críticos en el éxito de estas estrategias. (Aguilar Rubido & Leal Angulo, 2000)
Las estructuras bacterianas constituyen la principal fuente de inmunoadyuvantes. Incluso, se conoce que copias sintéticas de bajo peso molecular como el péptidoglicano de la pared celular o el lípido A de bacterias gramnegativas, son capaces de alterar el sistema inmune sin ser ellas mismas inmunogénicas. Esto se puede deber a que imitan las estructuras microbianas que proporcionan la señal de peligro para el inicio de las defensas del hospedero. (Audibert & Lise, 1993)
Un concepto similar ha sido desarrollado recientemente por Rook (Rook, 1993), quien postuló que la base para el efecto adyuvante podría ser el reconocimiento de componentes microbianos definidos por receptores presentes en las células accesorias. Este reconocimiento induce a dichas células a producir citocinas que determinan la activación de las subpoblaciones de linfocitos Th1 o Th2.
Las estructuras microbianas conservadas también pueden inducir la activación directa de células B o macrófagos que expresan una potente actividad coestimulatoria de la expansión clonal de las células T CD4+ (Janeway, 1992). Entre las bacterias usadas como adyuvantes se incluyen: Mycobacterium spp., Corynebacterium parvum o C. granulosum, y B. pertussis. Lamentablemente, estos microorganismos o sus productos son considerados muy tóxicos para ser usados como adyuvantes en humanos. Se ha trabajado mucho en la purificación de los componentes activos de Mycobacterium spp., B. pertussis y C. granulosum. En la actualidad, se presta atención a la purificación de los componentes con poder adyuvante presentes en la micobacteria. (Gupta, y otros, Adjuvants- a balance between toxicity and adjuvanticity, 1993)
El poder adyuvante del N-acetilmuramil-L-alanil-Disoglutamina o el muramildipéptido (MDP) —el componente con actividad inmunopotenciadora más estudiado del ACF— depende de la forma en que se administre. (Kotani, y otros, 1975) En solución salina aumenta principalmente la inmunidad humoral contra un número de antígenos naturales y sintéticos de bacterias, virus y parásitos, (Audibert, Chedid , Lefrancier, & Choay , 1976) mientras que incorporado a liposomas o mezclado con micolato de glicerol induce inmunidad mediada por células (Parant, y otros, Immunostimulant activities of a lipophilic muramyl dipeptide derivative and of a desmuramyl peptidolipid analogue, 1980).
Se ha demostrado que el muramildipéptido activa varios tipos celulares (macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, mastocitos, plaquetas, células endoteliales y fibroblastos, entre otros) e induce la secreción de una variedad de citocinas, incluidos la interleuquina 1 (IL-1), el factor de crecimiento de células B y el factor de activación de fibroblastos, provoca, además, un incremento en la producción de superóxidos, prostaglandinas y colagenasa. (Parant, y otros, 1980; Leclerc & Vogel, 1986) Se han obtenido algunos derivados del MDP para retener el poder adyuvante con un mínimo de toxicidad. De ellos, uno de los más prometedores es el treonil-MDP, un adyuvante potente y apirogénico. (Gupta, y otros, 1993) Los lipopolisacaridos y sus derivados son componentes de la pared celular de bacterias gramnegativas. Sus derivados son compuestos mitogénicos para las células B, estimulan a las células T para que produzcan interferón gamma (IFN-g) y median las respuestas de hipersensibilidad tardía (DTH, según sus siglas en inglés). La estructura de estos compuestos consiste en un polisacárido hidrofílico unido a una porción hidrofóbica de naturaleza lipídica: el lípido A, que es el responsable de la toxicidad y el efecto adyuvante de los LPS. Por hidrólisis del lípido A en condiciones de mediana acidez, se puede obtener el lípido A monofosforilado, compuesto que retiene la actividad adyuvante pero muestra una menor letalidad y pirogenicidad que el lípido A. (Tomai & Johnson, 1989)
Otros compuestos derivados de bacterias son los dimicolatos de trehalosa (TDM, por sus siglas en inglés). Procedentes de la pared celular, son insolubles en agua, de naturaleza anfipática, y capaces de potenciar la actividad presentadora de antígenos por mediación de respuestas DTH, y un incremento en los títulos de anticuerpos específicos contra el antígeno coinoculado. (Lemaire, Tenu , Petit, & Lederer , 1986) Hace relativamente poco tiempo, se demostró el efecto adyuvante del ADN micobacteriano —compuesto presente en el lisado de micobacterias mezclado con aceite de parafina que Freund ensayó hace 60 años. Se demostró que la actividad adyuvante estaba relacionada a la existencia de motivos CpG en el