ADN presente en las bacterias. Este efecto inmunoestimulatorio sólo era desarrollado por el ADN bacteriano y no por el de vertebrados, hecho que se relacionó con la baja metilación de aquél.
En los últimos años, se ha incrementado la cantidad de datos referidos al efecto inmunoestimulatorio del ADN bacteriano y de los oligodesoxinucleótidos que contienen dichas secuencias inmunoestimuladoras. Ambos han demostrado que pueden inducir la proliferación de células B y la producción de inmunoglobulinas. Además, estimulan la secreción de IL-6, IFN-g, IL-12 e IL-18, que a su vez induce la producción de IFN-g por las células asesinas profesionales (NK). Se ha reportado que los oligodesoxinucleótidos sintéticos que contienen motivos CpG en los que se ha introducido un átomo de azufre en el enlace fosfodiéster, muestran una actividad inmunoestimulatoria mucho mayor que los naturales. (Weiner, Hsin Ming , Wooldridge, Dahle, & Krieg, 1997)
¿Cómo funcionaría todo esto en el cáncer?
El sistema inmune tiene mecanismos de vigilancia y destrucción de células anormales, que si fallan, pueden dar lugar a que algunas de esas mutaciones den origen a la formación de un tumor. El deterioro que sufre el sistema inmune con la edad, es causa de una disminución en la respuesta antitumoral. Los tumores, en los cuales hay un infiltrado de linfocitos, suelen evolucionar más lentamente que aquellos carentes de ellos y ocasionalmente algunos de estos tumores regresan espontáneamente. Las células tumorales desarrollan mecanismos de evasión a la respuesta inmune. Los principales son:
- a) disminución de la inmunogenicidad de los antígenos tumorales;
- b) enmascaramiento de los antígenos HLA-I;
- c) secreción de factores inhibitorios de la actividad inmune normal. Cualquiera que sea el mecanismo responsable de la aparición de un tumor, permite una serie de interrelaciones entre la iniciación y el desarrollo de este y los mecanismos inmunes. Veamos los principales. Las células malignas expresan en su membrana celular una serie de moléculas antigénicas, que al ser vistas como extrañas por el sistema inmune, dan origen a reacciones inmunes contra ellas.
El organismo responde a la presencia de células tumorales con mecanismos de inmunidad, tanto innata como adquirida, y de tipo humoral y celular. Las Células asesinas naturales (NK) atacan en forma natural, sin previa estimulación antigénica, y en ausencia de anticuerpos, a las células que se apartan de la estructura normal. La inmunidad adquirida produce anticuerpos contra los antígenos propios de los tumores malignos. Si activan el complemento dañan la célula maligna, o actúan como opsoninas que facilitan la unión de los macrófagos facilitando su acción antitumoral. (Whiteside, 2010) También sirven de puente de unión para los linfocitos T citotóxicos.
En los melanomas, la hipeproducción de anticuerpos es benéfica porque impide la aparición de metástasis. En algunos casos, la regresión clínica de un tumor se acompaña de la aparición de Anticuerpos contra los antígenos de la célula maligna.
En consideración con la citotoxicidad por linfocitos T-CD8 se puede decir que la interacción de estos linfocitos con los antígenos de membrana de la célula tumoral permite su acción directa sobre la célula maligna a la que destruyen por lisis. Los tumores infiltrados con un mayor número de linfocitos T-CD8 tienen un mejor pronóstico y son menos propensos a desarrollar metástasis. La transferencia de linfocitos T manipulados genéticamente está ofreciendo resultados dramáticos, potentes y duraderos. Ya han sido aprobados para tratamiento de diferentes tumores, anticuerpos contra CTLA4 (ipilumimab) que proporciona excelentes resultados en un buen número de pacientes.
La activación selectiva de linfocitos T citotóxicos se logra con el empleo de alfa-galactosilceramida. Si los linfocitos T-CD8 se hacen resistentes a los antígenos tumorales pueden ser reactivadas con el empleo de IL-15. (Kroemer, Galluzzi, Kepp, & Zitvogel, 2013)
Ya la activación de los interferonesγδ Se logra con el empleo de compuestos de difosfanato, y el empleo de citoquinas. Varias citoquinas tienen actividad antitumoral porque actúan directamente contra las células malignas incrementando en ellas la expresión de moléculas de adhesión y de antígenos tumorales específicos. En términos generales no son útiles si se usan solas, pero sí lo son cuando se asocian a otros tratamientos, en la actualidad se evalúa el uso simultáneo de varias de ellas. (Weiner & Lotze, 2012) Las más usadas hasta ahora son:
IL-1. Estimula la producción de factores formadores de colonias y ayuda a disminuir el periodo de agranulocitosis generado por la quimioterapia.
IL-2. Activa a los Linfocitos T citotóxicos y a las NKs. Los mejores resultados con su empleo se obtienen con la adición de IFN-γ en el tratamiento de melanomas metastásicos y de cáncer del riñón.
IL-12. Su empleo ha dado buenos resultados en modelos experimentales, desafortunadamente tiene una alta toxicidad hepática. Su empleo se evalúa contra linfomas, algunas leucemias, cáncer de ovario y carcinoma renal.
IFNγ. Esta citoquina tiene efecto antitumoral directo y además estimula la producción de IL-12 que a su vez activa a las NKs y Lsγδ.
IFNα. En el tratamiento de leucemia de células vellosas se obtienen resultados positivos en el 90% de los pacientes.